Effets sur la peau et les muqueuses
En présence de poussières d’arsenic dans l’air ambiant, il est très difficile de différencier les effets sur la peau liés à un contact cutané de ceux liés à l’exposition par inhalation. Toutefois, des dermites sont fréquemment observées chez les travailleurs exposés (Col, Col et al., 1999), avec un taux d’apparition élevé lors d’expositions à de fortes concentrations. De même, en présence de fortes concentrations en arsenic (entre 0,384 et 1,034 mg As.m^-3), l’incidence des hyperkératoses et des hyperpigmentations augmente (Perry, Bowler et al., 1948).

Effets sur le système cardiovasculaire
Plusieurs études réalisées chez des salariés, exposés par inhalation aux vapeurs de trioxyde d'arsenic, ont mis en évidence une augmentation du risque de mortalité par accident cardiovasculaire (Axelson, Dahlgren et al., 1978, Wall, 1980, Lee-Feldstein, 1983). Certaines études ne confirment pas ces résultats (Jarup, Pershagen et al., 1989). Les niveaux d'exposition ne sont pas connus. Il est probable que les effets observés soient également liés à d'autres facteurs de risques tels que le plomb ou la fumée de cigarette.
Par inhalation, les effets cardiovasculaires sont multiples. Lagerkvist et al. (1986) ont mis en évidence une augmentation de l’incidence du syndrome de Raynaud, chez des travailleurs exposés à 0,36 mg As.m^-3 pendant 23 ans (Lagerkvist, Linderholm et al., 1986). La diminution des niveaux d’exposition des travailleurs à l’arsenic, dans les années qui ont suivi l’arrêt de l’exposition, a permis un retour à la normale du calibre des vaisseaux sanguins (Lagerkvist, Linderholm et al., 1988). A partir de ces études, une LOAEC pour le syndrome de Raynaud peut être fixée à 0,36 mg As.m^-3.
Plusieurs études de cohortes menées chez des mineurs (Wall, 1980, Welch, Higgins et al., 1982, Lee-Feldstein, 1983, Xuan, Lubin et al., 1993, Enterline, Day et al., 1995, Qiao, Tockman et al., 1997) rapportent une augmentation du risque de mortalité liée à des maladies cardiovasculaires, notamment par cardiopathie ischémique (diminution de l’irrigation sanguine) et par maladies cérébrovasculaires. Toutefois, les relations dose-effet ne sont pas claires et ne permettent pas de conclure quant au lien entre l’exposition à l’arsenic et la mortalité par maladies cardiovasculaires, d’autant plus que les ouvriers concernés ont été exposés à d’autres métaux.

Effets hématologiques
L'exposition aux dérivés inorganiques de l'arsenic, par inhalation n'induit pas d'effets hématologiques (Watrous and McCaughey, 1945, Beckett, Moore et al., 1986, Bolla-Wilson and Bleecker, 1987, Ide and Bullough, 1988, Morton and Caron, 1989).

Effets neurologiques
Des neuropathies périphériques sensorielles et motrices (Landau, Thompson et al., 1977, Feldman, Niles et al., 1979) et des encéphalopathies franches (Beckett et al., 1986 ; Morton et Caron, 1989) sont rapportées lors d'expositions par inhalation aux dérivés inorganiques de l'arsenic. Ces effets sont partiellement réversibles à l'arrêt de l'exposition (Beckett, Moore et al., 1986). Gerr, Letz et al., 2000 rapportent une augmentation de l’incidence des neuropathies périphériques, observée chez les riverains d’une usine de pesticides utilisant l’arsenic. Une diminution de la vitesse de conduction nerveuse a aussi été mise en évidence par plusieurs auteurs, chez des mineurs (Feldman, Niles et al., 1979, Blom, Lagerkvist et al., 1985, Lagerkvist and Zetterlund, 1994), permettant de fixer une LOAEC pour cet effet à 0,31 mg As.m^-3.

Effets digestifs
Des nausées, des vomissements et des diarrhées sont également rapportées chez des salariés, exposés par inhalation à des niveaux élevés de poussières et de vapeurs d'iAs (Beckett, Moore et al., 1986, Bolla-Wilson and Bleecker, 1987, Morton and Caron, 1989). La seule donnée disponible, concernant les niveaux d'exposition, correspond à ceux mesurés chez un salarié exposé à 0,11 mg As.m^-3 de trioxyde d'arsenic et présentant des nausées et une anorexie. Ces effets sont réversibles et ne sont pas retrouvés lors d'expositions professionnelles à de faibles concentrations (Dunlap, 1921, Pinto and McGill, 1953).

Effets pancréatiques - Implication de l’arsenic dans le diabète
Dans le monde du travail, l’association entre une exposition à l’arsenic et le diabète est très peu décrite et présente des résultats variables, probablement dus à des biais importants (mesures d’exposition erronées, nombre trop faible de sujets, existence de facteurs confondants) (Lubin, Pottern et al., 2000; Chen et al., 2007). Rahman, Wingren et al., 1996 trouvent un risque à peine significatif de diabète chez des employés d’une usine de verre considérés comme exposés à l’arsenic. Dans une toute petite population (12 cas exposés) de la cohorte de Rönnskär, Rahman and Axelson, 1995 ont noté aussi une élévation très faible du risque de diabète. Ces résultats sont également retrouvés par Jensen and Hansen, 1998 dans une cohorte de 40 employés exposés à l’arsenic.

