Le rapport de valeurs seuils de toxicité aiguë françaises est accessible dans la rubrique « Archives ». L’intégralité des rapports de valeurs seuils de toxicité aiguë françaises actuellement en vigueur est consultable dans le tableau des VSTAF.

Les principales pour la construction de VTR sont rapportées ci-dessous. Dans le cas de ce travail nous nous sommes uniquement intéressés aux expositions par voie orale

Principales études pour des expositions par voie orale (novembre 2025)

Trois études expérimentales différentes ont été utilisées par l’ATSDR pour l’élaboration des différentes VTR aiguë (Murray et al., 1978), sub-chronique (Quast et al., 1980, 2002) et chronique (Bio/Dynamics, 1980a ; Johannsen et al., 2002a) par voie orale. Un auteur indépendant, Kirman et al. (2008), a retenu la même étude expérimentale (Gagnaire et al., 1998) pour dériver 2 valeurs sub-chronique et chronique par voie orale. 
Les études de toxicité chronique et de cancérogenèse de Quast et al., 1980, 2002 ; Bio/Dynamics, 1980a ; Johannsen et al., 2002a et Bio/Dynamics, 1980b ; Johannsen et al., 2002b ont été retenues par le même auteur, Kirman et al. (2005), pour construire une VTR chronique à seuil pour les effets cancérogènes Afin de faciliter la lecture des résultats issus des différentes études, les effets néoplasiques sont présentés à la suite des effets non néoplasiques. 

Murray et al. (1978)
Espèce étudiée : rat Sprague-Dawley
Sexe et nombre d’animaux par lot : 29 à 39 femelles gestantes/dose
Voie d’exposition : orale (gavage)
Substance - forme chimique : acrylonitrile (pureté > 99%) 
Temps et fréquence d’exposition : du 6 au 15ème jour de gestation
Doses d’exposition / formes chimiques : 10 – 25 – 65 mg.kg^-1.j^-1
Lot témoin : oui (43 femelles gestantes)
Protocole : A partir du 6ème jour de gestation, les femelles ont été observées quotidiennement, et leur consommation d’eau et de nourriture mesurée tous les 3 jours. Les femelles ont été pesées aux 6, 10, 16 et 21èmes jours de l’étude, puis euthanasiées avant la mise-bas au 21ème jour de gestation. Le poids du foie a été enregistré, et le nombre de fœtus vivants, morts, résorbés comptabilisé. Les utérus des femelles non gravides ont été colorés au sulfure de sodium pour détecter d’éventuels sites d’implantation, exclus du calcul des résorptions. Tous les fœtus ont été pesés, mesurés (longueur vertex-coccyx), catégorisés par sexe et examinés pour détecter des malformations externes dont la présence de fente palatine. La recherche de malformations des viscères a été réalisée sur un tiers des fœtus, sélectionnés aléatoirement, et les altérations du squelette sur les fœtus restants. 
Résultats / effets observés : Une hyperexcitabilité et une salivation excessive généralisée, de même qu’un cas de mortalité ont été rapportés dans le groupe exposé à la plus forte dose de 65 mg.kg^-1.j^-1. Une femelle de ce groupe a également mis bas au 20ème jour de gestation, soit la veille de la date prévue du sacrifice. Aucun signe clinique de toxicité n’a été décrit dans les autres groupes.
Le taux de gestation a significativement diminué dans le groupe exposé à la plus forte dose (20/29 , p<0,05). Des sites d’implantations ont été identifiés chez 4 des femelles non gravides.
A la plus forte dose, la croissance pondérale des mères a significativement diminué pendant toute la durée du traitement (6 au 9ème et 10 au 15ème jour de gestation ; p<0,05). Aux autres doses, le traitement n’a pas eu d’incidence sur la croissance pondérale des mères. Les autopsies ont par ailleurs permis d’observer une augmentation significative du poids absolu du foie (p<0,05), mais non du poids relatif, chez les femelles du groupe exposé à 65 mg.kg^-1.j^-1.
Le traitement n’a pas d’effet significatif sur le nombre d’implantations par femelle gestante, ni sur le nombre de résorptions ou de petits vivants par portée. En revanche, le poids et la longueur vertex-coccyx des fœtus du groupe exposé à 65 mg.kg^-1.j^-1 étaient significativement réduits (p<0,05) par comparaison au groupe témoin. 
Une augmentation significative du nombre de fœtus présentant des malformations de la queue (queue courte chez 8 fœtus répartis dans 6 portées, p<0,05) a été décrite dans le groupe exposé à 65 mg.kg^-1.j^-1. Parmi ces animaux, 3 présentaient également un tronc raccourci (p<0,05). L’examen du squelette a révélé l’absence plus ou moins importante de vertèbres, allant de la perte d’une seule vertèbre lombaire à l’absence complète des vertèbres sacrées, lombaires et de la plupart des vertèbres thoraciques (p<0,05). Des malformations et anomalies viscérales isolées (anus non perforé, arc aortique droit, position anormale des ovaires, absence unilatérale d’un rein) ont également été observées, sans atteindre le seuil de significativité. 
À la dose de 25 mg.kg^-1.j^-1, aucune malformation n’a été observée à une fréquence statistiquement significativement différente de celle du groupe témoin. Toutefois, certaines des malformations identifiées à 65 mg.kg^-1.j^-1 ont également été observées à 25 mg.kg^-1.j^-1, notamment un cas d’arc aortique droit et 2 cas de queue courte associés à une absence de vertèbres.
À la dose de 10 mg.kg^-1.j^-1, aucune malformation n’a été détectée.
Dose critique : Sur la base des résultats statistiques, des NOAEL de 25 mg.kg^-1.j^-1 pour la toxicité maternelle (baisse de croissance pondérale) et pour la toxicité fœtale (baisse de poids des fœtus, malformations du squelette) sont retenues. Les auteurs précisent toutefois, que les résultats suggèrent un effet tératogène à la dose de 25 mg.kg^-1.j^-1 et considèrent la dose de 10 mg.kg^-1.j^-1 sans effet embryotoxique ou tératogène. 
Qualité de l’étude : 2, étude ancienne mais de bonne qualité qui suit les critères requis par les instances internationales de l’époque

