Description des études sources

Pour la voie orale

Concernant l’exposition par voie orale, seuls des effets non cancérogènes sont rapportés pour des expositions chroniques. L’ATSDR propose une valeur établie à partir de l’étude de Yang et Zhou (1994), l’US EPA et l’OEHHA à partir de celle de Yang et al. (1989b), Santé Canada à partir de l’étude de Shearer et Hadjimarkos (1975), alors que l’Efsa a retenu l’étude de Lippman et al. (2009).

Yang et al. (1989a et b)
Cette étude est rapportée dans deux publications complémentaires, seuls les principaux éléments sont précisés ci-dessous.
Type d’étude : étude chez l’Homme.
Lieu : région de Chine présentant des niveaux d’exposition élevés. Sont considérées trois aires géographiques distantes de 20 à 30 kilomètres l’une de l’autre dont le niveau d’exposition en Se est respectivement faible, moyen et fort.
Nombre de personnes : 50 à 75 familles selon les aires ont fait l’objet de l’enquête qui s’est déroulée en avril et septembre 1986. Les sujets sont des paysans ayant vécu toute leur vie dans la région. 
Voie d’exposition : voie orale.
Niveaux d’exposition : dose quotidienne moyenne ingérée de Se calculée pour une exposition vie entière à partir des niveaux mesurés dans les sols, l’eau de boisson et la nourriture (avant et après cuisson). 
La contribution du Se du sol, des différents types de nourriture et du mode de cuisson à la dose quotidienne ingérée est calculée ainsi que les corrélations entre la dose quotidienne ingérée de Se et celle mesurée dans le sang, l’urine et certains des tissus (par régression linéaire).
Les doses quotidiennes moyennes calculées selon les 3 aires géographiques sont égales à : 70 - 195 - 1 438 µg Se.j^-1 chez les hommes (calculé pour un poids moyen de 55 kg) et 62 - 198 - 1 238 µg Se.j^-1 chez les femmes (calculés pour un poids moyen de 53 kg), respectivement pour les zones de faible, moyenne et forte exposition. Les corrélations hautement significatives entre le Se ingéré et le Se des tissus pourraient être utilisées pour convertir le niveau connu du Se des tissus en niveau de Se ingéré.
Groupe témoin : non.
Méthode développée dans l’étude : L’étude procède par questionnaire alimentaire et pesée des aliments. La moitié des sujets a eu un examen médical suivi, pour une part d’entre eux par un électrocardiogramme. 
Des échantillons de sang et de cheveux ont été collectés pour mesurer le Se (par fluorimétrie), le mercure, l’arsenic, le cadmium, le zinc et le cuivre (par spectroscopie). Des mesures effectuées dans les phanères (ongles des pieds et des mains) ont aussi été réalisées.
Les apports individuels en Se et les niveaux de Se dans les tissus mesurés ont été corrélés avec des paramètres biochimiques et des signes cliniques.
Les sujets diagnostiqués comme présentant une sélénose ont été répartis dans 2 catégories : 
-    sélénose persistante (++) avec une atteinte morphologique uniquement des ongles en cours ou répétées à plusieurs reprises dans les années antérieures (zone blanche distincte à la base de l’ongle avec un nouveau mur d'ongle poussant sous l'ancien cassé) ; 
-    sélénose (+) avec des manifestations telles que des antécédents de pertes sévères des cheveux ou des ongles, ongles des mains cassants ou déformés, présence distincte de crêtes à la surface des ongles, présence d’une zone blanche à la base de l’ongle, rupture fréquente des sourcils avec démangeaisons.
Les sujets ont également fait l’objet de dosages urinaires et sanguin de Se, et de dosages biochimiques sanguins (érythrocytes, hémoglobine, leucocytes, hématocrite, protoporphyrine libre des érythrocytes, alanine aminotranférase, phosphatase alcaline, glutathion sérique total...).
Résultats de l’étude : 54 cas de sélénose (+) et 6 cas de sélénose persistante (++) ont été identifiés parmi les 237 sujets exposés au Se. Les 6 cas de sélénose persistante observés uniquement chez les adultes (31 à 70 ans) ont permis de définir une sous-population sensible, où les concentrations sanguines mesurées chez ces individus se situaient entre 1,054 à 1,854 mg.L^-1, soit une moyenne de 1,35 mg.L^-1.
Les signes cliniques de l’intoxication au Se associés à la concentration sanguine de 1,35 µg.L^-1, correspondent à une dose journalière de 1,26 mg Se.j-1. La concentration sanguine, pour laquelle aucun effet n’est observé, est de 1,0 µg.L^-1 ce qui correspond à une dose journalière de 0,85 mg Se.j^-1. 
Les altérations biochimiques ne sont observées que pour des niveaux d’exposition quotidiens de 750-850 µg.j^-1. Ces altérations sont décrites comme un retard du temps de prothrombine, ce qui induit une augmentation du temps de coagulation et une diminution des concentrations en glutathion sérique. Ces indicateurs ne sont pas caractéristiques d’une exposition chronique au Se.
Conclusion / possibilité de déterminer un NOAEL : cette étude permet de déterminer un NOAEL de 0,85 mg Se.j^-1 et un LOAEL de 1,26 mg Se.j^-1.
Qualité de l’étude : 2. L’étude est bien documentée, mais manque de clarté quant à la description de la population étudiée (répartition du nombre de sujets dans les différents sites et dans les différentes analyses). Par ailleurs, les dosages de Se dans les tissus ont été réalisés que sur un nombre limité d’individus.

