En milieu industriel, l’exposition discontinue à des concentrations de l’ordre de 2 600 mg.m ³ (1 000 ppm) qui n’était pas rare avant 1974 pendant des périodes d’un mois à plusieurs années était à l’origine d’un syndrome particulier observé chez des décrouteurs de réacteurs travaillant avec le chlorure de vinyle et appelé « maladie du chlorure de vinyle ».

Les symptômes évoqués consistaient en douleurs articulaires et céphalées, étourdissements, troubles visuels, fatigue et perte d’appétit, nausées, insomnies, essoufflements, douleurs abdominales, douleurs et picotements dans les membres, diminution de la libido, perte de poids et syndrome de Raynaud (anomalie de la circulation sanguine au niveau des extrémités)(Laplanche et al., 1987 ; Laplanche et al., 1992 ; Thiess et P., 1974). Les anomalies de la microcirculation continuent de s’aggraver 15 ans après l’arrêt de 30 années d’exposition chez 21 salariés versus 35 salariés témoins appariés (p<0,01) (Lopez et al., 2013).

Ce syndrome de Raynaud a parfois été associé à des lésions osseuses de type acro-ostéolyses chez des personnes qui étaient chargées du nettoyage à la main des autoclaves de polymérisation du chlorure de vinyle (les « décrouteurs ») (Lauwerys, 1982). Les scléroses cutanées principalement localisées au niveau des doigts de la main ont également pu être observées, chez ces travailleurs fortement exposés, au niveau des bras, du cou et la face du visage (Jayson et al., 1976).

En plus des modifications de la circulation périphérique semblables à la maladie de Raynaud, une hypertrophie du foie et de la rate (splénomégalie avec une hypertension portale) et des troubles respiratoires sont notés (dyspnée, emphysème, insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire) (Lange et al., 1974 ; Lelbach et Marsteller, 1981 ; Marsteller et al., 1975 ; Suciu et al., 1975 ; Veltman et al., 1975 ;Walker, 1976).

Le foie demeure le principal organe cible. Plusieurs auteurs rapportent dans le cadre d’expositions en milieu professionnel à de fortes concentrations de chlorure de vinyle la présence d’une stéatose hépatique (Cave et al., 2010 ; Wahlang et al., 2013), de granulations anormales visibles à la surface du foie, la formation fréquente de noyaux de fibrose périsinusoïdale (Marsteller et al., 1975 ; Tamburro et al., 1984 ; Zhu et al., 2005), et l’apparition de fibrose périportale (Maroni et al., 2003). Dans une étude particulièrement bien documentée, une hypertension portale associée à un aspect histologique de fibrose d’origine non alcoolique non cirrhotique a été diagnostiquée chez 17 des 180 salariés affectés à la polymérisation du chlorure de vinyle (Lelbach et Marsteller, 1981). Une méta-analyse incluant 7 études et plus de 40 000 salariés exposés au chlorure de vinyle (cohortes américaines (Chiazze et Ference, 1981), européennes (Ward et al., 2001), françaises (Laplanche et al., 1987, italiennes (Pirastu et al., 2003), allemandes (Greiser et al., 1982) et taiwanaises (Wong et al., 2002) n’a pas mis en évidence d’augmentation de la mortalité par cirrhose du foie (Frullanti et al., 2012), bien que des controverses subsistent néanmoins sur ce point (Lotti, 2017 ; Fedeli et al., 2019).

Des associations positives entre la présence de lésions hépatiques, dont la fibrose, observées chez les salariés exposés au chlorure de vinyle et certains génotypes (c1c2/c2c2 ou c2c2 homozygote) du CYP2E1 ont été décrites (Zhu et al., 2005 ; Hsieh et al., 2007).

Les principales anomalies immunologiques rapportées chez les patients atteints de la maladie du chlorure de vinyle sont une hyperglobulinémie, une cryoglobulinémie, une cryofibrinogénémie, une thrombocytopénie, et une activation in vivo du complément (Ward et al., 1976). Il existe en effet une corrélation étroite entre la sévérité de « la maladie du chlorure de vinyle » et les anomalies immunologiques détectées (Grainger et al., 1980 ; Langauer-Lewowicka et al., 1976 ; Ward et al., 1976).

La sévérité et la probabilité d’apparition de la maladie du chlorure de vinyle sont également liées à la présence de certaines allèles codant pour le système HLA (Serratrice et al., 2001). En revanche, le polymorphisme génétique des glutathion transférases M1 et T1 n’a pas été significativement associé avec la maladie de Raynaud chez des salariés français exposés au chlorure de vinyle (Fontana et al., 2006).

Des troubles neurologiques de type polyneuropathie sensorielle et motrice (Perticoni et al., 1986 ; Podoll et al., 1990), et des troubles psychiatriques (syndromes neurasthéniques et dépressifs) (Penin et al., 1975) sont fréquemment observés. Des altérations de l’électroencéphalogramme sont également notées chez les patients (Penin et al., 1975 ; Styblova et al., 1981).

Concernant de plus faibles expositions au chlorure de vinyle, Bencko et al. (1988) ont observé une augmentation significative des niveaux des IgA, IgG, IgM dans le sérum des salariés exposés à des faibles concentrations de chlorure de vinyle (< 10 mg.m^-3); il a été aussi constaté une diminution significative du niveau des IgG pour des expositions plus fortes (> 10 mg.m^-3).