Gagnaire et al. (1998)
Espèce étudiée : rat Sprague-Dawley
Sexe et nombre d’animaux par lot : 48 mâles/dose 
Voie d’exposition : orale (gavage dans l’huile d’olive)
Substance - forme chimique : acrylonitrile (pureté > 96%) 
Temps et fréquence d’exposition : 5 jours par semaines pendant 12 semaines
Doses d’exposition / formes chimiques : 12,5 – 25 – 50 mg.kg^-1.j^-1 
Lot témoin : oui (10 mâles)
Protocole : La survie et les signes cliniques ont fait l’objet d’un suivi quotidien pendant toute la durée de l’étude. Les animaux ont été pesés chaque semaine pendant les 20 semaines de l’étude.
Des mesures neurophysiologiques ont été réalisées au niveau de la queue des rats au début de l’étude, puis au cours des 3, 6, 9 et 12èmes semaines de traitement, ainsi qu’après une phase de récupération de 8 semaines, soit à la 20e semaine de l’étude. Les paramètres étudiés comprenaient la vitesse de conduction motrice (MCV), la vitesse de conduction sensitive (SCV), l’amplitude du potentiel d’action moteur (AMAP) et celle du potentiel d’action sensitif (ASAP). Les mesures ont été réalisées avec un délai d’au moins 16 heures après le traitement en semaine, et de 48 heures le week-end, afin d’éviter les interférences aiguës liées à l’administration de l’acrylonitrile. 
Résultats / effets observés : Des signes cliniques de toxicité (salivation, hyperactivité locomotrice, mouvements répétitifs associés à un mouillage du pelage) ont été observés à toutes les doses dès la 1ère semaine de traitement, avec une intensité croissante en fonction de la dose et de la durée d’exposition. A la plus forte dose, une faiblesse des pattes postérieures, accompagnée d’une incapacité à se redresser, est apparue à partir de la 9ème semaine de traitement. Ces symptômes ont diminué au cours de la période de récupération. Aucun trouble moteur significatif n’a été observé dans les 2 groupes exposés à 12 et 25 mg.kg^-1.j^-1.
Le poids corporel des mâles a significativement diminué dès la 1ère semaine à la forte dose, et à partir de la 5ème semaine de traitement à la dose intermédiaire de 25 mg.kg^-1.j^-1. A la forte dose, la perte de poids a atteint 17 % à la fin des 12 semaines de traitement, et un animal n’a pas survécu au cours de la 1ère semaine. Après l’arrêt du traitement, les animaux ont progressivement retrouvé un poids proche de celui des animaux du groupe témoin, sans différence significative à la fin de la 20e semaine de l’étude. 
Les résultats des mesures électrophysiologiques montrent un déficit de la vitesse de conduction sensitive (SVC) dès la 6ème semaine de traitement (p<0,05), d’intensité croissante jusqu’à la fin du traitement (p<0,001) et persistante après les 8 semaines de récupération. L’ASAP est également réduite significativement à la plus forte dose, mais uniquement à la 20eme semaine de l’étude, soit après la phase sans traitement. A noter également, l’augmentation transitoire de l’AMAP à 9 semaines, toujours dans le groupe exposé à la plus forte dose, dont la signification reste inexpliquée car notamment non corrélée aux troubles moteurs observés cliniquement. 
Dose critique : Un NOAEL de 25 mg.kg^-1.j^-1 est établi à partir de cette étude, basé sur un déficit sensoriel persistant (SVC et ASAP) à la plus forte dose de 50 mg.kg^-1.j^-1 (LOAEL). La baisse de croissance pondérale étant réversible après l’arrêt du traitement, l’effet n’est pas considéré comme étant un effet néfaste.
Qualité de l’étude : 2, étude de bonne qualité et bien documentée