Autres effets
Plusieurs études épidémiologiques (Lee-Feldstein, 1983, Xuan, Lubin et al., 1993, Enterline, Day et al., 1995, Lubin, Pottern et al., 2000, Liu, Zheng et al., 2002) rapportent une augmentation de la mortalité, à la suite de maladies respiratoires telles que l’emphysème ou la pneumoconiose, chez les travailleurs exposés aux poussières de trioxyde d’arsenic. Toutefois, ces études ne tiennent pas compte de l’exposition à d’autres substances ou du tabagisme éventuel des travailleurs, et les relations dose-effet établies ne sont pas concluantes.

Effets sur la peau et les muqueuses
Dans les cas d’intoxication par l’eau de boisson, les manifestations cutanées, et en particulier les kératoses, sont les signes les plus sensibles et les plus précoces des effets de l’arsenic (Ahsan, Chen et al., 2006, Guo, Liu et al., 2006).
Plus de 10 000 personnes de la région d’Araihazar (Bangladesh) ont participé à l’étude transversale d’Ahsan et al. (2006) : des données individuelles sur l’exposition via l’eau de boisson (concentrations comprises entre 1,8 et 864 µg.L^-1) et les lésions cutanées observées (mélanose et hyperkératose) ont été recueillies. La prévalence des lésions cutanées non cancéreuses augmentait du plus faible (0-8 µg. L^-1; médiane : 1,8 µg. L^-1) au plus fort quintile de la distribution de la concentration de l’arsenic dans l’eau consommée. Les odd ratio pour les lésions cutanés sont de 1,91 (IC 95 % : 1,26-2,89), 3,03 (IC 95 % : 2,05-4,50), 3,71 (IC 95 % : 2,53 – 5,44) respectivement pour des expositions à 8,1-40,0 ; 40,1-91,0 ; 91,1-175,0 ; 175,1-864,0 µg.L^-1 d’arsenic dans l’eau de boisson par comparaison avec le groupe exposé à moins de 8,1 µg.L^-1 (groupe témoin). L’influence du sexe (les hommes étant les plus sensibles) et du statut nutritionnel sur les lésions cutanées a été prise en compte. D’après ces études, lors d’expositions chroniques, les lésions cutanées apparaissent à partir de 10 µg.L^-1. En dessous de 1 µg.L^-1, aucun effet toxique n’est mis en évidence (Rahman, Mandal et al., 2003). Ces auteurs ont fixé un NOAEL pour les lésions cutanées, dans l’eau de boisson, à 10 µg.L^-1 soit 0,8 µg.kg^-1.j^-1.
En 2006, dans le cadre d’une étude cas-témoins réalisée sur une population de 166 934 individus (dont 1 groupe témoin de 1 830 individus) âgées de plus de 4 ans, ayant vécu et bu de l’eau dans la région de Matlab, au Bangladesh, 504 personnes ont été identifiées comme présentant des lésions cutanées liées à l’arsenic (après entretien, détermination de la consommation en eau, examen des lésions par des médecins puis par des dermatologues) (Rahman et al., 2006). Pour chaque sexe, une relation dose-réponse significative (Tableau XXX) entre l’exposition moyenne ou cumulée en arsenic et le risque de développer des lésions cutanées a été mise en évidence, la catégorie la plus faible d’exposition étant utilisée comme témoin.

Odds ratios pour les lésions cutanées, chez les hommes et les femmes, en fonction des concentrations moyennes en arsenic (µg.L-1) dans l’eau de boisson (Rahman et al., 2006) :



Ces relations dose-réponse ont été mises en évidence entre l’exposition à l’arsenic dans l’eau de boisson (concentrations supérieures à 50 µg.L^-1) et l’apparition de lésions cutanées (dont les désordres pigmentaires), les hommes étant plus susceptibles de développer ces lésions que les femmes (LOAEL de 10 µg.L^-1) (Guo, Liu et al., 2006, Rahman, Vahter et al., 2006). L’exposition à l’arsenic avant l’âge d’un an n’augmente pas le risque pour ces enfants de développer des lésions cutanées à l’âge adulte (Rahman, Vahter et al., 2006).
Une autre étude, Xia, Wade et al., 2009 a été conduite en Mongolie intérieure, 12 000 personnes ont été inclues. Celles qui consommaient une eau dont la concentration en arsenic était inférieure ou égale à 5 µg. L^-1 constituaient la population témoin. La prévalence des lésions d’hyperkératose et de mélanodermie était significativement augmentée aux concentrations supérieures et le risque augmentait avec la concentration : OR de 2,52 (IC 95 % : 1,47-4,30) pour une concentration d’arsenic dans l’eau de 5,1-10 µg. L^-1, de 2,83 (IC 95 % : 1,77-4,53) pour 10,1-20 µg. L^-1, de 3,94 (IC 95 % : 2,78-5,59) pour 20,1-50 µg. L^-1, de 6,03 (IC 95 % : 4,05-9,97) pour 50,1-100 µg. L^-1, de 8,83 (IC 95 % : 5,77-13,51) pour 100,1-300 µg. L^-1 et de 7,94 (IC 95 % : 2,73-23,12) au-delà de 300 µg. L^-1.