Une augmentation significative des irritations pharyngées (p<0,01) a été rapportée chez 138 des 238 travailleurs exposés en Chine au chlorure de vinyle, par comparaison à 63 sur 212 salariés non exposés (RR = 1,97, IC_95% : [1,56–2,48] (Zhu et al., 2005). Les concentrations de chlorure de vinyle dans l’atmosphère de travail étaient comprises entre 0,85 et 48,41 mg.m^-3 (moyenne géométrique de 7,11 mg.m^-3. Les symptômes étaient significativement augmentés chez les travailleurs avec une exposition cumulée > à 15 000 mg (soit environ 6 000 ppm), par comparaison à ceux avec une exposition cumulée <à 15 000 mg.

Pas de données disponibles

Pas de données disponibles

Une hypertrophie centro-lobulaire et une augmentation du poids du foie ont été observées aux deux concentrations les plus élevées chez le rat (Sprague-Dawley) exposé 6 h/j, 7 j/sem pendant 13 semaines à 10, 100 et 1 100 ppm (soit 0, 26, 260 et 2 860 mg.m^-3) (Thornton et al., 2002) au cours d’une étude sur deux générations aussi bien sur les générations F0 que F1, avec une intensité généralement plus marquée chez les femelles que chez les mâles . Chez la souris, la stéatose hépatique induite par des doses de 58, 287 et 1 434 ppm (soit 151, 746 et 3 730 mg.m^-3) administrées 2 h/j, 5 j/sem pendant 16 semaines a été associée au stress oxydant caractérisé par l’augmentation du MDA (malondialdéhyde) et les baisses de GSH (glutathion réduit) et SOD (superoxyde dismutase) hépatiques, significatives dans tous les cas uniquement à la plus forte dose (p<0,05) (Wang et al., 2019).

A une plus faible dose d’environ 1 ppm (soit 2,6 mg.m^-3) administrée 6 h/j, 7 j/sem pendant 12 semaines, une alimentation riche en graisse peut potentialiser les effets hépatiques chez la souris (augmentation des transaminases plasmatiques, poids du foie) (Lang et al., 2019), en particulier chez les mâles plus sensibles que les femelles (Wahlang et al., 2020).

Une atteinte rénale et une dégénérescence du myocarde sont observées chez le rat à 5 000 ppm (soit 13 000 mg.m^-3)après une exposition chronique de 1 an (Feron et Kroes, 1979).

Chez le rat exposé par inhalation à des concentrations de 0 – 10 – 100 – 3 000 ppm soit 0 – 26 - -260 – 7 800 mg.m^-3, 6 h/j, 6 j/semaine pendant 3, 6, 9 ou 12 mois (Bi et al., 1985), des NOAEC de 260 mg.m^-3 (100 ppm) et 2,6 mg.m^-3 (1 ppm) respectivement basées sur l’absence d’effet toxique au niveau du foie et des reins ont été déterminé pour une exposition de 12 mois.

Des études de toxicité chronique (108 semaines, 5 jours par semaine dans l’alimentation et 149 semaines dans l’alimentation) chez le rat montrent une augmentation de la mortalité chez le mâle à des doses supérieures ou égales à 5 mg.kg^-1.j^-1 et chez la femelle à des doses supérieures ou égales à 1,3 mg.kg^-1.j^-1 (Feron et al., 1981 ; Til et al., 1983 ; Til et al., 1991).

A moyen et à long terme, le foie est l'organe cible principal lors d’expositions par voie orale.

Feron et al. (1981) ont étudié chez le rat Wistar (60-80 animaux.sexe^-1.lot^-1) l’exposition au chlorure de vinyle par ingestion dans l’alimentation pendant 144 semaines. Les doses administrées sont 0 – 1,7 – 5,0 – 14,1 mg.kg^-1.j^-1. Concernant les effets non tumoraux, les auteurs ont rapporté des modifications histomorphologiques du foie y compris une nécrose hépatocellulaire à des doses supérieures ou égales à 5 mg.kg^-1.j^-1 chez les femelles et 14,1 mg.kg^-1.j^-1 chez les mâles, ainsi que des modifications de la forme, de la taille des hépatocytes et de leurs noyaux à partir de 1,4 mg.kg^-1.j^-1. Une augmentation relative du poids du foie est observée après 6 à 12 mois d'une exposition à 14,1 mg.kg^-1.j^-1. A 14,1 mg.kg^-1.j^-1, le temps de coagulation est diminué, cet effet n’est pas retrouvé à 5 mg.kg^-1.j^-1 (Feron et al., 1981).