Quast et al. (2002) ; Quast et al. (1980) (rapport non publié)
Espèce étudiée : rat Sprague-Dawley
Sexe et nombre d’animaux par lot : 48 rats/sexe/dose (étude de 2 ans) ; groupe supplémentaire de 10 animaux/sexe/groupe pour un sacrifice intermédiaire à 1 an
Voie d’exposition : orale (eau de boisson)
Substance - forme chimique : acrylonitrile (pureté > 99%) 
Temps et fréquence d’exposition : quotidiennement via l’eau de boisson pendant 2 ans
Doses d’exposition / formes chimiques : 35 – 100 – 300 ppm soit des doses équivalentes à 3,4 – 8,5 – 21,3 mg.kg-1.j^-1 pour les mâles et 4,4 – 10,8 – 25 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles
Lot témoin : oui (80 animaux par sexe)
Protocole : La survie et les signes cliniques ont fait l’objet d’un suivi quotidien pendant toute la durée de l’étude. Des examens cliniques plus poussés (palpations) ont été réalisés 1 fois par mois, alors que la cavité buccale a été examinée lors des pesées chaque semaine au cours des 4 premiers mois, puis mensuellement pendant toute la durée de l’étude. De même, la consommation d’eau et de nourriture a été suivie chaque semaine (15 cages de 2 rats, par sexe et par dose) pendant les 3 premiers mois, puis à 11 reprises (environ tous les 2 mois) pour le reste de l’étude. Des examens hématologiques, biochimiques et urinaires ont été réalisés chez 10 rats/sexe aux 45, 87, 180 et 355èmes jours de l’étude dans les groupes témoins et exposés à la plus forte dose, puis chez tous les mâles et les femelles témoins et traités aux 544/545ème jours, puis en fin d’étude (724ème jour). Tous les animaux moribonds, morts en cours d’étude, ou sacrifiés en fin d’étude (y compris après 1 an) ont fait l’objet d’une autopsie complète accompagnée d’une analyse histopathologique exhaustive de l’ensemble des organes et des tissus. 
Résultats / effets observés : L’acrylonitrile a entraîné une mortalité dose-dépendante, avec une sensibilité plus prononcée chez les femelles. Les premiers cas sont apparus précocement (à partir de 3 à 4 mois chez les mâles et 120 jours chez les femelles) et ont augmenté progressivement pour atteindre un seuil significatif à 300 ppm (25 mg.kg^-1.j^-1) chez les femelles à partir de 300 jours (18,8 % versus 1,3 % chez les témoins), puis à 100 et 30 ppm respectivement à partir des 450 et 541 jours. Chez les mâles, un seuil significatif de mortalité a été observé uniquement à 300 ppm après 480 jours d’exposition. Dans les 2 derniers mois de l’étude, plus aucun rat (mâle ou femelle) du groupe à 300 ppm n’a survécu.
Cette mortalité a été accompagnée par une diminution de la consommation d’eau et de nourriture, ainsi que du poids corporel dans tous les groupes traités, vraisemblablement en raison de la palatabilité de l’eau contenant l’acrylonitrile. La réduction de la consommation d’eau et de nourriture a été particulièrement marquée dès le début de l’étude dans les groupes traités à 100 et 300 ppm, puis persistante tout au long de l’étude en particulier chez les femelles jusqu’à entraîner une déshydratation chronique. A 300 ppm, la baisse de croissance pondérale est restée significative tout au long de l’étude, mais a été plus importante chez les femelles que chez les mâles. A 100 ppm, la perte de poids était significative à partir de 28 jours chez les mâles et 90 jours chez les femelles, alors qu’à la plus faible dose de 35 ppm seule la croissance pondérale des mâles a diminué significativement à partir de 174 jours.
Concernant les analyses biologiques, seule une augmentation significative de la densité urinaire corrélée à la déshydratation a été observée au cours des prélèvements réalisés tout au long de l’étude chez les animaux des groupes à 300 ppm, de même que chez les mâles et femelles exposés à 100 ppm (dosages uniquement à 180 jours).
Aucune différence significative du poids absolu ou relatif des organes n’a été observée chez les animaux des groupes exposés à 35 et 100 ppm par comparaison au groupe témoin. L’analyse a été limitée par le faible nombre de survivants dans les groupes traités, surtout chez les femelles.
Effets non néoplasiques
Les analyses histologiques réalisées au sacrifice intermédiaire après 1 an de traitement ont mis en évidence des lésions non tumorales de type hyperplasie des cellules squameuses du pré-estomac aux doses de 100 ppm (4/10 mâles et 7/10 femelles) et 300 ppm (10/10 mâles et 9/10 femelles). Aucune autre lésion non tumorale n’a été observée.
A la fin des 2 années d’exposition, les lésions de l’épithélium squameux étaient toujours présentes (hyperplasies et hyperkératoses) et significatives chez les mâles dès l’exposition à 100 ppm et chez les femelles dès l’exposition à 35 ppm.
Une gliose cérébrale a été observée, avec ou sans atteinte périvasculaire. L’augmentation est statistiquement significative aux faible et moyenne doses chez les femelles mais non significative à la forte dose même si elle est augmentée. L’effet apparait moins marqué chez les mâles.
Effets néoplasiques 
Dès la première année d’exposition (sacrifice intermédiaire), des papillomes du pré-estomac et des tumeurs des glandes de Zymbal ont été observées à partir de 100 ppm. Les effets sont confirmés à 2 ans notamment par l’analyse histopathologique avec des tumeurs des glandes de Zymbal dès 35 ppm chez les femelles (soit dès 4,4 mg.kg^-1.j^-1), du pré-estomac à partir de 100 ppm chez les mâles et les femelles, de même que des tumeurs du cerveau et de la moelle épinière (astrocytomes) à toutes les doses chez les mâles et les femelles. Des tumeurs de la langue (papillome/carcinome) sont également décrites à partir de 300 ppm chez les mâles et les femelles, alors que chez les femelles les tumeurs de l’intestin grêle sont décrites à partir de 100 ppm, tandis que des tumeurs mammaires (bénignes/malignes) se développement à toutes les doses, mais avec une incidence également élevée chez les témoins.
Les incidences des principaux sites tumoraux chez les mâles et les femelles sont rapportés dans le tableau suivant : 

Tableau  : incidence cumulée des lésions tumorales observées chez les rats Sprague-Dawley exposés 24 mois à l’acrylonitrile via l’eau de boisson (Quast et al., 2002)
 

Dose critique : 
Effets non néoplasiques : à 1 an (sacrifice intermédiaire), NOAEL de 35 ppm soit 3,4 et 4,4 mg.kg^-1.j^-1 respectivement chez les mâles et les femelles sur la base de l’augmentation significative des lésions (hyperplasie des cellules squameuses) du préestomac à partir de 100 ppm (LOAEL).
En fin d’étude (2 ans), pas de NOAEL, LOAEL de 35 ppm soit 4,4 mg.kg^-1.j^-1 pour l’augmentation des lésions du préestomac et la gliose cérébrale chez les femelles.
Effets néoplasiques : pas de NOAEL pour les effets néoplasiques. Un LOAEL de 35 ppm soit 3,4 mg.kg^-1.j^-1 pour l’augmentation des astrocytomes du système nerveux chez les mâles et les femelles, de même que pour les tumeurs de la glande de Zymbal et mammaires chez les femelles a été retenu.
Qualité de l’étude : 2, étude de bonne qualité et bien documentée, mais présentant une limite importante liée à la palatabilité de l’eau dans les groupes traités, qui a entraîné des effets secondaires liés à la baisse de consommation d’eau, tels qu’une perte de poids, une altération de la fonction rénale et la mort prématurée de certains animaux et rend difficile l’exploitation des résultats. Par ailleurs, la baisse de consommation d’eau, a également conduit à un manque de précision de la dose reçue individuellement par chaque animal (suivi de la consommation d’eau sur certaines cages uniquement).