Yang et Zhou (1994)
Type d’étude : réexamen de l’étude de Yang et al. (1989a, 1989b).
Lieu : région de Chine présentant des niveaux d’exposition élevés.
Nombre de personnes étudiées : 5 adultes présentant une sélénose persistante au sein de la même population que celle décrite précédemment.
Voie d’exposition : orale.
Niveaux d’exposition / formes chimiques : apport moyen calculé de 1 270 µg.j^-1 via la nourriture sélénifère.
Groupe témoin : non.
Symptômes observés : atteinte morphologique des ongles.
Méthode développée dans l’étude : ré-analyse de 5 individus de l’étude de Yang et al. (1989a, 1989b) pour lesquels une sélénose persistante est décrite (1 des 6 sujets identifié dans la précédente étude n’a pu être suivi). Il s’agit donc d’une sélection de 5 individus pour lesquels de nouvelles mesures ont été pratiquées et pour lesquels un nouveau calcul est proposé. Depuis 1989, les habitudes alimentaires ont changé, en particulier le blé produit localement a été remplacé par du riz ou des céréales achetées.
Résultat de l’étude : Les concentrations sériques moyennes en Se des 5 individus chutent de 1 346 µg.L^-1 (mesuré en 1986) à 968 µg.L^-1 (mesuré en 1992). En utilisant une régression basée sur les données de l’étude initiale de Yang et al. (1989a) pour un poids moyen de 55 kg, le calcul de la consommation moyenne de Se chez les individus présentant une sélénose est de 1 270 µg.j^-1 (LOAEL de 0,023 mg.kg^-1.j^-1) et la consommation moyenne de Se chez les individus ne présentant pas d’effet est de 819 µg.j^-1 (NOAEL de 0,015 mg.kg^-1.j^-1). 
Conclusion / possibilité de déterminer un NOAEL : Un NOAEL de 0,015 mg.kg^-1.j^-1 et un LOAEL de 0,023 mg.kg^-1.j^-1 sont retenus en l’absence ou l’occurrence d’altérations au niveau des ongles, respectivement.
Qualité de l’étude : 2. L’étude est bien documentée et s’appuie sur les 2 premières études décrites ci-dessus même si le nombre d’individus retenu ici reste très limité.
 

Shearer et Hadjimarkos, 1975
Type d’étude : étude chez l’Homme
Lieu : 17 régions des Etats-Unis.
Nombre de personnes étudiées : 241 femmes âgées de 17 à 44 ans (moyenne de 27,4 ± 0,3 ans).
Voie d’exposition : orale.
Niveaux d’exposition / formes chimiques : Se.
Groupe témoin : non.
Méthode développée dans l’étude : mesures de Se dans le lait maternel et évaluation de ses variations en fonction des zones géographiques.
Résultat de l’étude : Les dosages de Se dans le lait maternel à 183 ± 9 jours après l’accouchement ont permis d’identifier une valeur moyenne 0,018 ppm, les valeurs se situant dans un intervalle de 0,007 à 0,033 ppm.
Conclusion / possibilité de déterminer un NOAEL : Cela n’était pas l’objet de cette étude.
Qualité de l’étude : 2. L’étude limitée à la mesure de l’exposition.