Til et al, 1983, 1991 ont étudié la toxicité du chlorure de vinyle par voie orale chez le rat Wistar (100 animaux /sexe/lot pour le témoin et les deux doses les plus faibles, 50 animaux /sexe pour la dose la plus élevée) pendant 149 semaines. Les doses d’exposition étaient de 0 - 0,46 - 4,6 – 46 ppm (soit 0 – 1,2 – 12 et 120 mg.m^-3)dans l’alimentation. La volatilité du chlorure de vinyle a contraint les auteurs à administrer le chlorure de vinyle en mélange avec des granules de PVC (pour encapsuler le chlorure de vinyle dans le PVC). La dose moyenne administrée pour les deux sexes a été évaluée, pendant les 4 heures quotidiennes de prise alimentaire, à 0 – 0,018 – 0,17 - 1,7 mg.kg^-1.j^-1. Après prise en compte du chlorure de vinyle excrété donc non absorbé, les doses calculées réellement absorbées sont 0 – 0,014 – 0,13 - 1,3 mg.kg^-1.j^-1. Des analyses macroscopiques ont été réalisées ainsi qu’une analyse histopathologique systématique du foie et de toutes les tumeurs. Concernant les lésions hépatiques une augmentation significative du polymorphisme des hépatocytes a été observée à 1,7 mg.kg^-1.j^-1 chez le male et la femelle. Une augmentation de l’incidence des kystes hépatiques chez la femelle a également été notée à la dose la plus élevée (1,7 mg.kg^-1.j^-1). La description des lésions néoplasiques est détaillée dans les effets cancérogènes.

Chez le rat, l’administration quotidienne par voie orale de 30 mg.kg^-1.j^-1 de chlorure de vinyle pendant 2 ans entraîne l’apparition de fibrose cutanée. Le collagène nouvellement synthétisé présente une structure modifiée par l’augmentation de liaisons croisées intra et intermoléculaires (Knight et al., 1987).

Pas de données disponibles

Le chlorure de vinyle est classé cancérogène avéré induisant des angiosarcomes hépatiques et des carcinomes hépatocellulaires chez l’homme (IARC, 2012).

Les trois premiers cas d’angiosarcomes chez des travailleurs exposés au chlorure de vinyle ont été signalés en 1974 (Creech et Johnson, 1974). Depuis, un grand nombre d’études épidémiologiques ont conforté la relation entre l’exposition au chlorure de vinyle et l’apparition d’angiosarcomes du foie qui est un type de cancer extrêmement rare dans la population générale (25 à 30 cas par an aux Etats-Unis, Heath Jr et al., 1975) et dont le temps de latence est très long.

Deux cohortes ont été étudiées afin de mieux comprendre la relation entre l’exposition au chlorure de vinyle et l’apparition de cancers.

La cohorte américaine a regroupé 10 173 travailleurs de 37 usines. Parmi ces usines, 11 usines (1 214 travailleurs) produisant seulement du chlorure de vinyle monomère, 18 usines (6 848 travailleurs) produisant seulement du PVC, 3 usines (935 travailleurs) produisant du PVC et du chlorure de vinyle monomère et 5 usines (1 176 travailleurs) produisant des homopolymères (Polymère issu d’une seule espèce de monomère) et des copolymères (Polymère issu de plusieurs espèces de monomères). Seuls les travailleurs hommes ont été retenus dans cette cohorte à condition qu’ils aient au moins été exposés pendant 1 an avant le 31/12/72 et qu’ils aient été employés à partir de 1942. Cette cohorte a été étudiée plusieurs fois par Barnes et al. (1976), par Cooper (1981), par Wong et al. (1991) (mise à jour des données au 31/12/89), par Mundt et al. (2000) (mise à jour des données au 31/12/95 et légère modification des critères d’entrée), et par Mundt et al. (2017) (mise à jour au 31/12/2017). Le tableau suivant récapitule les résultats de l’étude de Mundt et al. (2000) pour tout cancer.

Principaux effets cancéreux Mundt et al. (2001) :

Les dernières analyses de cette cohorte confirment l’augmentation de la mortalité par cancer du foie (SMR = 2,87, IC95% [2,40-3,40], avec une forte association pour les angiosarcomes (HR = 36,3, IC95%[13,1-100,5]), mais aussi après analyse des données jusqu’à 2013, pour les carcinomes hépatocellulaires (HR=5,3, IC_95% [1,6-17,7] pour une dose cumulée > 865 ppm-années (2 250 mg.m^-3-années) (HR : « Hasard Ratio », proche du RR (risque relatif) avec une dimension temporelle. Le HR se définit à un temps t comme le rapport entre la fonction de risque instantané au temps t chez les exposés et la fonction de risque instantané au temps t chez les non exposés). (Mundt et al., 2017). Un excès de mortalité par cancer des tumeurs conjonctives et des tissus mous (SMR=2,43, IC_95% [1,48-3,75]) ainsi que par mésothéliomes (SMR=2,29, IC_95%[1,18-4,00] a également été rapporté dans cette dernière analyse. En revanche, aucun excès de mortalité lié au mélanome, aux cancers du cerveau, des poumons ou aux lymphomes non Hodgkinien n’a été associé à l’exposition au chlorure de vinyle.

Une analyse complémentaire a été réalisée pour une usine de Louisville (USA), qui était incluse dans l’étude multi-cohortes publiée par Lewis et al. (2003). Historiquement, ce site est le premier où une augmentation significative des angiosarcomes hépatiques a été notée chez les travailleurs exposés au chlorure de vinyle. Cette cohorte comptait 2 200 personnes employées pendant au moins 1 an sur le site entre 1942 et 1972. Comme il est habituel dans les études de cohorte professionnelle, la mortalité (toute cause) de cette population s’est avérée inférieure à celle de la population générale du fait d’un effet de travailleur sain (903 décès contre 1 008,8 attendus, soit un SMR = 0,88 (IC non précisé)). Cependant, les décès liés au cancer sont légèrement supérieurs aux prévisions (264 décès contre 248,2 attendus soit un SMR =1,06 (IC non précisé)) et la mortalité par cancers du foie et des voies biliaires est très significativement plus élevée dans cette population que dans la population générale (24 décès contre 6 attendus SMR = 4 (IC non précisé)).