Effets sur le système cardiovasculaire
L'ingestion par une population chilienne de 0,6 à 0,8 ppm d'arsenic dans l'eau de boisson (correspondant à des doses de 0,02 à 0,06 mg As.kg^-1.j^-1, fonction de l'âge) augmente l'incidence de la maladie de Raynaud et la cyanose des doigts et des orteils (Borgono and Greiber, 1972, Zaldivar and Guillier, 1977, ATSDR, 2007). L'autopsie de 5 enfants de cette région a mis en évidence l'épaississement des petites et moyennes artères dans tout le corps et plus particulièrement au niveau cardiaque (Rosenberg, 1974). Ces épaississements ont également été rapportés chez des négociants allemands en vin exposés à l'arsenic (Roth, 1957).
L’étude menée par Lewis, Southwick et al., 1999, sur la cohorte du comté de Millard exposée à l’arsenic présent dans l’eau potable, indique un excès significatif de mortalité cardiovasculaire chez les hommes (SMR = 2,20 ; 95 % IC = 1,36-3,36) et les femmes (SMR = 1,73 ; 95 % IC = 1,13-2,50). Un excès non significatif de décès par athérosclérose est aussi noté.
L’exposition à l’arsenic est aussi associée à une augmentation de l’incidence des maladies cérébrovasculaires (Chiou, Huang et al., 1997, Wang, Chiou et al., 2003) et microvasculaires (Chen, Chiou et al., 1996, Tseng, Chong et al., 2003, Chang, Ho et al., 2004). Une récente méta-analyse, regroupant 12 études de toxicité chronique à l’arsenic dans l’eau de boisson a montré une relation entre l’augmentation des risques relatifs poolés des maladies cardiovasculaires (toutes confondues) et maladies coronariennes et les concentrations log-transformées d’arsenic dans l’eau de boisson (Moon, Oberoi et al., 2017).
Maladie des pieds noirs
L’atteinte la plus caractéristique de cette intoxication est « la maladie des pieds noirs » (ou ‘Blackfoot disease’), endémique de la région de Taïwan, suite à l'ingestion d'eau de boisson contenant de l'arsenic à des niveaux de l'ordre de 0,17 à 0,80 ppm (Tseng, Chu et al., 1968, Tseng, 1977), correspondant à des doses de 0,014 à 0,065 mg As.kg^-1.j^-1 (Abernathy, Marcus et al., 1989). Cette maladie est caractérisée par une diminution progressive de la circulation sanguine périphérique (consécutive à une athérosclérose sous-jacente) au niveau des pieds, se manifestant par l’installation insidieuse d’une sensation de froid et d’engourdissement, suivie d’ulcérations et d’une coloration noire des téguments. Elle évolue en une gangrène sèche (Ch'i and Blackwell, 1968, Tseng, Chu et al., 1968, Tseng, 1977, Chen, Wu et al., 1988, Tseng, 1989). Si les études à Taïwan démontrent clairement l’association entre la maladie des pieds noirs et des apports excessifs d’arsenic par l’eau de boisson (0,9 à 1,2 % des hommes et 0,7 % des femmes développent la maladie des ‘pieds noirs’), cette observation n’est pas retrouvée dans d’autres régions. Il est probable que la malnutrition, des co-expositions ou des capacités de méthylation différentes selon les individus, jouent un rôle dans la physiopathologie de cette maladie (Yu, Sheu et al., 1984, Ko, 1986, Lu, Shih et al., 1990, Tseng, Huang et al., 2005, Tseng, 2008). Néanmoins, dans d’autres pays, les études confirment les effets de l’arsenic sur le système vasculaire périphérique.
Les études concernant la maladie des pieds noirs ont également mis en évidence une association entre l’exposition à l’arsenic par l’eau de boisson des puits et la mortalité par cause cardiaque (Chen, Wu et al., 1988, Wu, Kuo et al., 1989, Chen, Chiou et al., 1996, Tsai, Wang et al., 1999). Les mêmes recherches dans des régions où la contamination est moins importante ne sont pas aussi tranchées dans leurs résultats. Engel and Smith, 1994, dans une étude de la mortalité d’étiologie cardiovasculaire dans 30 villes américaines, comparée au nombre attendu de décès, retrouvent un excès de mortalité par atteinte du système vasculaire. Les rapports standardisés de mortalité (SMR) sont élevés lorsque les taux d’arsenic sont supérieurs à 20 µg.L^-1.