Lippman et al. (2009)
Type d’étude : étude clinique contrôlée randomisée multicentrique en double aveugle (Etude de phase III ayant pour objectif d’évaluer si la supplémentation en Se, vitamine E ou les deux combinés pouvait réduire le risque de cancer de la prostate chez des hommes en bonne santé). 
Lieu : Etats-Unis, Canada et Porto-Rico.
Nombre de personnes : 35 533 hommes adultes sains (≥ 50 ans pour les afro-américains et ≥ 55 ans pour les autres hommes) recrutés entre 2001 et 2004. Les critères d’éligibilité correspondaient à une absence de diagnostic antérieur de cancer de la prostate, un taux d’antigènes spécifiques de la prostate (PSA) sériques ≤ 4 ng.mL^-1 et un examen rectal non suspect pour un cancer de la prostate.
Voie d’exposition : voie orale. 
Niveaux d’exposition : doses quotidiennes auto-administrées sous forme de capsules à une dose de 200 µg.j^-1 de Se (L-sélénométhionine) (n = 8 752 sujets), de vitamine E à une dose de 400 UI.j^-1 (groupe Vit. E) (n = 8 737 sujets), de Se et Vit. E (200 µg.j^-1 + 400 UI.j^-1) (groupe combiné) (n = 8 703 sujets) ; durée initialement prévue du suivi 12 ans, mais interrompue au cours de l’analyse intermédiaire à 7 ans (suivi moyen de 5,46 années soit entre 4,17 et 7,33 ans). 
Groupe témoin : groupe placebo combiné (placebo + placebo) (n = 8 696 sujets).
Méthode développée dans l’étude : L’étude SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) avait pour objectif de rechercher les effets protecteurs du Se et/ou de la vitamine E sur le risque de développer un cancer de la prostate (critère principal) ou tout autre type de cancer (poumon, colorectal), diabète ou maladies cardio-vasculaires (critères secondaires). Outre le suivi des sujets relatif à l’apparition d’un cancer de la prostate (test PSA, touché rectal et confirmation par biopsie et analyse du score Gleason si suspicion), les effets indésirables prédéfinis connus pour être associés au Se ou à la vitamine E (fatigue, nausée, modifications des ongles, halitose, alopécie, dermatite) ont été collectés à partir d’un questionnaire auto-rapporté, les formes les plus graves (grades 3 et 4) étant examinées directement lors des visites médicales de suivi tous les 6 mois. Des échantillons de sang et d’ongles des pieds ont été prélevés en début d’étude (référence), puis annuellement tout au long de l’essai. Les taux sériques de Se et de vitamine E ont été évalués chez les participants d’un sous-ensemble représentatif de la vaste gamme des sites de l’étude (7,8 % des sujets de l’étude).
Résultats de l’étude : Concernant le Se, les résultats de l’étude ont montré une absence d’effet protecteur contre le cancer de la prostate (Hazard Ratio (HR) de 1,04, IC99% : 0,83 – 1,30). De même, aucun effet sur l’incidence des maladies cardio-vasculaires, du cancer du poumon ou autres types de cancer, et de la mortalité n’a été observé. Seule une augmentation non significative du risque de diabète de type 2 est rapportée dans le groupe Se par comparaison au groupe placebo (Risque Relatif (RR) de 1,07, IC99% : 0,94 – 1,22 ; p = 0,16).
Parmi les effets indésirables prédéfinis connus pour être associés au Se, les auteurs ont mis en évidence une augmentation significative de l’alopécie (risque relatif (RR) de 1,28 (1,01 – 1,62), p<0,01) et des dermatites (RR de 1,17 (1,00 – 1,35), p<0,01) chez les sujets exposés au Se par comparaison au groupe placebo. Cette significativité n’a pas été retrouvée dans le groupe exposé à la fois au Se et à la vitamine E (groupe combiné).
Les dosages sériques de Se réalisés annuellement au cours des 5 premières années de l’étude ont permis d’identifier des concentrations de 132 à 140 µg Se.L^-1 dans le groupe placebo et 223 à 252 µg Se.L^-1 dans le groupe Se. Les résultats concernant la vitamine E ne sont pas détaillés ici.
Conclusion / possibilité de déterminer un NOAEL : le Se et la vitamine E, administrés seuls ou en mélange n’ont aucun effet sur le risque de développer un cancer de la prostate. En revanche, l’administration d’une dose journalière de 200 µg Se.j^-1 entraîne une sélénose (augmentation significative des cas d’alopécie et de dermatite) chez les hommes sains adultes exposés sur une période en moyenne de 5,46 années. Aucun NOAEL/LOAEL n’a été déterminé à partir de cette étude.
Qualité de l’étude : 1. L’étude clinique de phase III est de très bonne qualité, de construction robuste, réalisée sur une grande taille d’échantillon. L’exposition au Se est bien caractérisée.