Une autre cohorte de 1 874 travailleurs employés entre 1946 et 2006 dans une usine chimique de l’Etat de New-York a permis de mettre en évidence une augmentation du nombre de décès par cancer du canal hépatobiliaire (SMR = 3,80, IC_95%[1,89-6,80] parmi ceux exposés au chlorure de vinyle, en lien direct avec une durée d’exposition supérieure à 16 ans (Carreon et al., 2014). De même que dans l’étude de Mundt et al. (2017), aucun excés de mortalité par lymphomes non Hodgkinien n’a été observé chez les salariés exposés au chlorure de vinyle.

Les études réalisées sur ces cohortes ont montré que l’apparition de l’angiosarcome était étroitement liée à l’exposition au chlorure de vinyle mais pas aux autres substances. Le risque d’apparition d’un cancer du cerveau est plus important parmi les travailleurs engagés avant 1950 mais n’est pas lié à l’exposition au chlorure de vinyle.

Une cohorte multicentrique européenne, conduite dans 4 pays (Italie, Norvège, Suède et Royaume Uni) a également été étudiée. Le premier rapport de Simonato et al. (1991) l'évaluait jusqu’au 31 décembre 1986. Une mise à jour a été publiée par Ward et al. (2001) pour tenir compte des nouvelles données (jusqu’en 1997). L’étude regroupe 19 usines, dont 11 produisent du chlorure de vinyle monomère et du PVC, 2 produisent uniquement du chlorure de vinyle, 5 produisent uniquement du PVC, et une est une usine utilisant le PVC dans ses procédés. Des travailleurs (hommes) ayant été employés au moins une année entre 1942 et 1972 et exposés au chlorure de vinyle ont été inclus dans l’étude. La période d’observation a commencé en 1955. Le rapport le plus récent propose une mise à jour des informations sur la survie des travailleurs de 17 des 19 sites et des incidences de cancers de 13 sites de 3 pays. En complément de ces informations, les résultats pour la plupart des cohortes nationales ont été publiées séparément (Byrén et al., 1976 ; Fox  et Collier, 1977 ; Molina et al., 1981 ; Heldaas et al., 1984 ; Heldaas et al., 1987 ; Jones et al., 1988 ; Hagmar et al., 1990 ; Pirastu et al., 1990 ; Pirastu et al., 1998 ; Langard et al., 2000).

Parmi les 12 700 hommes inclus dans la cohorte entière (Ward et al., 2001), 2 665 personnes sont décédées (21 % de l’effectif, valeur variant entre 10 et 33 % selon les pays), au moment de la mise à jour des données entre 1993 et 1997 selon les pays.

En général, l’exposition au chlorure de vinyle dans les usines étudiées était plus importante dans les premières années de l’étude (années 1950-1965) que vers les années 1976-1988.

Sur la base des données de diagnostics, 71 cas de cancers du foie ont été identifiés et utilisés dans l’analyse pour définir la latence, la durée du travail, l’exposition cumulée et l’éventuel emploi en tant que nettoyeur d’autoclaves. Sur cette même base, 37 cas d’angiosarcomes et 10 cas de carcinomes hépatocellulaires ont été confirmés. Des analyses détaillées de la latence, de la durée de l’exposition, de l’exposition cumulée ont également été réalisées. Le tableau suivant récapitule les principaux résultats de l’étude de Ward et al. (2001).

Principaux cancers d’après Ward et al. (2001) :

ns : non significatif

Pirastu et al. (1990, 1998) ont rapporté, dans une étude portant sur une population de 5 946 travailleurs employés dans des usines de fabrication du chlorure de vinyle en Italie, un excès de mortalité par cancer du foie (majoritairement des angiosarcomes et quelques hépatocarcinomes). L’analyse des données n’a pas confirmé l’action cancérigène du chlorure de vinyle sur les autres organes cibles suggérés (poumons, cerveau et tissus lymphopoiëtiques). En France, une étude prospective réalisée sur une cohorte composée de 1 100 sujets exposés et 1 100 sujets non exposés, a également confirmé l’action cancérigène du chlorure de vinyle sur le foie (3 cas d’angiosarcomes) (Laplanche et al., 1992).

Ainsi l’actualisation des données épidémiologiques réalisées en milieu industriel en Europe et aux Etats-Unis depuis les 25 dernières années, présentée dans deux revues, a confirmé l’excès de risque de mortalité par cancer du foie (angiosarcomes) associé à l’exposition au chlorure de vinyle (Mundt et al., 2000 ; Ward et al., 2001).

Des méta-analyses menées aux Etats-Unis (37 usines), en Europe (19 usines), ainsi qu’à Taiwan (6 usines) ont examiné la relation dose-réponse entre le cancer du foie et l’exposition au chlorure de vinyle (Boffetta et al., 2003 ; Wong et al., 1991 ; Wong et al., 2002a ; Simonato et al., 1991). Dans ces études, l’excédent de cas d’angiosarcomes était de toute évidence lié à la durée de l’emploi et à l’intensité de l’exposition évaluée quantitativement dans l’étude de Simonato.