Johannsen et al. (2002a) ; Bio/Dynamics (1980a) (rapport non publié)
Espèce étudiée : rat Sprague-Dawley
Sexe et nombre d’animaux par lot : 70 rats/sexe/dose (étude initiale de 2 ans réduite à 19 mois chez les femelles et 22 mois chez les mâles) ; sacrifices intermédiaires à 6, 12 et 18 mois de 10 animaux/sexe/dose
Voie d’exposition : orale (eau de boisson)
Substance - forme chimique : acrylonitrile (pureté 100 %) 
Temps et fréquence d’exposition : quotidiennement via l’eau de boisson initialement programmée pendant 2 ans, mais réduite à 19 mois chez les femelles et 22 mois chez les mâles.
Doses d’exposition / formes chimiques : 1 - 100 ppm soit des doses équivalentes à 0,09 – 8 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles et 0,15 – 10,7 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles.
Lot témoin : oui (100 animaux par sexe)
Protocole : La survie et les signes cliniques ont fait l’objet d’un suivi quotidien pendant toute la durée de l’étude. Des examens cliniques plus poussés (posture, démarche, palpations) ont été réalisés chaque semaine. Une pesée hebdomadaire des animaux a été réalisée au cours des 14 premières de l’étude, puis à la fréquence d’une semaine sur 2 entre les 16 et 26èmes semaines, puis mensuellement jusqu’à la fin de l’étude. La consommation d’eau et de nourriture (recueillie sur une période de 3 jours) a été calculée selon un calendrier similaire pour des groupes de 25 rats par sexe et par dose. Des examens hématologiques, biochimiques et urinaires ont été réalisés sur 10 rats/sexe/dose aux 6, 12 et 18èmes mois de l’étude, puis au sacrifice des animaux en fin d’étude. Tous les animaux moribonds, morts en cours d’étude, ou sacrifiés en fin d’étude (y compris à 6, 12 et 18 mois) ont fait l’objet d’une autopsie. Au cours des sacrifices programmés, le cerveau, l’hypophyse, les glandes surrénales, les gonades, le cœur, les reins et le foie ont été pesés chez 10 rats par sexe et par dose, puis une analyse histopathologique exhaustive de l’ensemble des organes et des tissus a été réalisée. Toute lésion macroscopique observée lors de l’autopsie a également fait l’objet d’un examen histologique chez tous les animaux exposés ou non exposés.
Résultats / effets observés : La mortalité précoce des mâles et des femelles exposés à 100 ppm à partir du 10ème mois de l’étude (p<0,05), particulièrement marquée au cours des 5 derniers mois, a conduit les auteurs à anticiper l’arrêt de l’étude au 22ème mois chez les mâles et 19ème mois chez les femelles, afin de garantir un nombre suffisant d’animaux pour les analyses biologiques et examens pathologiques. Aucune différence significative n’a été observée entre les animaux exposés à 1 ppm et le groupe témoin.  
Aucun signe clinique attribuable au traitement n’a été observé. Toutefois, quelques animaux présentant des néoplasmes au niveau du cerveau ou de la moelle épinière ont montré des signes d’atteinte neurologique avant la nécropsie.
A la plus forte dose de 100 ppm, la baisse de croissance pondérale d’environ 10 % chez les mâles et de 8 % chez les femelles en fin d’étude, s’est accompagnée d’une réduction de la consommation d’eau et de nourriture également tout au long de l’étude. A la faible dose de 1 ppm, aucun de ces effets n’a été observé.
Concernant les analyses biologiques, une légère réduction de l’hématocrite, du nombre de globules rouges et du taux d’hémoglobine a été observée chez les animaux exposés à 100 ppm, avec des différences ponctuellement significatives par comparaison aux témoins. 
A l’exception de quelques cas isolés, les poids absolus et relatifs des différents organes n’ont pas varié dans les groupes traités aux différentes périodes de l’étude par rapport aux témoins. Seule une diminution du poids absolu et relatif de l’hypophyse uniquement chez les mâles exposés à forte dose (100 ppm) après 12 mois et chez les femelles en fin d’étude (19 mois) a été décrite.
Pour les effets non tumoraux, seule une augmentation de l’hyperplasie des cellules épithéliales des voies urinaires observée en fin d’étude (soit à 19 mois) chez les femelles exposées à 100 ppm (p<0,01), a été considérée comme étant lié au traitement.  
Une hyperplasie des cellules squameuses du pré-estomac a fréquemment été observée dans tous les groupes, y compris chez les témoins. L’incidence et la sévérité des lésions sont présentées dans le tableau suivant :
Tableau : incidence et sévérité de l’hyperplasie des cellules squameuses du pré-estomac chez les rats Sprague–Dawley exposés chronique à l’acrylonitrile via l’eau de boisson (Johannsen et al., 2002a)

* p<0,05 ; ** p<0,01

Bien qu’aucune augmentation significative de l’incidence des lésions n’ait été observée, la sévérité des lésions a été plus marquée à la forte dose chez les mâles dès 12 mois de traitement (p<0,01), de même qu’en fin d’étude à 22 mois (p<0,05), ou encore chez les mâles et les femelles morts ou moribonds sacrifiés prématurément (p<0,05 pour les mâles et p<0,01 pour les femelles). A la plus faible dose de 1 ppm, la sévérité des lésions a également augmenté significativement uniquement chez les mâles après 22 mois d’exposition. L’augmentation de l’incidence et de la gravité de ces lésions ont été considérées comme un effet direct du traitement par l’eau de boisson contenant de l’acrylonitrile. 
Effets néoplasiques 
Une augmentation de l’incidence d’astrocytomes cérébraux et de la moelle épinière, de carcinomes et d’adénomes de la glande de Zymbal ainsi que de papillomes et carcinomes du pré-estomac a été décrite chez les mâles et femelles des groupes exposés à la plus forte dose de 100 ppm. Les augmentations de l’incidence de ces lésions ont été principalement observées chez les animaux morts spontanément, sacrifiés en état moribond ou au cours des sacrifices réalisés après la 1ère année de l’étude. Toutefois, chez les femelles exposées à la plus forte dose, une augmentation précoce de l’incidence des astrocytomes cérébraux ainsi que des carcinomes de la glande de Zymbal a été détectée dès 6 mois après le début de l’exposition. Des lésions similaires ont été observées chez les animaux exposés à la faible dose ; toutefois, leur incidence n’était pas suffisamment élevée par rapport au groupe témoin pour pouvoir être attribuée au traitement. Le détail de l’incidence de ces lésions est présenté dans le tableau suivant : 