Par inhalation

La seule VTR, établie par l’OEHHA, correspond à une extrapolation à partir d’une VTR dérivée pour une exposition par voie orale. L’étude source est celle de Yang et al. (1989a et b) décrite ci-dessus.

Exposition chronique par la voie orale 

L’US EPA propose une RfD de 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 établie pour une exposition chronique par voie orale à l’acide sélénique et au sélénium et ses composés (US EPA, 1991) 
Cette valeur est établie à partir de l’étude sur une population exposée à une forte concentration de Se via l’alimentation (Yang et al. 1989b). L’effet critique retenu est une sélénose clinique. Cette étude a permis de déterminer un NOAEL de 0,015 mg.kg^-1.j^-1 et un LOAEL de 0,023 mg.kg^-1.j^-1. Dans la mesure où les espèces oxydées du Se dans les sols sont mal caractérisées, qu’en solution (pH 3,5 à 9) l’acide sélénieux et les sels de Se conduisent à la formation d’un même composé, le séléniure d’hydrogène, et enfin que la toxicité de l’acide sélénieux et des sels de Se semble être comparable à des doses sublétales, la RfD établie pour les sels de Se a été également retenue, par analogie de structure, pour l’acide sélénieux.
Facteur d’incertitude : Un facteur d’incertitude 3 est retenu pour tenir compte des différences de sensibilité individuelle.
Calcul : 0,015 mg.kg^-1.j^-1 x 1 / 3 = 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : l’indice de confiance dans l’étude est moyen, il est élevé pour la base de données et la VTR.
 

L’ATSDR a établi un MRL de 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale au sélénium (ATSDR, 2003).
Cette valeur est établie à partir du ré-examen de 5 cas issus d’une étude sur une population exposée à une forte concentration en Se via l’alimentation (Yang et Zhou, 1994). L’effet critique retenu est une sélénose clinique (atteinte morphologique des ongles). Cette étude a permis de déterminer un NOAEL de 0,015 mg.kg^-1.j^-1 et un LOAEL de 0,023 mg.kg^-1.j^-1.
Facteur d’incertitude : Un facteur d’incertitude 3 est retenu pour tenir compte des différences de sensibilité individuelle.
Calcul : 0,015 mg.kg^-1.j^-1 x 1 / 3 = 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : cet organisme ne propose pas d'indice de confiance.

L’OEHHA propose un REL de 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 établi pour une exposition chronique par voie orale au sélénium et ses composés autres que le séléniure d’hydrogène (OEHHA, 2015).
Cette valeur déterminée par l’OEHHA en 2001 reprend celle de l’US EPA (1991). Les éléments relatifs à cette valeur sont précisés dans le document de l’OEHHA de 2008 et repris de manière synthétique en 2015. La valeur est établie à partir de l’étude réalisée sur une population exposée à une forte concentration de Se via l’alimentation (Yang et al., 1989b). L’effet critique retenu est une sélénose clinique persistante. Cette étude a permis de déterminer un NOAEL de 0,015 mg.kg^-1.j^-1 et un LOAEL de 0,023 mg.kg^-1.j^-1.
Facteur d’incertitude : Un facteur d’incertitude 3 est retenu pour tenir compte des différences de sensibilité individuelle.
Calcul : 0,015 mg.kg^-1.j^-1 x 1 / 3 = 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : cet organisme ne propose pas d'indice de confiance.

Santé Canada propose une Limite Supérieure de Sécurité (LSS)  pour une exposition chronique par voie orale : de 5,7 mg.kg^-1.j^-1 chez l’adulte (> à 20 ans), de 5,5 mg.kg^-1.j^-1 pour les nouveau-nés de 0 à 5 mois, de 6,2 mg.kg^-1.j^-1 pour les enfants de 6 mois à 4 ans, de 6,3 mg.kg^-1.j^-1 pour les enfants de 5 à 11 ans et de 6,2 mg.kg^-1.j^-1 pour les jeunes de 12 à 19 ans (Santé Canada, 2021). 
Cette valeur a été construite sur la base d’une étude humaine réalisée sur les nourrissons (Shearer et Hadjimarkos, 1975). Les dosages de Se dans le lait maternel de 241 femmes réparties dans 17 régions des Etats-Unis ont permis d’identifier une valeur moyenne 0,018 ppm, les valeurs se situant dans un intervalle de 0,007 à 0,033 ppm, avec des variations significatives selon les régions. Aucun examen des enfants nourris au lait maternel n’est mentionné dans l’étude. Les valeurs sont construites à partir d’un NOAEL (nourrissons et enfants) de 7 µg.kg^-1.j^-1 rapporté au poids moyen d’un adulte de 70,7 kg soit 5,7 mg.kg^-1.j^-1 et du poids moyen des différentes classes d’âge. 
Facteurs d’incertitude : aucun facteur d’incertitude n’a été appliqué mais une valeur a été calculée selon l’âge.
Calcul : non détaillé
Indice de confiance : cet organisme n’accorde pas d’indice de confiance.
 