L’étude de Wong et al. (1991) a également rapporté un excès de cancers du cerveau qui ont été majoritairement observés dans deux usines ne fabriquant que du PVC. L’exposition au chlorure de vinyle augmente également le risque de développer des cirrhoses du foie qui est un facteur de risque connu pour le développement de carcinomes hépatocellulaires. Ainsi, le chlorure de vinyle apparait comme un facteur favorisant l’apparition d’angiosarcomes hépatiques et de carcinomes hépatocellulaires (Du et Wang, 1998 ; IARC, 2008 ; Ward et al., 2001 ; Fedeli et al., 2019 ; Fedeli et al., 2019b).

D’autres études ont montré que le chlorure de vinyle pouvait également induire des hémangiopéricytomes au niveau du foie (tumeur vasculaire proche de l’angiosarcome) (Hozo et al., 1997 ; Hozo et al., 2000), des carcinomes hépatocellulaires et des carcinomes cholangiocellulaires (Boffetta et al., 2003 ; Cheng et al., 1999 ; Du et Wang, 1998 ; Lelbach, 1996 ; Saurin et al., 1997 ; Ward et al., 2001 ; Weihrauch et al., 2000 ; Wong et al., 2002a ; Wong et al., 2003a ; Guido et al., 2016).

En conclusion, de nombreuses études épidémiologiques ont permis d’établir le lien entre l’apparition de cancers du foie (angiosarcomes et carcinomes hépatocellulaires) et une exposition prolongée au chlorure de vinyle. La relation existante entre les autres types de cancer (cancers respiratoires, du cerveau, des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques, des mélanomes cutanés) et l’exposition au chlorure de vinyle n’est pas démontrée (Doll, 1988 ; ECETOC, 1988 ; Blair et Kazerouni, 1997 ; Storm et Rozman, 1997 ; IARC, 2012).

Le chlorure de vinyle administré par voie orale ou par inhalation chez le rat, la souris ou le hamster induit des angiosarcomes du foie, des néphroblastomes, des tumeurs des glandes mammaires, des poumons, des glandes de Zymbal (glandes salivaires) et des papillomes du préestomac.

Maltoni et al., (1981) ont étudié l’apparition de tumeurs associées à l’exposition à 1 - 5 - 10 - 25 – 50 – 100 – 150 – 200 – 250 – 500 – 2 500 – 6 000 – 10 000 – 30 000 ppm (2,6 – 13 – 26 – 65 -130 – 260 – 390 – 520 – 650 - 1 300 - 6 500 - 15 600 - 26 000 - 78 300 mg.m^-3) de chlorure de vinyle, par inhalation 4 h/j, 5 j/sem. pendant 52 semaines chez le rat. Plusieurs concentrations ont été testées aux cours de plusieurs expérimentations rapportées dans la même publication. Au cours de cette étude, des souris et des hamsters ont également été exposés à 50 – 250 – 500 – 2 500 – 6 000 – 10 000 ppm (130 – 650 - 1 300 - 6 500 - 15 600 - 26 000 mg.m^-3)de chlorure de vinyle, par inhalation 4 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 30 semaines. L’apparition de tumeurs de type angiosarcomes hépatiques survient à 5 ppm (13 mg.m^-3) chez le rat, à 50 ppm (130 mg.m^-3) chez la souris et à 500 ppm (1 300 mg.m^-3) chez le hamster.

Les travaux de Drew et al. (1983) ont montré que l'incidence tumorale consécutive à l'inhalation de chlorure de vinyle à des doses de 100 ppm (260 mg.m^-3) chez le rat, 50 ppm (130 mg.m^-3) chez la souris et 200 ppm (520 mg.m^-3) chez le hamster) sur une période de 6 à 12 mois selon les espèces, était supérieure lorsque l'exposition débutait chez les animaux jeunes par comparaison à l'exposition des animaux à l'âge adulte. Cette observation avait auparavant été mentionnée par les travaux de Laib qui a par la suite démontré que le chlorure de vinyle radiomarqué s’incorporait 8 fois plus rapidement sur les bases puriques de l’ADN de rats âgés de 11 jours que chez les adultes (Laib et al., 1979, Laib et al., 1989).

Incidence tumorales chez les souris CD-1 exposées à 50 ppm par inhalation au chlorure de vinyle en fonction de l’âge (Drew et al., 1983) : 

Effets significatifs : * (p<0,05) ; ** (p<0,01)

L’étude de Hong et al. (1981) a été conduite chez des rats et des souris exposés à 50, 250, ou 1 000 ppm (130, 650 ou 2 600 mg.m^-3) de chlorure de vinyle 6 h/j, 5 j/sem par inhalation pendant 45 semaines maximum pour le rat et 28 semaines maximum pour la souris, suivies d’une période de surveillance post-exposition de 52 semaines. Cette étude montre une augmentation de l’incidence de certaines tumeurs (angiosarcomes hépatiques, carcinomes hépatocellulaires et nodules néoplasiques hépatiques chez le rat ; angiosarcomes hépatiques, tumeurs bronchioalvéolaires et tumeurs des glandes mammaires chez la souris) en lien avec la concentration d’exposition, cette incidence étant généralement plus élevé chez les femelles que chez les mâles.