Hypertension
Les études sur les liens entre une exposition chronique à l’arsenic et l’hypertension sont peu nombreuses, se résumant à deux études « environnementales » (Chen, Hsueh et al., 1995, Rahman, Tondel et al., 1999) et une lors d’une exposition professionnelle (Jensen and Hansen, 1998). Les trois études constatent une élévation de la pression artérielle sanguine avec l’exposition à l’arsenic. La prévalence de l’hypertension artérielle est augmentée de 1,56 pour les populations examinées par Chen, Hsueh et al., 1995 dans les régions d’endémie de la maladie des pieds noirs par comparaison à des populations non-exposées. Au Bangladesh, Rahman, Tondel et al., 1999 concluent à une relation dose-réponse entre l’exposition à l’arsenic et l’augmentation de la pression artérielle. Cependant, des analyses d’eau complètes ne sont pas disponibles et il existe des incertitudes dans l’identification de la population et leur niveau d’exposition. Dans un groupe de travailleurs danois, dont l’excrétion urinaire d’arsenic était de 22,3 µmol.L^-1 soit deux fois la valeur de référence, l’augmentation de la pression artérielle systolique était statistiquement significative par comparaison aux témoins (Jensen and Hansen, 1998).

Effets hématologiques
De nombreuses études rapportent l'apparition d'effets hématologiques, tels une anémie et une leucopénie suite à l'ingestion de dérivés inorganiques de l'arsenic (Nagai, Usui et al., 1956, Kyle and Pease, 1965, Glazener, Ellis et al., 1968, Tay and Seah, 1975, Guha Mazumder, Das Gupta et al., 1992). L’anémie est habituellement normochromique et normocytaire (Kyle and Pease, 1965, Chakraborti, Mukherjee et al., 2003). Ces effets s’observent pour des doses supérieures ou équivalentes à 0,05 mg As.kg^-1.j^-1 (Chakraborti, Mukherjee et al., 2003).
Toutefois, cette association entre exposition chronique dans l’eau de boisson et troubles hématologiques n’a pas été mise en évidence en Alaska, Arizona, Utah ou au Michigan (NRC, 1999).

Effets neurologiques
Lors de l'exposition par ingestion aux dérivés inorganiques de l'arsenic, de nombreuses études épidémiologiques ont révélé la survenue d'atteintes du système nerveux. Les expositions chroniques à de faibles doses, comprises entre 0,03 et 0,1 mg As.kg^-1.j^-1, induisent des neuropathies périphériques symétriques (Lewis, Southwick et al., 1999, Muzi, Dell'omo et al., 2001, Chakraborti, Hussam et al., 2003, Chakraborti, Mukherjee et al., 2003). Elles se manifestent initialement par des paresthésies des extrémités des pieds et des mains, parfois accompagnées d’engourdissement et progressent vers la racine du membre en quelques jours. Les paresthésies peuvent être douloureuses, décrites comme une brûlure en chaussette ou en gant. Des douleurs musculaires intenses et une fatigabilité importante peuvent conduire à une incapacité motrice (Heyman, Pfeiffer et al., 1956, Le Quesne and McLeod, 1977, Kelafant, Kasarskis et al., 1993).
Les nerfs moteurs et sensoriels sont atteints (Heyman, Pfeiffer et al., 1956, Chhuttani, Chawla et al., 1967). L’atteinte porte sur la vitesse de conduction nerveuse motrice et sur des altérations des potentiels d’action sensitifs (Le Quesne and McLeod, 1977). L'analyse histologique révèle des altérations axonales avec ou sans démyélinisation (Le Quesne and McLeod, 1977, Hindmarsh and McCurdy, 1986, Goebel, Schmidt et al., 1990). Certains de ces effets sont partiellement réversibles après l'arrêt de l'exposition. Cependant, ce phénomène de récupération est souvent long et n’est jamais complet (Le Quesne and McLeod, 1977, Murphy, Lyon et al., 1981, Fincher and Koerker, 1987). Lors d’expositions chroniques par l’eau de boisson, l’exposition à des doses élevées, pouvant dépasser les 0,064 mg.kg^-1.j^-1 (équivalent à 800 µg.L^-1), induit des neuropathies cliniques (neuropathies sensorielles et sensorimotrices) chez 35 % des patients présentant des lésions cutanées (Rahman, Mandal et al., 2003). D’une manière générale, aucun effet neurologique n’est visible pour des concentrations inférieures à 6 µg As.kg^-1.j^-1.

Effets hépatiques
Plusieurs études ont mis en évidence des effets hépatiques induits par les dérivés inorganiques de l'arsenic, lors de leur administration par voie orale. Ils se manifestent par une hépatomégalie, des douleurs abdominales, une perte d’appétit, une indigestion chronique associée à une hypertension portale (Franklin, Bean et al., 1950, Silver and Wainman, 1952, Wade and Frazer, 1953, Mizuta, Mizuta et al., 1956, Chakraborty and Saha, 1987, Mazumder, Chakraborty et al., 1988) pouvant être associées, dans certains cas, à une élévation du niveau sanguin des enzymes hépatiques (Armstrong, Stroube et al., 1984, Chakraborty and Saha, 1987, Franzblau and Lilis, 1989, Hernández-Zavala, Del Razo et al., 1998, Liu, Zheng et al., 2002, Mazumder, 2005). Ces effets sont plus souvent observés dès 6 µg As.kg^-1.j^-1 (Hernández-Zavala, Del Razo et al., 1998). Les conséquences les plus sérieuses de ces atteintes hépatiques sont des cirrhoses avec ou sans ascite (Tsai, Wang et al., 1999), les patients mourant généralement entre 6 et 12 mois après l’apparition d’ascite (Liu, Zheng et al., 2002). Plusieurs auteurs suggèrent que les lésions hépatiques observées sont secondaires à une atteinte des endothéliums des vaisseaux hépatiques (Morris, Schmid et al., 1974, Rosenberg, 1974, Labadie, Stoessel et al., 1990).