Tableau  : incidence cumulée des lésions tumorales observées chez les rats Sprague-Dawley exposés 22 mois pour les mâles et 19 mois pour les femelles à l’acrylonitrile via l’eau de boisson (Bio/Dynamics, 1980a)

* p<0,05 

Dose critique : Aucun NOAEL n’a pu être déterminé dans cette étude. Un LOAEL de 1 ppm soit 0,09 mg.kg^-1.j^-1 a été retenu à partir de l’augmentation de la sévérité de l’hyperplasie des cellules squameuses du pré-estomac chez les mâles.
Effets néoplasiques : Un NOAEL de 1 ppm soit 0,09 mg.kg^-1.j^-1 chez les mâles et 0,15 mg.kg^-1.j^-1 chez les femelles a pu être déterminé à partir de l’augmentation de l’incidence de lésions tumorales (astrocytomes du cerveau et de la moelle épinière, carcinome de la glande de Zymbal, papillomes/carcinomes du pré-estomac) observés à la dose juste supérieure de 100 ppm soit 8 mg.kg^-1.j^-1 chez les mâles et 10,7 mg.kg^-1.j^-1 chez les femelles.
Qualité de l’étude : 2, étude de bonne qualité et bien documentée, malgré seulement 2 doses d’expositions (3 doses recommandées dans les protocoles standardisés) présentant en outre un écart trop large (facteur 100), ce qui limite la caractérisation de relation dose-réponse, notamment en raison d’une mortalité importante et d’un sacrifice précoce à la dose la plus élevée. Les analyses statistiques sont mentionnées uniquement dans l’étude ultérieurement publiée par Johannsen et al. (2002a). 
 

Johannsen et al. (2002b) ; Bio/Dynamics (1980b) (rapport non publié)
Espèce étudiée : rat Fischer 344
Sexe et nombre d’animaux par lot : 70 rats/sexe/dose (étude de 2 ans) ; sacrifices intermédiaires à 6, 12 et 18 mois de 10 animaux/sexe/dose
Voie d’exposition : orale (eau de boisson)
Substance - forme chimique : acrylonitrile (pureté 100%) 
Temps et fréquence d’exposition : quotidiennement via l’eau de boisson pendant 2 ans (prolongée à 26 mois chez les mâles). 
Doses d’exposition / formes chimiques : 1 – 3 – 10 – 30 - 100 ppm soit des doses équivalentes à 0,1 – 0,3 – 0,8 – 2,5 – 8,4 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles et à 0,1 – 0,4 – 1,3 – 3,7 – 10,9 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles
Lot témoin : oui (200 animaux/sexe) ; sacrifice intermédiaire (20 animaux/sexe)
Protocole : La survie et les signes cliniques ont fait l’objet d’un suivi quotidien pendant toute la durée de l’étude. Des examens cliniques plus poussés (posture, démarche, palpations) ont été réalisés chaque semaine. Une pesée hebdomadaire des animaux a été réalisée au cours des 14 premières de l’étude, puis à la fréquence d’une semaine sur deux entre les 16 et 26èmes semaines, puis mensuellement jusqu’à la fin de l’étude. La consommation d’eau et de nourriture a été calculée selon un calendrier similaire pour des groupes de 25 rats par sexe et par dose. Des examens hématologiques, biochimiques et urinaires ont été réalisés sur 10 rats/sexe/dose aux 6, 12 et 18èmes mois de l’étude, puis au sacrifice des animaux en fin d’étude. Tous les animaux moribonds, morts en cours d’étude, ou sacrifiés en fin d’étude (y compris à 6, 12 et 18 mois) ont fait l’objet d’une autopsie. Au cours des sacrifices programmés, le cerveau, l’hypophyse, les glandes surrénales, les gonades, le cœur, les reins et le foie ont été pesés chez dix rats par sexe et par dose, puis une analyse histopathologique exhaustive de l’ensemble des organes et des tissus a été réalisée. Toute lésion macroscopique observée lors de l’autopsie a également fait l’objet d’un examen histologique chez tous les animaux exposés ou non exposés. 
Résultats / effets observés : La mortalité, plus marquée chez les femelles que chez les mâles, a significativement augmenté à partir de 14 mois (p<0,05) dans les groupes exposés à 100 ppm, de même que chez les mâles exposés à 10 ppm (p<0,05) (fin d’étude prolongée à 26 mois) et les femelles exposées à 3 et 30 ppm après 18 mois d’exposition. En parallèle, le poids corporel des femelles a commencé à diminuer significativement à partir de la 4ème semaine d’exposition à 100 ppm, tandis que celui des mâles a diminué à partir de la 8ème semaine d’exposition aux doses de 30 et 100 ppm. La consommation d’eau et de nourriture a également été réduite dans les groupes exposés à 100 ppm.
Des diminutions significatives de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre d’érythrocytes ont également été observées chez les femelles exposées à 100 ppm, de même qu’une augmentation de la phosphatase alcaline, également observée aux doses de 10 et 30 ppm uniquement en fin d’étude. Chez les mâles, seule une augmentation significative de la densité urinaire probablement liée à la déshydratation a été décrite à la dose de 100 ppm à partir du 18 mois et jusqu’à la fin de l’étude.
Aucun effet dose-dépendant sur le poids absolu et/ou relatif des organes n’a été observé. De rares effets significatifs sur l’augmentation du poids absolu du foie et/ou des reins sont observés aux doses de 1, 10 ou 30 ppm.
La seule lésion non néoplasique significative observée à partir des coupes histologiques était une augmentation dose-dépendante de l’hyperplasie et de l’hyperkératose des cellules squameuses du pré-estomac chez les rats mâles et femelles dès la dose de 3 ppm d’exposition à l’acrylonitrile. Les incidences étaient aux doses de 0 – 1 – 3 – 10 – 30 – 100 ppm respectivement de 11/199, 3/100, 97/18**, 13/100, 17/100** et 9/100 chez les mâles et 4/198, 2/100, 16/100**, 23/97**, 13/100** et 5/97 chez les femelles (* p<0,05 ; ** p<0,01). Ces lésions ont été corrélées à l’apparition de tumeurs des cellules squameuses (papillomes et carcinomes) du pré-estomac, observées dès la dose de 3 ppm chez les femelles.
Concernant les autres types tumeurs néoplasiques, une augmentation de l’incidence d’astrocytomes cérébraux et de la moelle épinière, de carcinomes et d’adénomes du canal auditif (glande de Zymbal), ainsi que chez les femelles des carcinomes de la glande mammaire a été observée chez les animaux exposés dès la dose de 10 ppm (en particulier chez les femelles). L’augmentation de l’incidence de ces lésions a été principalement observée chez les animaux morts spontanément, sacrifiés en état moribond ou au cours des sacrifices réalisés après la 1ère année de l’étude. Le détail de l’incidence de ces lésions est présenté dans les tableaux suivants : 