Incidence cumulée (1, 3 et 6 mois d’exposition) des tumeurs cancéreuses observées chez la souris après une période sans exposition de 12 mois (Hong et al., 1981) :

* p<0,05

La sensibilité plus importante au chlorure de vinyle chez les animaux les plus jeunes, déjà décrite par l’équipe de Drew, serait liée à la formation accrue d’adduits à l’ADN (Morinello et al., 2002a).

Certaines des études de cancérogenèse par voie orale ont été réalisées en incorporant du chlorure de vinyle monomère à de la poudre de PVC, elle-même mélangée à l'alimentation des rats. Une étude déjà rapportée au §3.3.1 pour les effets non néoplasiques montre sur une période de deux ans, les principales lésions cancéreuses (tableau X). Une augmentation significative d’angiosarcomes hépatiques a été observée à partir d’une dose de 5 mg.kg^-1.j^-1 (6/56*, p<0,05) chez les mâles et 14,1 mg.kg^-1.j^-1 (9/57*, p<0,05) chez les femelles (Feron et al., 1981).

Principales lésions cancéreuses observées après une exposition par voie orale au chlorure de vinyle chez le rat (Feron et al., 1981) :

Sur la base d'un protocole expérimental similaire, d'autres auteurs ont administré des doses plus faibles de 0, 0,014, 0,13 et 1,3 mg.kg^-1.j^-1 pendant 149 semaines (valeurs tenant compte de la perte par évaporation de 20 % du produit par rapport aux doses initiales de 0,018, 0,17 et 1,7 mg.kg^-1.j^-1) (Til et al., 1983 ; Til et al., 1991). A la plus forte dose, des carcinomes hépatocellulaires (3/49*, p<0,05 mâles, 3/49, non significatif (NS) femelles) et des angiosarcomes hépatiques (1/49 mâles, 2/49 femelles NS) ont pu être observés. Les auteurs indiquent une NOAEL à 0,13 mg.kg^-1.j^-1 (0,05 ppm) pour les tumeurs hépatiques (bénignes et malignes).

D'autres auteurs ont étudié les effets cancérigènes en administrant par gavage chez le rat différentes concentrations : 0, 3,33, 16,65, ou 60 mg.kg^-1.j^-1 de chlorure de vinyle dissous dans l'huile d'olive, 5 jours par semaine, pendant 52 semaines (Maltoni et al., 1981). Après 136 semaines, 17/80 (p<0,05) animaux exposés à la plus forte dose (8 mâles et 9 femelles) ont développé des angiosarcomes du foie, ainsi que 10/80 (p<0,05) animaux (4 mâles et 6 femelles) exposés à la dose de 16,65 mg.kg^-1.j^-1, et aucun à la plus faible dose et chez les témoins. Les auteurs ont également relevé aux deux plus fortes doses des néphroblastomes, des tumeurs de la glande de Zymbal ainsi qu'un angiosarcome thymique, mais n'ont pu établir pour ces tumeurs aucune relation dose-réponse. Dans une seconde expérience similaire, destinée à mettre en évidence les effets cancérigènes du chlorure de vinyle à de faibles doses (0,003, 0,3 et 1 mg.kg^-1.j^-1), 1 mâle et 2 femelles ont développé un angiosarcome du foie à la plus forte dose, et 1 femelle à la dose de 0,3 mg.kg^-1.j^-1, statistiquement non significatif (Maltoni et al., 1984).

L’étude des lymphocytes prélevés sur des salariés exposés professionnellement au chlorure de vinyle ont montré l’augmentation significative des aberrations chromosomiques pour des expositions pouvant varier sur 8 heures de 1 à 300 ppm (2,6 à 780 mg.m^-3) dans les études de Fucic et al. (1990) ; Fucic et al. (1992) ; Fucic et al. (1995), Kucerova et al. (1979) ; Sinues et al. (1991) ; Zhao et al. (1996) ; Kumar et al. (2013) ; Feng et al. (2017a) ; Anderson et Richardson (1981) ; Anderson (1999) ; Anderson (2000) ; Fleig et Thiess, (1978) ; Heath et al. (1977).

Ces observations concernent aussi bien les expositions accidentelles au chlorure de vinyle (Becker et al., 2001 ; Huttner et Nikolova, 1998 ; Huttner et al., 1998, Huttner et al., 1999) que les expositions chroniques. En effet, Garajvrhovac et al. (1990) ont constaté pour une exposition chronique (environ 15 ans), un taux élevé de micronoyaux et d’aberrations chromosomiques chez les personnes exposées par rapport aux personnes du groupe témoin. Ces modifications ont pu être corrélées à la concentration en chlorure de vinyle dans l’air et à la concentration d’acide thioglycolique excrétée dans les urines (Vaglenov et al., 1999 ; Awara et al., 1998 ; Lei et al., 2004). Il a été également montré qu’il existait une corrélation entre la sévérité des dommages causés sur l’ADN (fréquence des micronoyaux) et la durée de l’exposition au chlorure de vinyle (dose cumulée) (Ji et al., 2010 ; Jiao et al., 2012 ; Wang et al., 2010 ; Wu et al., 2013).

Cependant, il apparait que les dommages causés à l’ADN sont réparables après arrêt ou diminution de l’exposition (Hansteen et al., 1978 ; Fucic et al., 1996a ; Fucic et al., 1996b).