Effets digestifs
Lors d'expositions prolongées à de faibles doses par ingestion de dérivés inorganiques de l'arsenic, des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales sont observés (Holland, 1904, Silver and Wainman, 1952, Mizuta, Mizuta et al., 1956, Nagai, Usui et al., 1956, Borgono and Greiber, 1972, Wagner, Maliner et al., 1979, Cebrian, Albores et al., 1983, Huang, Qian et al., 1985, Mazumder, Chakraborty et al., 1988, Franzblau and Lilis, 1989, Muzi, Dell'omo et al., 2001, Uede and Furukawa, 2003, Vantroyen, Heilier et al., 2004). Ces effets ne sont pas visibles pour des niveaux d'exposition de l'ordre de 0,01 mg As.kg^-1.j^-1 (Harrington, Middaugh et al., 1978, Valentine, Reisbord et al., 1985). Dans une étude transversale indienne, le risque de diarrhée a augmenté seulement pour des concentrations d’arsenic dans l’eau supérieures à 800 µg.L^-1 (Majumdar, Mazumder et al., 2009).


Effets pancréatiques - Implication de l’arsenic dans le diabète
La recherche d’une corrélation entre l’exposition à l’arsenic et le diabète de type 2 (non-insulino-dépendant) est fondée au plan physiopathologique, et donne lieu à des publications depuis les années 1990 et particulièrement nombreuses à partir de 2010 (ATSDR, 2016). Les travaux portent majoritairement sur des expositions par ingestion d’arsenic. Lai, Hsueh et al., 1994 ont montré une relation entre l’ingestion d’iAs et la prévalence de ce diabète dans une population de 891 adultes taïwanais. Après ajustement pour l’âge et le sexe, dans cette population qui vit en zone d’endémie de la maladie des pieds noirs, la prévalence du diabète est double de celle observée dans la population de Taipei et de Taiwan. Il est relevé, par les mêmes auteurs, une relation dose-réponse entre le taux d’arsenic dans l’eau et la prévalence de l’affection après prise en compte de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et du niveau d’activité physique. Les risques relatifs sont de 6,61 et 10,05 pour des expositions cumulées de 0,1 – 15 ppm par an et plus de 15 ppm par an respectivement. Tsai, Wang et al., 1999 ont rapporté un excès de mortalité par diabète des populations exposées à l’arsenic dans quatre quartiers par rapport à la mortalité locale et nationale. L’étude de Tseng, Chu et al., 1968, dans une étude de cohorte d’habitants des régions endémiques de la maladie des pieds noirs, est en accord avec ces données. Il existe une association entre l’exposition cumulée à l’arsenic de l’eau de boisson et le diabète non insulino-dépendant (Tseng, Chong et al., 2000, Tseng, Tai et al., 2000, Tseng, Tseng et al., 2002 ; Wang, Chiou et al., 2003). Une telle association est notée au Bangladesh par Rahman, Tondel et al., 1998 qui utilise la kératose comme indicateur de l’exposition à l’arsenic. Ces auteurs ont mis en évidence une augmentation du nombre de diabètes liée à l’augmentation de l’exposition à l’arsenic, au Bangladesh, et ce dès une exposition comprise entre 1 et 5 µg.L^-1 par an (Rahman, Tondel et al., 1998). A l’inverse, Lewis, Southwick et al., 1999 n’ont pas retrouvé de lien entre l’arsenic de l’eau de boisson et le diabète dans l’étude de la mortalité en Utah. Cependant, le diabète est une affection de faible mortalité aux USA et des études complémentaires seraient nécessaires pour conclure au rejet de l’hypothèse. Une revue exhaustive des études expérimentales (19 études in vitro, 10 études in vivo) et épidémiologiques (6 dans des régions de Taiwan et du Bangladesh présentant de fortes concentrations en arsenic, 9 en milieu professionnel et 4 autres) a été réalisée récemment abordant cette problématique (Navas-Acien, Silbergeld et al., 2006). Parmi les résidents des régions de Taiwan et du Bangladesh exposés à de fortes concentrations en arsenic dans l’eau de boisson, une augmentation de la prévalence du diabète est observée dans tous les cas, avec une relation dose-effet significative. Ainsi, Tseng, Tai et al., 2000 ont déterminé un odd ratio de 2,1 (95 % IC : 1,1-4,2) chez les habitants d’une région de Taiwan exposés à plus de 17 µg.L^-1 par an et Wang, Chiou et al., 2003 ont calculé un odd ratio de 2,69 (95 % IC : 1,65-2,73) chez les taïwanais exposés.
De même, Meliker, Wahl et al., 2007 montrent une augmentation des taux de mortalité due au diabète, pour des concentrations en arsenic dans l’eau potable comprises entre 10 et 100 µg.L^-1 (soit environ 0,8 à 80 µg.kg^-1.j^-1) sur une population de plus de 700 000 personnes regroupant six régions du Michigan.
Plusieurs études montrent qu’à exposition égale à l’arsenic, le risque de développer une maladie diabétique est plus élevé chez les personnes qui ont de bonnes capacités de méthylation se traduisant par une proportion élevée de DMA (acide diméthylarsinique) dans les urines et/ou une proportion faible de MMA (acide monométhylarsonique) et/ou un rapport DMA/MMA élevé (Del Razo, García-Vargas et al., 2011, Nizam, Kato et al., 2013, Mendez, González-Horta et al., 2016, Grau-Perez, Kuo et al., 2017, Kuo, Moon et al., 2017).

