Une Valeur Toxicologique de Référence (VTR) est un indice qui est établi à partir de la relation entre une dose externe d'exposition à une substance et la survenue d'un effet néfaste. Les valeurs toxicologiques de référence proviennent de différents organismes.

PRINCIPALES ÉTUDES 
Cette section rapporte les études sur lesquelles s’appuient les Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR).

Exposition par voie orale - Effets à seuil 

Murata et al., 1997

Espèce étudiée : souris B6C3F1.

Sexe et nombre d’animaux par lot : 50 animaux/sexe/lot.

Voie d’exposition : voie orale via l’alimentation.

Substance - forme chimique : 2-méthylnaphtalène (pureté > à 97 %).

Temps et fréquence d’exposition : exposition via l’alimentation pendant 81 semaines.

Doses d’exposition / formes chimiques : 0,075 ou 0,15 % soit en moyenne (au cours de 40 pesées) 28,5 et 61 g.kg^-1 (50,3 et 107,6 mg.kg^-1.j^-1) pour les femelles, ainsi que 30,8 et 64,5 g.kg^-1 (54,3 et 113,8 mg.kg^-1.j^-1) pour les mâles.

Lot témoin : oui (50 males et 50 femelles).

Protocole : Les animaux ont été observés quotidiennement pendant les 16 premières semaines de l’étude, leur poids étant enregistré chaque semaine pendant toute la durée de l’étude. La prise de nourriture a régulièrement été contrôlée (tous les 3 jours). A la fin de l’étude (81 semaines), des prélèvements sanguins destinés à des analyses hématologiques (hématies, leucocytes, thrombocytes, réticulocytes, plaquettes, hémoglobine) et biochimiques (aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT), phosphatase alcaline, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyltranspeptidase, bilirubine, protéines totales, albumine, globulines, acide urique, créatinine, lipides, phospholipides,  cholestérol, triglycérides, sodium, potassium, chlore, fer) ont été réalisées sur tous les animaux avant d’être euthanasiés. Après un examen macroscopique, les organes principaux ont été pesés, seuls ceux présentant des anomalies ont fait l’objet d’une analyse histologique. Les animaux sacrifiés prématurément ou trouvés morts au cours de l’étude ont été soumis aux mêmes examens post-mortem.

Résultats / effets observés : Aucune mortalité liée au traitement n’a été rapportée. Le traitement administré à la plus forte dose (0,15 %) a entraîné un faible ralentissement de la croissance pondérale pendant toute la durée de l’étude (d’environ 4,5 et 7,5 % respectivement chez les femelles et les mâles), la baisse de poids en fin d’étude étant significative par comparaison au lot témoin uniquement chez les mâles (p< 0,01). La prise de nourriture n’a pas varié significativement entre les différents lots, aussi bien chez les mâles que chez les femelles.

Les auteurs ont mentionné une augmentation du poids absolu et relatif du cerveau et des reins chez les mâles traités par comparaison au lot témoin (p<0,01) (données non détaillées), de cause inconnue.

Concernant les effets néoplasiques, aucune variation de l’incidence tumorale (tous types confondus) n’a été observée entre les lots d’animaux traités et témoins, aussi bien chez les mâles que chez les femelles. Seule une augmentation significative de l’incidence d’adénomes et de carcinomes pulmonaires a été observée chez les mâles exposés à la dose de 0,075 % (20,4 %, p<0,03), l’incidence n’étant pas significative à la plus forte dose de 0,15 % (12,2 %). De même que dans l’étude réalisée avec le 1-méthylnaphtalène, une incidence élevée de tumeurs hépatiques a été rapportée chez les mâles du lot témoin (20,4 %), bien que non significative par rapport aux deux lots traités (12,2 %).

Une forte incidence de protéinoses alvéolaires dans les lots exposés à 0,075 et 0,15 % de 55,1 et 45,8 % respectivement chez les femelles et 42,9 et 46,9 % chez les mâles est rapportée par les auteurs par comparaison au lot témoin (seuil de significativité et valeurs des lots témoins non précisé dans l’article).

Il est également fait mention d’une diminution du nombre de neutrophiles et d’une augmentation du nombre de lymphocytes circulants chez les femelles traitées par comparaison aux animaux du lot témoin (résultats non détaillés). 