Tableau  : incidence cumulée des lésions tumorales observées chez les rats mâles Fischer 344 exposés 26 mois à l’acrylonitrile via l’eau de boisson (Bio/Dynamics, 1980b ; Johannsen et al., 2002b)

* p<0,05 

Tableau : incidence cumulée des lésions tumorales observées chez les rats femelles Fischer 344 exposés 26 mois à l’acrylonitrile via l’eau de boisson (Bio/Dynamics, 1980b ; Johannsen et al., 2002b)

Voie orale -exposition aiguë

L’ATSDR propose un MRL de 0,09 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition aiguë à l’acrylonitrile par voie orale (ATSDR, 2025).
Cette valeur a été établie à partir des résultats d’une étude sur le développement chez le rat (Murray et al., 1978). Des femelles gestantes (29 à 39 selon les doses) ont été exposées par voie orale (gavage) du 6ème au 15ème jour de gestation à des doses de 0 - 10 - 25 et 65 mg.kg^-1.j^-1 d’acrylonitrile. Les effets observés sont la baisse de la croissance pondérale des mères, ainsi que la survenue de malformations fœtales de la queue, du tronc et des vertèbres observées à la plus forte dose de 65 mg.kg^-1.j^-1 (p<0,05). Les données par dose d’exposition sont rapportées dans le tableau suivant.
Tableau : incidence des malformations fœtales et altérations du poids corporel maternel chez des rates exposées du 6ème au 15ème jour de gestation à l’acrylonitrile d’après l’étude de Murray et al., 1978 (ATSDR, 2025)

a : les portées issues de mise-bas prématurée ou de mortalité n’ont pas été prises en compte
b : moyenne (g) ± écart-type ; nombre de femelles gestantes : 43, 39, 33 et 29 respectivement exposées à 0, 10, 25 et 65 mg.kg^-1.j^-1.

L’ATSDR a construit sa valeur en se basant sur la baisse de croissance pondérale des mères (début ou milieu de gestation) ainsi que sur la présence de malformations fœtales de la queue, du tronc et des vertèbres (absence), considérées individuellement ou globalement dans cette étude. Une modélisation de chacune des données (chez les mères et les fœtus) a été menée pour la détermination d’une BMD. Les BMDL₀₅ calculées sur le poids maternel se sont avérés les plus élevées. La plus faible BMDL05 de 9,27 mg.kg^-1.j^-1 a été déterminée pour l’augmentation de l’incidence des portées présentant des malformations. Cette valeur, estimée à partir du modèle d’agrégation Bayésien, a été retenue comme point de départ pour la construction de la valeur. L’ATSDR précise que des études complémentaires, décrivant des malformations du squelette observées à des niveaux de doses comparables après exposition par voie orale (65 à 100 mg.kg^-1.j^-1) ou par inhalation (160 à 330 mg.m^-3) (Saillenfait et al., 2000 ; Murray et al., 1978), viennent appuyer la valeur construite à partir des effets observés dans l’étude principale. Dans tous les cas, les effets sont également observés en présence d’une toxicité maternelle (baisse de croissance pondérale). 
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 100 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et un facteur 10 pour la variabilité intra-espèce.
Calcul : 9,27 mg.kg^-1.j^-1 x 1/100 = 0,0927 arrondi à 0,09 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Cet organisme n’accorde pas d’indice.
 

Voie orale -exposition sub-chronique

L’ATSDR propose un MRL de 0,02 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition sub-chronique à l’acrylonitrile par voie orale (ATSDR, 2025).
Cette valeur a été établie à partir des résultats d’une étude de 2 ans chez le rat, incluant un sacrifice intermédiaire après une année d’exposition (Quast et al., 2002). Des rats mâles et femelles (10 animaux /sexe/dose) ont été exposés par voie orale (eau de boisson) pendant 1 an à des doses de 0 - 35 – 100 et 300 ppm d’acrylonitrile soit 3,4 – 8,5 – 21,3 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles et 4,4 – 10,8 – 25 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles. L’ATSDR a construit sa valeur sur la base d’effets non néoplasiques du pré-estomac (hyperplasie des cellules squameuses) observés avec une incidence de 0/10, 0/10, 4/10 et 10/10 chez les mâles aux doses respectives de 0 - 3,4 – 8,5 – 21,3 mg.kg^-1.j^-1. Ces lésions sont les seules décrites dans l’étude après 1 année d’exposition (sacrifice intermédiaire).
Un calcul de benchmark dose a pu être réalisé à partir des données relatives à l’incidence des lésions du pré-estomac. Des BMD10 de 5,15 mg.kg^-1.j^-1 et BMDL10 de 2,48 mg.kg^-1.j^-1 ont été calculées à partir du modèle multi-étape de degré 3.
La BMDL₁₀ de 2,48 mg.kg^-1.j^-1 a été retenue comme POD (point de départ) pour le calcul du MRL. Aucun ajustement, ni modélisation PBPK n’ont été réalisés.
BMDL₁₀ = 2,48 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : un facteur d’incertitude global de 100 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et un facteur 10 pour la variabilité intra-espèce.
Calcul : 2,48 mg.kg^-1.j^-1 x 1/100 = 0,0248 mg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,02 mg.kg^-1.j-1
Indice de confiance : Cet organisme n’accorde pas d’indice de confiance.