Autres effets
D’une manière générale, l’ingestion répétée de faibles doses d’arsenic n’a pas d’impact sur les voies respiratoires mais quelques études ont tout de même noté l’apparition de toux, rhinorrhées ou laryngites, pour des doses d’arsenic comprises entre 0,03 et 0,05 mg As.kg^-1.j^-1 (Mizuta, Mizuta et al., 1956, Ahmad, Bandaranayake et al., 1997). Quelques patients ont présenté des bronchites, avec leurs séquelles, suite à des intoxications chroniques (Milton and Rahman, 2002, Mazumder, Steinmaus et al., 2005).

 

Au niveau oculaire, la présence de poussières d’arsenic dans l’air est à l’origine de conjonctivites (Liu, Zheng et al., 2002), souvent associées à des dermites faciales.

Etant donné la qualité des données épidémiologiques, il n’a pas été jugé opportun de détailler les résultats des études par inhalation chez l’animal, par ailleurs assez peu nombreuses et décrivant principalement des effets sur l’appareil respiratoire.

Lors de l’exposition à des dérivés inorganiques de l’arsenic par ingestion, les rats présentent des effets similaires à ceux observés chez l’homme. Des expositions répétées à des doses de trioxyde d’arsenic (11 mg As.kg^-1.j^-1) pendant plusieurs semaines induisent des altérations vasculaires (Bekemeier and Hirschelmann, 1989). Cependant, aucun effet histopathologique n’est rapporté au niveau cardiaque chez le rat ou le chien lors de l’exposition à l’arséniate ou l’arsénite pendant 2 ans (Byron, Bierbower et al., 1967).
Une diminution de la réponse humorale aux antigènes et des différents compléments est rapportée chez la souris, exposée à 5,7 mg As.kg^-1 d’arsénite de sodium (Sikorski, McCay et al., 1989). Par voie orale, l’arséniate n’induit pas d’effets immunosuppresseurs chez la souris jusqu’à 100 ppm (20 mg As.kg^-1.j^-1) (Kerkvliet, Steppan et al., 1980). Au cours de cette étude les animaux ont été exposés aux doses de 2,5 – 25 et 100 ppm d’As dans l’eau de boisson pendant 10 à 12 semaines.

Aucune étude de toxicité chronique par voie cutanée ayant rapporté des effets systémiques n’a été identifiée chez l’animal (ATSDR, 2007).