Les auteurs évoquent une contamination possible des animaux du lot témoin par l’air ambiant en raison de la forte volatilité du 2-méthylnaphtalène présent dans les aliments conjugués à un renouvellement insuffisant de l’air ambiant. Cette contamination pourrait expliquer l’incidence de protéinoses alvéolaires retrouvées dans les lots témoins (10 % chez les femelles et 8,2 % chez les mâles) de l’étude réalisée avec le 1-méthylnaphtalène. 

Dose critique : un LOAEL de 50,3 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles et un LOAEL de 54,3 mg.kg^-1.j^-1 sont établis pour les effets pulmonaires non néoplasiques.

Qualité de l’étude : 2, étude de qualité satisfaisante mais présentant quelques incertitudes notamment liées au risque d’une contamination de l’exposition par inhalation en raison de la forte volatilité de la substance d’essai en particulier des animaux du lot témoin, permettant d’expliquer une incidence d’environ 10 % de protéinoses alvéolaires pulmonaires.

Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale : 

L'ATSDR propose un MRL de 0,04 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale au 2-méthylnaphtalène (ATSDR, 2005)

Cette valeur a été établie en se basant sur une étude de toxicité à doses répétées chez des souris exposées au 2-méthylnaphtalène par voie alimentaire à des doses de 0, 50,3 et 107,6 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles et 0, 54,3 et 113,8 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles pendant 81 semaines (Murata et al., 1997). Les analyses histopathologiques ont révélé une augmentation de l’incidence de protéinoses alvéolaires dans tous les lots exposés. Un modèle multi-étape linéarisé a été utilisé pour le calcul de la benchmark dose. Une BMDL₀₅ de 4,3 mg.kg^-1.j^-1 a été choisie pour protéger les enfants des troubles respiratoires, dont la protéinose alvéolaire, qui lorsqu’ils surviennent sont généralement plus sévères que chez l’adulte.

Facteurs d'incertitude : un facteur global de 100 a été appliqué : un facteur 10 pour l'extrapolation de la souris à l'homme et un facteur 10 pour la variabilité au sein de l’espèce humaine.

Calcul : 4,3 mg.kg^-1.j^-1 x 1/100 = 0,043 mg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 0,04 mg.kg^-1.j^-1)

Indice de confiance : cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.

L'US EPA propose une RfD de 4.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale au 2-méthylnaphtalène (US EPA, 2003).

Cette valeur a été établie en se basant sur la même étude de toxicité chronique chez la souris que celle retenue par l’ATSDR (2005) (Murata et al., 1997). L’US EPA a également considéré la protéinose alvéolaire comme l’effet critique et s’est basé également sur une benchmark dose BMDL₀₅ calculée à partir des données issues des deux sexes pour un intervalle de confiance de 95 % soit une BMDL₀₅ de 3,5 mg.kg^-1.j^-1.

Facteurs d’incertitude : un facteur global de 1 000 a été appliqué. Un facteur de 10 pour l'extrapolation de l‘animal à l'homme, un facteur 10 pour tenir compte des différences de sensibilité au sein de la population humaine et un facteur 10 pour l’absence de données relatives aux effets sur le développement, la reproduction et la neurotoxicité.

Calcul : 3,5 mg.kg^-1.j^-1 x 1/1 000 = 0,0035 mg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 0,004 mg.kg^-1.j^-1)

Indice de confiance de l’US EPA: La confiance dans l’étude est moyenne, faible sur la base de données et la RfD.

Santé Canada propose une DJA de  4.10^-3 mg.kg^-1.j^-1  pour une exposition chronique (Santé Canada, 2010)  

Santé Canada (2010) a retenu la RfD de 4.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 de l’US EPA (2003) décrite précédemment. 

Facteurs d'incertitude : un facteur global de 1 000 est appliqué pour tenir compte de la variabilité intra-espèce et de la gravité des effets potentiels. 

Calcul : 3,5 mg.kg^-1.j^-1 x 1/1 000 = 0,0035 mg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 0,004 mg.kg^-1.j^-1)

Indice de confiance : cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.