Kirman et al. proposent une RfD de 0,5 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition sub-chronique à l’acrylonitrile par voie orale (Kirman, 2008).
Cette valeur a été établie à partir des résultats d’une étude expérimentale de 12 semaines d’exposition chez le rat (Gagnaire et al., 1998). Des rats mâles (10 animaux par dose) ont été exposés par voie orale (gavage) à des doses de 0 – 12,5 – 25 et 50 mg.kg^-1.j^-1 d’acrylonitrile pendant 12 semaines, suivies d’une période d’observation de 8 semaines. L’effet critique retenu correspond à une atteinte du système nerveux périphérique, déterminée à partir d’une diminution dose-réponse et persistante de l’ASAP. Les doses d’exposition ont été converties en doses internes AUC (aire sous la courbe) sanguines d’acrylonitrile estimées à partir d’un modèle PBPK développé pour le rat (Kedderis et al., 1996), et multipliées par un facteur 5 sur 7 pour tenir compte d’une exposition en continu. Les mesures par dose d’exposition réalisées à la 20ème semaine de l’étude sont rapportées dans le tableau suivant :
Tableau : mesures du test neurologique (ASAP) réalisé en fin d’étude (20ème semaine) aux différentes doses d’exposition à l’acrylonitrile chez le rat mâle d’après l’étude de Gagnaire et al., 1998 ; Kirman et al., 2008)
 

a : AUC « aire sous la courbe » correspondant à une distribution systémique ; * p<0,05

Un calcul de benchmark dose a pu être réalisé à partir des mesures relatives à la baisse des fonctions du système nerveux périphérique. Des BMD₀₅ de 1,3 mg.L^-1.h^-1 et BMDL₀₅ de 0,9 mg.L^-1.h^-1 ont été calculées à partir du modèle linéaire.
Ces valeurs ont été converties en doses équivalentes humaines à partir d’un modèle PBPK chez l’humain (Sweeney et al., 2003). L’ajustement a été réalisé de manière itérative en ajustant manuellement la dose orale dans le modèle jusqu’à atteindre les doses internes souhaitées. Des BMD₀₅ BMDL₀₅ équivalentes humaines respectivement de 12 et 8,5 mg.kg^-1.j^-1 ont été calculées.
La BMDL₀₅ équivalente humaine de 8,5 mg.kg^-1.j^-1 a été retenue comme POD (point de départ) pour le calcul de la VTR.
BMDL₀₅ Heq = 8,5 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 18 a été appliqué correspondant à un facteur 3,2 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme (facteur 1 pour le volet toxicocinétique en raison de l’utilisation d’un modèle PBPK) et un facteur 5,8 pour la variabilité intra-espèce (coefficient de variation de 0,47 de la dose interne chez l’humain déterminée à partir du modèle PBPK aboutit à un facteur 1,8 pour les variations toxicocinétiques et un facteur de 3,2 par défaut pour les variations toxicodynamiques). Les choix des facteurs d’incertitude sont explicitement justifiés par référence aux organismes internationaux (OMS IPCS, 2001 ; US EPA, 2002).
Calcul : 8,5 mg.kg^-1.j^-1 x 1/18 = 0,47 mg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,5 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Les auteurs n’accordent pas d’indice de confiance.
 

Voie orale -exposition chronique

L’ATSDR propose un MRL de 9.10^-5 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique à l’acrylonitrile par voie orale (ATSDR, 2025).
Dans la démarche de construction de sa valeur chronique, l’ATSDR a initialement identifié 6 études de toxicité chronique chez le rat qui ont évalué les effets non cancérogènes de l’acrylonitrile. Parmi les effets observés (kystes ovariens, glyose cérébrale, kystes épidermiques, altérations hématologiques, hyperplasie des cellules rénales), l’ATSDR a retenu l’effet à la plus faible dose, à savoir une augmentation de la sévérité de l’hyperplasie des cellules squameuses du pré-estomac, comme effet critique. Dans l’étude sélectionnée par l’ATSDR, des rats des 2 sexes ont été exposés via l’eau de boisson à 0 – 1 – 100 ppm d’acrylonitrile soit 0 – 0,09 – 8 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles et 0 – 0,15 – 10,7 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles mg.kg^-1.j^-1 initialement programmée pour une durée de 2 ans (Johannsen et al., 2002). La durée d’exposition a été réduite à 22 mois chez les mâles et 19 mois chez les femelles, en raison d’une mortalité précoce chez les animaux exposés à 100 ppm. Un LOAEL de 0,09 mg.kg-1.j-1 a été établi et correspond à une augmentation de la sévérité de l’hyperplasie des cellules squameuses du pré-estomac chez les rats mâles à des doses plus faibles que chez les femelles. L’ATSDR a construit sa valeur à partir du LOAEL. Aucun ajustement n’a été réalisé.
LOAEL : 0,09 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 1 000 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour l’utilisation d’un LOAEL, un facteur 10 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et un facteur 10 pour la variabilité intra-espèce.
Calcul : 0,09 mg.kg^-1.j^-1 x 1/1 000 = 0,00009 mg.kg^-1.j^-1 soit 9.10^-5 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Cet organisme n’accorde pas d’indice de confiance.
 

Kirman et al. proposent une RfD de 5.10^-2 mg.kg^-1.j-1 pour une exposition chronique à l’acrylonitrile par voie orale (Kirman et al., 2008).
La construction de la RfD chronique réalisée par Kirman et al. (2008) suit la même démarche de construction de la valeur sub-chronique. L’étude clé est une étude de 12 semaines chez le rat mâle (Gagnaire et al., 1998), avec une atteinte du système nerveux périphérique, caractérisée par une diminution persistante et dose-dépendante de l’ASAP, retenue comme effet critique. 
Les doses administrées de 0 – 12,5 – 25 et 50 mg.kg^-1.j^-1 d’acrylonitrile ont été converties en doses internes (AUC sanguines) via un modèle PBPK rat, puis ajustées pour simuler une exposition continue. Un calcul de Benchmark Dose a permis d’identifier une BMDL05 de 0,9 mg·L-1.h-1, convertie en équivalent humain à l’aide d’un modèle PBPK (Sweeney et al., 2003), donnant une BMDL₀₅ Heq de 8,5 mg.kg^-1.j^-1, retenue comme point de départ (POD) pour le calcul de la VTR.
BMDL₀₅ Heq = 8,5 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 180 a été appliqué qui correspondant au même facteur de 18 appliqué pour la valeur sub-chronique (un facteur 3,2 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et un facteur 5,8 pour la variabilité intra-espèce) et un facteur supplémentaire de 10 pour tenir compte de la durée de l’étude (sub-chronique à chronique). Les choix des facteurs d’incertitudes sont explicitement justifiés par référence aux organismes internationaux (OMS IPCS, 2001 ; US EPA , 2002).
Calcul : 8,5 mg.kg^-1.j^-1 x 1/180 = 0,047 mg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,05 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Les auteurs n’accordent pas d’indice de confiance.