Cancer des poumons et des voies respiratoires
Plusieurs études de populations exposées professionnellement à l’iAs (travailleurs de fonderies, travailleurs d’usines de fabrication de certains pesticides, travailleurs des vergers, négociants en vin) établissent une relation entre l'inhalation d'iAs et le cancer des voies respiratoires.
Quelques-unes, portant sur trois cohortes de travailleurs de fonderies, présentent suffisamment d'informations concernant l'exposition pour une estimation quantitative de l'augmentation du risque d'apparition de cancers respiratoires : ce sont les études des travailleurs de la fonderie de Tacoma (plomb, puis cuivre, or et argent ; Pinto, Henderson et al., 1978, Enterline and Marsh, 1982, Enterline, Henderson et al., 1987a, Enterline, Marsh et al., 1987b, Enterline, Day et al., 1995), de la fonderie d’Anaconda (cuivre ; Lee-Feldstein, 1983, Higgins, Oh et al., 1986, Lee-Feldstein, 1986, Lee-Feldstein, 1989, Lubin, Pottern et al., 2000), et de la fonderie de Ronnskar, en Suède (cuivre ; Axelson, Dahlgren et al., 1978, Jarup, Pershagen et al., 1989, Jarup and Pershagen, 1991, Sandstrom and Wall, 1993).
Dans la cohorte de 2 802 employés de la fonderie de Tacoma, les rapports standardisés de mortalité (SMR) pour le cancer respiratoire augmentent en même temps que l'exposition cumulée à l'arsenic. La consommation de tabac de ces sujets n’est pas connue. Le lien éventuel avec l'exposition à l'anhydride sulfureux est discuté du fait d’une étude antérieure, réalisée par les mêmes auteurs. Dans cette étude, une comparaison de la mortalité par cancer respiratoire dans deux départements présentant des concentrations élevées d'arsenic, mais des concentrations différentes d'anhydride sulfureux, avaient montré que l’excès de mortalité était lié à l’arsenic. Les résultats les plus récents (Enterline, Day et al., 1995) confirment, pour une exposition d’au moins un an entre 1940 et 1964, un SMR statistiquement significatif (p<0,05) de 316 pour la catégorie fortement exposée (≥ 45 mg.m^-3).
Chez les 8 044 travailleurs de la fonderie d’Anaconda, Higgins, Oh et al., 1986 retrouvent une augmentation de la mortalité par cancer respiratoire rapportée à l’exposition à l’arsenic similaire à l'augmentation observée dans la cohorte de Tacoma. Cependant, la consommation de tabac de ces employés ou l’exposition à l'anhydride sulfureux ne sont pas bien documentées. Dans le groupe fortement exposé, la concentration est estimée à 11,3 mg.m-3, 0,6 et 0,3 mg.m^-3 pour les groupes moyennement et faiblement exposés respectivement. Sur un total de 1 930 décès répertoriés, 446 sont dus à un cancer pulmonaire (SMR = 1,55 ; IC 95% : 1,41-1,70). Le risque augmente linéairement avec la durée d’emploi dans chaque catégorie (Lubin, Pottern et al., 2000), l’excès de risque apparaît à partir de 0,21 (mg.m^-3)^-1 par an (IC 95% : 0,10-0,46).
Welch, Higgins et al., 1982 notent une faible différence dans les valeurs des SMR pour le cancer respiratoire entre fumeurs et non-fumeurs sur 1 800 employés de la fonderie d’Anaconda (mais le pourcentage de non-fumeurs est faible 18,4 %).
Pour les 3 916 employés de la fonderie de Ronnskär, ayant travaillé au moins 3 mois dans la fonderie entre 1928 et 1967, l'excès de mortalité dû au cancer du poumon n’est pas en relation avec l'exposition à l'anhydride sulfureux. De plus, il existe une augmentation de la mortalité en fonction de l’intensité de l’exposition. Une augmentation statistiquement significative du risque est observée même pour les expositions < 0,25 mg.m^-3 par an.
Cependant, il n’y a pas de relation nette et tranchée entre les variations de mortalité et la durée de l’exposition. Prenant en compte le tabagisme, Jarup and Pershagen, 1991 notent une faible augmentation du risque chez les fumeurs et les non-fumeurs pour des niveaux d’exposition inférieurs à 15 mg.m^-3 par an. Ils suggèrent que l'interaction entre l'exposition à l'arsenic et la consommation de tabac est intermédiaire entre celle prévue par un modèle additif et multiplicatif.
Prises collectivement, les trois études démontrent une augmentation statistiquement significative du risque de cancer du poumon, pour des niveaux d’exposition à l’arsenic supérieurs à 75 mg.m^-3 par an. Le risque semble augmenter plus rapidement avec la dose pour de faibles expositions cumulées qu’avec les fortes expositions (OMS IPCS, 2001, Lubin, Moore et al., 2008).
Sur la cohorte des travailleurs de la fonderie de Magna, Rencher, Carter et al., 1977 constatent que 7 % des décès sont dus au cancer du poumon par rapport à 0 - 2,2 % pour les autres employés et 2,7 % pour l’état (Utah) (10,1 / 10 000 pour la fonderie, 2,1 pour les mineurs et 3,3 pour les employés de l’Utah).
Etudiant les décès dus au cancer du poumon dans la ville de Saganoseki au Japon, à partir des certificats de décès validés par des analyses anatomo-pathologiques, Kuratsune, Tokudome et al., 1974 constatent que 58 % des cas de cancer du poumon sont observés chez les anciens employés de la fonderie par rapport à 15,8 % chez le groupe témoin.
Les travailleurs des usines d’anti-parasitaires ont aussi été étudiés. Hill and Faning, 1948 ont publié une étude ancienne sur la mortalité des travailleurs d’une usine de bains parasiticides à base d’arsenic : 29,3 % des décès sont dus aux cancers (cancer du poumon et cancer de la peau) contre 12,9 % pour les employés de la même zone géographique non exposés à l’arsenic (p < 0,05).
La cohorte de Ott, Holder et al., 1974 retrouve 20 décès par cancer respiratoire et 5 par cancer des tissus lymphatiques pour 5,8 et 1,3 décès attendus respectivement (p <0,01). De même Mabuchi, Lilienfeld et al., 1979, ayant suivi de 1946 à 1977 une cohorte de retraités d’une usine de produits anti-parasitaires à base d’arsenic de Baltimore, constatent 12 décès par cancer du poumon contre 3,6 attendus (p < 0,05).
Sobel, Bond et al., 1988 observent chez les travailleurs d’une usine de produits anti-parasitaires arsenicaux une augmentation significative des décès par cancers due à une augmentation de la localisation respiratoire. Mais aucune donnée n’a pu être fournie sur les niveaux d’exposition et sur l’exposition cumulative.