La mutation Ki-ras-2 a été retrouvée dans des angiosarcomes hépatiques et des carcinomes hépatocellulaires chez les travailleurs exposés à de fortes concentrations en chlorure de vinyle (Brandt-Rauf et al., 1996, Marion et al., 1991, Weihrauch et al., 2002, Weihrauch et al., 2001a ; Weihrauch et al., 2001b).

Le polymorphisme de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme (CYP2E1, glutathion S-transférase, aldéhyde désydrogénase), dans la réparation de l’ADN (8-oxoguanine glycosylase, 6-O-méthylguanine-ADN méthyltransférase, XRCC1 (lésions des rayonnements ionisants et UV), endonucléase APE1) et dans le contrôle du cycle cellulaire (p53, p21) ont été associés avec l’augmentation de la fréquence des micronoyaux chez les travailleurs exposés au chlorure de vinyle (ATSDR, 2016 ; Bolognesi et al., 2017).

Une corrélation entre la fréquence des micronoyaux et l’expression de micro-ARN (miR-22-3p) a été observé à partir de lymphocytes de 94 salariés exposés au chlorure de vinyle versus 53 sujets non exposés (Feng et al., 2017).

Chez l’animal, plusieurs auteurs ont caractérisé le profil de mutations associées aux adduits à l’ADN formés par le chlorure de vinyle (Akasaka et al., 1997  Dosanjh et al., 1994 ; Guichard et al., 1996 ; Swenberg et al., 2000).

La caractérisation de couples éthène-nucléosides a été faite au cours de plusieurs études par inhalation chez l’animal (Bolt, 1986 ; Ciroussel et al., 1990 ; Eberle et al., 1989 ; Fedtke et al., 1990 ; Morinello et al., 2002a ; Morinello et al., 2002b ; Swenberg et al., 1992). Il existe une corrélation entre la formation d’adduits et l’âge des sujets exposés ; plus le sujet est jeune plus il tend à former des adduits, notamment dans le foie (Fedtke et al., 1990, Morinello et al., 2002a) mais pas dans le cerveau (Morinello et al., 2002b).

Parmi l’apparition de mutations propres au chlorure de vinyle, les éthénoadduits sont les plus persistants, mais aussi les moins nombreux (environ 2 %). Leur formation joue un rôle dans la cancérogénicité du chlorure de vinyle, mise en évidence dans le cadre d’études expérimentales (Albertini et al., 2003 ; Barbin, 1998 ; Barbin, 1999 ; Barbin, 2000 ; Kielhorn et al., 2000 ; Laib, 1986 ; Nivard et Vogel, 1998 ; Whysner et al., 1996) : les éthéno-adduits induisent des substitutions-mutations sur des gènes spécifiques tels que les oncogènes ras, et le gène suppresseur de tumeurs p53 (Li et al. 2006 ; 2009 ; Staib et al., 2003 ; Trivers et al., 1995 ; Guido et al., 2016).

Cette sensibilité peut conduire à des anomalies de la fonction hépatique, à des « maladies du chlorure de vinyle » et à l’apparition d’angiosarcomes hépatiques chez les travailleurs exposés au chlorure de vinyle (Antonino-Green et al., 2000 ; El Ghissassi et al., 1995,  ; Huang et al., 1997).

Une augmentation de la fréquence et de la sévérité des cas d’hypertension ou d’œdèmes ont été mentionnées chez des femmes enceintes exposées professionnellement à des concentrations de chlorure de vinyle comprises entre 3,9 et 89,3 ppm (soit 10 et 232 mg.m^-3) (Bao et al., 1988).

Les effets du chlorure de vinyle sur la fertilité de l’homme sont insuffisamment documentés (quelques études de cas) pour permettre une analyse des éventuels effets.

Chez la souris mâle exposée pendant 5 jours, 6 heures par jour à 30 000 ppm (78.10³ g.m^-3), aucune diminution de la fertilité n'a été observée (Anderson et al., 1976).

A l’inverse, plusieurs études par inhalation chez le rat suggèrent une réduction de la fertilité pour une exposition de 250 ppm (650 mg.m^-3), 6 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 11 semaines (NOAEC de 50 ppm) (Short et al., 1977) et une nécrose de l’épithélium testiculaire pour des expositions de 6 mois à 500 ppm (1 300 mg.m^-3) ou 12 mois à 100 ppm (260 mg.m^-3) (Sokal et al., 1980 ; Bi et al., 1985).

L’étude de Bi et al, (1985) a été menée chez le rat Wistar mâle exposé par inhalation à des concentrations de 0 – 10 – 100 – 3 000 ppm soit 0 – 26 - -260 – 7 800 mg.m^-3, 6 h/j, 6 j/semaine pendant 3, 6, 9 ou 12 mois (Bi et al., 1985). Une diminution statistiquement significative du poids des testicules est observée à 6 mois à 260 mg.m^-3 (NOAEC de 26 mg.m^-3). Cette diminution de poids est associée à une augmentation statistiquement significative des altérations des tubules séminifères à 260 – 7 800 mg.m^-3. Une relation dose-effet est déterminée pour cet effet. Il s’agit essentiellement d’une vacuolisation irrégulière des cytoplasmes avec condensation des noyaux. La fusion de plusieurs spermatides et une nécrose de l’épithélium testiculaire sont également observées.