Kirman et al. proposent une RfDo pour les effets cancérogènes de 9.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition à l’acrylonitrile par voie orale (Kirman et al., 2005).
Cette valeur est basée sur 3 études de cancérogenèse, au cours desquelles des rats mâles et femelles de différentes souches (Sprague Dawley ou Fischer 344) ont été exposés à l’acrylonitrile via l’eau de boisson (Bio/Dynamics, 1980a, b ; Quast et al., 1980). Les auteurs ont retenu comme effet critique les tumeurs cérébrales, observées de manière constante dans les 3 études, à des doses plus faibles que les autres types tumoraux et transposables à l’humain. Les auteurs n’ont pas retenu les effets néoplasiques du pré-estomac, considérant qu’il s’agit d’un organe spécifique de l’espèce et non transposable à l’humain. La transposition des doses d’expositions externes d’acrylonitrile en doses internes chez le rat a été réalisée à partir d’un modèle PBPK prenant notamment en compte le métabolisme hépatique, la distribution tissulaire et la barrière hémato-encéphalique (Kedderis et al., 1996). Le taux d’incidence des tumeurs cérébrales observé dans chacune des 3 études chez les mâles et les femelles est présenté dans le tableau suivant :
Tableau : résumé des données doses-réponses pour les tumeurs du cerveau chez le rat exposé par voie orale via l’eau de boisson à l’acrylonitrile (Kirman et al., 2005)
 

a : incidence inclut les tumeurs de la moelle épinière

Ces données ont été regroupées afin de mieux caractériser la relation dose-réponse pour l’incidence des tumeurs cérébrales chez le rat. Les auteurs ont retenu une approche non linéaire pour l’extrapolation des effets cancérogènes liés à l’acrylonitrile. La justification d’une approche à seuil tient compte d’un mode d’action épigénétique associé à un stress oxydatif induit par le métabolite actif, le CEO, et l’absence d’adduits à l’ADN dans les tissus cérébraux des rats exposés à l’acrylonitrile suggère un mécanisme non génotoxique pour ce type d’effet. De plus, à faibles doses (<0,01 mg.L^-1 de CEO), les données animales montrent une incidence tumorale équivalente aux groupes non traités, ce qui suggère un seuil en dessous duquel aucun effet cancérogène n’est observé.
La modélisation des données à partir du logiciel Benchmark dose de l’US EPA a permis à partir du modèle Gamma ajusté (pour le sexe, la souche, et les différences entre laboratoires) de calculer une dose interne ED_0,5 de 0,0017 mg.L^-1 dans le cerveau correspondant à une augmentation d’un excès de risque de 5 % de tumeur cérébrale, avec la limite inférieure de l’intervalle de confiance LED₀₅ de 0,014 mg.L^-1. Ces valeurs ont été retenues comme point de départ dans la construction de la VTR et converties en doses équivalentes humaines à partir d’un modèle PBPK, respectivement de 2,1 et 1,7 mg.kg^-1.j^-1. 
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 200 a été appliqué correspondant à un facteur 3,2 (toxicodynamique) pour l’extrapolation de l’animal à l’homme, un facteur 3,2 x 2 pour la variabilité intra-espèce, et un facteur 10 pour l’utilisation d’un risque de 5 % comparable à un LOAEL.
Calcul : RfD₀ = LED₀₅ équiv. humaine /200 = 1,7 mg.kg^-1.j^-1 / 200 = 0,009 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Cet organisme n’accorde pas d’indice de confiance.

Voie orale - exposition chronique sans seuil

L’US EPA propose un ERUo de 5,4.10^-1 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 pour une exposition à l’acrylonitrile par voie orale (US EPA, 1987).
L’US EPA propose une VTR construite en 1987 et qui a fait l’objet d’une mise en à jour en 2011 pour conduire à l’élaboration d’une valeur de 5.10^-1 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 présenté dans un rapport Draft qui n’a jamais été publié. L’US EPA précise que la réévaluation de l’acrylonitrile a été abandonnée et qu’aucune nouvelle évaluation ou une mise à jour ne sera pas ajoutée à la base de données IRIS. L’US EPA valide la valeur initialement construite en 1987.
Cette valeur est basée sur 3 études de cancérogenèse, au cours desquelles des rats mâles et femelles de différentes souches (Sprague Dawley ou Fischer 344) ont été exposés à différentes doses d’acrylonitrile via l’eau de boisson (Bio/Dynamics, 1980a, b ; Quast et al., 1980). Elle repose sur la survenue d’astrocytomes cérébraux et de la moelle épinière, de carcinomes des glandes de Zymbal et de papillomes et carcinomes du pré-estomac chez les rats mâles. L’incidence cumulée de ces 3 types tumoraux chez les mâles observée dans chacune de ces 3 études est présentée dans le tableau suivant : 
Tableau : incidences combinées des tumeurs du système nerveux (cerveau/moelle épinière), des glandes de Zymbal et du pré-estomac chez les rats mâles décrites dans trois études de cancérogenèse pour des expositions à l’acrylonitrile par voie orale (eau de boisson) (Bio/Dynamics, 1980a,b ; Quast et al., 1980).
 

Le calcul de la dose équivalente chez l’humain n’est pas explicité.
La valeur correspondant à la moyenne géométrique des 3 pentes de courbe obtenues par linéarisation à partir d’un modèle multi-étape est de 5,4.10^-1 (mg.kg^-1.j^-1)^-1.
Calcul : -
Indice de confiance : Cet organisme n’accorde pas d’indice de confiance.