L’Efsa a retenu un niveau limite de sécurité (UL) pour une exposition chronique par voie orale au Se de 
255 µg Se.j^-1 chez l’adulte soit 3,6.10^-3 mg.kg^-1.j^-1, 
230 µg Se.j^-1 chez les jeunes de 15-17 ans, 
180 µg Se.j^-1 chez les jeunes de 11-14 ans, 
130 µg Se.j^-1 chez les enfants de 7-10 ans, 
95 µg Se.j^-1 chez les enfants de 4-6 ans, 
70 µg Se.j^-1 chez les jeunes enfants de 1-3 ans, 
55 µg Se.j^-1 chez les très jeunes enfants de 7-11 mois, 
45 µg Se.j^-1 chez les très jeunes enfants de 4-6 mois (Efsa, 2023).
La valeur de 255 µg Se.j^-1 pour l’adulte a été établie à partir de l’étude de Lippman et al. (2009), basée sur un essai clinique de plus de 35 000 hommes en bonne santé et de plus de 50 ans. Cette étude a montré chez les hommes ayant reçu un supplément en Se (200 µg.L-1) sur une période moyenne de 5,5 années, une augmentation significative des cas d’alopécie et de dermatite (p<0,01), caractéristiques des effets secondaires liés à un excès de Se. L’Efsa a retenu l’alopécie, l’un des premiers signes caractéristiques de sélénose, comme effet critique et a identifié un apport journalier total de 330 µg Se.L^-1, correspondant au supplément de 200 µg.L^-1 auquel vient s’ajouter un apport de base via l’alimentation d’environ 130 µg.L^-1, comme étant le LOAEL. 
L’Efsa considère que les données disponibles montrent que ces niveaux d’apports journaliers sont aussi applicables aux femmes enceintes, aux femmes allaitantes et aux jeunes enfants. L’Efsa s’appuie sur les données scientifiques qui ne montrent pas de différences significatives dans la sélénose liée au sexe, y compris pour les femmes enceintes et allaitantes. Par ailleurs, le Se est un élément essentiel dont la toxicité dépend principalement de la dose. Les données relatives au métabolisme et à l’excrétion du Se étant similaires chez les hommes et les femmes, aucune modification particulière pour ces dernières n’est justifiée. Ainsi, cette valeur de 255 μg.j^-1 pour les adultes est déclinée pour les enfants sur la base des poids corporels de référence par classe d’âge.
Facteur d’incertitude : un facteur d’incertitude 1,3 est retenu pour tenir compte de l’utilisation d’un LOAEL.
Calcul : 330 µg.j^-1 x 1 / 1,3 = 253,8 µg.j^-1 arrondi à 255 µg.j^-1 soit 3,6.10-3 mg.kg^-1.j^-1 pour un adulte de 70 kg.
Indice de confiance : cet organisme n’accorde pas d’indice de confiance.
 

Exposition chronique par inhalation 

OEHHA propose un REL de 20 µg.m^-3 pour une exposition chronique au sélénium et aux composés de sélénium par inhalation (OEHHA, 2015).
Cette valeur est établie en 2001 à partir de l’étude épidémiologique de Yang et al. (1989) pour une exposition par voie orale. Le détail de la construction de la valeur est rapporté dans le document de l’OEHHA de 2008 et repris de manière synthétique en 2015. Le calcul du REL pour une exposition par inhalation correspond à une extrapolation du REL pour la voie orale décrit ci-dessus (0,005 mg.kg^-1.j^-1 repris du RfD de l’US EPA). Cette extrapolation retient une absorption équivalente par défaut pour les voies d’exposition orale et par inhalation et considère que pour cette substance, l’effet du métabolisme au cours du premier passage hépatique, reste limité. De plus, il a été considéré que les études chez les travailleurs montrent que le Se est considéré comme pouvant induire des effets chez l’homme par inhalation. Un facteur de 3 500 µg.m^-3 par mg.kg^-1.j^-1 a été utilisé pour cette extrapolation.
Calcul : non précisé.
Indice de confiance : cet organisme n’accorde pas d’indice de confiance