Une étude a été menée par Shah (1998) sur deux générations de rats femelles exposées à 0, 26, 260 et 2 860 mg.m^-3, 6 heures par jour, 5 jours par semaine pendant au moins 10 semaines avant l'accouplement jusqu'au 4^ème jour de lactation. Aucun trouble de la fertilité n'a été détecté quelle que soit la concentration testée. Toutefois, une hypertrophie centro-lobulaire du foie et une augmentation relative du poids du foie sont notées à toutes les concentrations d'exposition et une relation concentration d'exposition-effet est observée.

Thornton et al. (2002) ont étudié la toxicité de l’exposition au chlorure de vinyle sur le développement et sur la reproduction (étude 2 générations selon la ligne OCDE 416) chez des rats Sprague-Dawley (30 par sexe et par lot) au moyen d’une exposition 10 semaines avant l’accouplement et jusqu’à 3 semaines après (pour l’étude sur la reproduction). Les concentrations d’exposition sont 0, 10, 100, 1 100 ppm (soit 0, 260 et 2 860 mg.m^-3). Les paramètres du sperme des mâles des générations F0 et F1 ont également été étudiés. Aucun effet sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes n’a été décrit. Les effets observés sont une augmentation du poids moyen relatif et absolu du foie pour tous les niveaux d’exposition chez les animaux des F0 et F1. Ces études ont montré que des concentrations pouvant atteindre 1 100 ppm de chlorure de vinyle n’avaient pas d’effets néfastes sur le développement embryo-fœtal et sur la reproduction. Une NOAEC de 1 100 ppm (2 860 mg.m^-3) a donc été établie pour des effets sur la reproduction.

Infante et al. (1976a,b) ont été les premiers à suggérer l’existence d’un lien entre l’exposition des parents au chlorure de vinyle et les avortements spontanés (Infante et al., 1976a ; Infante et al., 1976b). L’écart le plus important a été observé dans les couples dont le mari avait moins de 30 ans et était exposé professionnellement ; le nombre d’avortements spontanés est de 5,3 % chez les témoins et de 20 % lorsque le mari est exposé. Les résultats de cette étude ont été par la suite fortement contestés par Hatch et al. (1981) et Stallones (1987).

D’autres auteurs ont étudié l’incidence des malformations à la naissance dans le cas d’enfants nés de parents résidents à proximité d’une usine de polymérisation du chlorure de vinyle (Theriault et al., 1983). L’augmentation de l’incidence des malformations des muscles squelettiques, de l’appareil urogénital et du SNC, semble avoir été observées en même temps que les fluctuations saisonnières des émissions. Cependant, la proximité d’autres sites industriels n’a pas permis d’éliminer l’incidence d’autres substances chimiques sur les taux de malformations observées.

Les autres études menées ne permettent pas de confirmer ces éventuels effets (Bao et al., 1988 ; Huang, 1994 ; Jiangl, 1990 ; Mur et al., 1992).

Une étude menée chez les rongeurs (rats, souris, lapin) a permis de vérifier l’impact d’une exposition par inhalation chez la femelle gestante (John et al., 1977 ; John et al., 1981). Les animaux ont été exposés 7 heures par jour du 6^ème au 15^ème jour de gestation à des doses de 0 - 50 - 500 ppm. Des femelles rats Sprague-Dawley, des souris CF-1 et des lapins de Nouvelle Zélande, ont été exposés à 500 ppm de chlorure de vinyle pendant 7 heures par jour lors de la période d’organogénèse (entre le 6^ème et le 15^ème jour de gestation). Les animaux ont été sacrifiés au 18^ème jour de gestation. Le poids du foie maternel et des cornes utérines a été contrôlé. Les fœtus ont été mesurés et pesés. Leur sexe a été noté et un examen général et histopathologique a été réalisé(John et al., 1981). Dans l’étude de John et al. (1977), le même protocole a été suivi avec une exposition complémentaire des souris à une concentration de 50 ppm (130 mg.m^-3). Une forte toxicité maternelle entrainant de la mortalité est observée chez les souris exposées à 500 ppm. A cette même concentration, la toxicité maternelle est également rapportée chez les rats et les lapins mais elle est plus modérée. Aucun effet maternel ni fœtal n’a été relevé pour les animaux exposés à 50 ppm en dehors d’une faible augmentation de la taille des fœtus (cet effet n’a pas été confirmé pour des expositions de 500 ppm). Ainsi, la valeur de 50 ppm a été considérée comme un NOAEC pour les effets sur le développement et sur la toxicité maternelle. La concentration de 500 ppm a été retenue comme LOAEC pour des retards d’ossification (p>0,05).

D'autres études permettent de conclure que le chlorure de vinyle est, pour des niveaux d'expositions toxiques pour la mère, embryotoxique, ou foetotoxique entraînant une augmentation du nombre d'avortements, une diminution du nombre de fœtus vivants ou un retard du développement (Mirkova et al., 1978 ; Sal'nikova et Kotsovskaya, 1980 ; Ungvary et al., 1978).

Par ailleurs, aucun effet sur le développement n’a été observé à partir de l’étude de reproduction sur deux générations chez le rat, jusqu’à la plus forte concentration testée de 1 100 ppm (2 860 mg.m^-3) (NOAEC) Thornton et al., (2002).