En 1991, Kusiak et al. ont publié les résultats du suivi d’une cohorte de travailleurs d’une mine d’or de l’Ontario et concluent que les effets de l’exposition à l’arsenic sont indépendants de ceux de l’exposition au radon (Kusiak, Springer et al., 1991). Une étude de cohorte menée sur des travailleurs d’une mine de cuivre, exposés pendant 50 ans, a mis en évidence une augmentation linéaire significative de l’excès de risque de cancer respiratoire lors de l’augmentation de la durée d’exposition à des poussières d’arsenic dans l’air ambiant et l’augmentation des niveaux d’exposition (Lubin, Pottern et al., 2000).
Un excès d'incidence du cancer du poumon ou de la mortalité due à cette forme, est rapporté dans un petit nombre d'études écologiques et dans une étude de mortalité de populations résidant près de sources ponctuelles d'émissions arsenicales (Blot and Fraumeni, 1975, Matanoski, Landau et al., 1976, Newman, Archer et al., 1976, Pershagen, Elinder et al., 1977, Matanoski, Landau et al., 1981, Cordier, Theriault et al., 1983, Arizona Departement of Health Services, 1990).
Toutefois, trois études cas-témoin ne retrouvent aucune association entre le taux de cancer et la proximité d'une source d'émission (Lyon, 1977, Rom, Varley et al., 1982, Frost, Harter et al., 1987).
Dans les mines, l’arsenic est inhalé sous forme particulaire : de grandes quantités de particules d’arsenic sont en effet retrouvées dans les poumons des mineurs ayant un cancer (Liu and Chen, 1996). La durée de l’exposition semble alors être le facteur prépondérant dans l’étiologie de ces cancers, par rapport à son intensité (Taylor, Qiao et al., 1989). Le développement de cancer des poumons chez les mineurs exposés aux poussières serait lié à la fois à l’irritation mécanique induite par ces poussières et à la toxicité intrinsèque de l’arsenic (Tapio and Grosche, 2006). Dans les fonderies de cuivre, l’arsenic n’est pas lié aux poussières et se trouve principalement sous forme de trioxyde d’arsenic. Les adénocarcinomes sont alors rencontrés en proportion plus importante que les carcinomes squameux : l’arsenic semble donc être à l’origine de différents mécanismes dans le développement des cancers du poumon, selon la voie l’exposition (Guo, Wang et al., 2004).
Toutefois, une étude très récente semble mettre en évidence que le risque de développer un cancer des poumons dépende plus de la dose absorbée que de sa voie d’absorption (Smith, Ercumen et al., 2009).

Autres cancers
Quelques études rapportent la survenue d’autres types de cancer (non respiratoire), potentiellement associés à l’inhalation d’iAs. Ainsi, Enterline, Day et al., 1995 ont mis en évidence une augmentation de la mortalité due aux cancers du gros intestin ou des os mais sans lien avec l’exposition cumulée en arsenic et sur un nombrer réduit de personnes. De même, des cancers de la peau sans présence de mélanome (Pesch, Ranft et al., 2002, Bencko, Franěk et al., 2005) ont été décrits mais sans association avec les niveaux d’exposition rencontrés. Il en est de même avec les cancers de l’estomac (Bulbulyan, Jourenkova et al., 1996), du colon (Wingren and Axelson, 1993), des sinus (Battista, Bartoli et al., 1996), du foie (Tsai, Chien et al., 1998) ou de la peau (Tsuruta, Hamada et al., 1998, Col, Col et al., 1999), mais sans aucune preuve de l’implication de l’arsenic inhalé dans l’étiologie de ces cancers.

Cancer de la peau
Des cancers de la peau associés à l’exposition à l’arsenic au cours de son usage médicinal, par ingestion d’eau contaminée, ou au cours d’expositions professionnelles sont signalés depuis plus de 50 ans (Hill and Faning, 1948, Zaldivar, 1974, Guo, Fujino et al., 2001, Beane Freeman, Dennis et al., 2004, Mitra, Mazumder et al., 2004). Les cancers cutanés induits par l’arsenic sont habituellement de type histologique épidermoïde ou basal, et surviennent dans des zones non exposées, y compris les paumes de mains et les pieds (Scotto, Fears et al., 1996).
L’hyperkératose de la paume des mains et de la plante des pieds, ainsi que la perturbation de la pigmentation du tronc, sont utilisées comme critères d’exposition à l’arsenic par l’eau de boisson. Les lésions cutanées induites par l’arsenic persistent et quelques-unes d’entre elles peuvent dégénérer en ulcérations et cancers cutanés (Liu, Zheng et al., 2002). Ainsi, la maladie de Bowen* est à l’origine de lésions cutanées précancéreuses qui évoluent, après 5 à 10 ans, en épithéliomas typiques, spinocellulaires et basocellulaires (Yu, Liao et al., 2006). Cette maladie est également rapportée dans l’étude de Rahman, Mandal et al., 2003.
L’exposition par l’eau de boisson est principalement associée à l’augmentation du risque de cancer cutané. Une relation a été bien établie entre la prévalence du cancer de la peau chez 40 421 individus vivant dans 37 villages à Taiwan et la concentration d'arsenic dans l'eau potable (jusqu'à 1 820 µg.L^-1) (Tseng, Chu et al., 1968, Tseng, 1977). Pour une période de 10 ans, 528 individus sont décédés (47,7 %) dont 244 par cancers cutanés (Tseng, 1977). Parmi les 40 421 individus examinés, 428 ont été atteints de cancers cutanés et 370 de maladies des ‘pieds noirs’. Soixante et un patients présentaient à la fois des cancers cutanés et la maladie des ‘pieds noirs’ soit 1,5/1 000. Dans l’étude de 1977, il a été observé que la sévérité de la maladie des ‘pieds noirs' était directement liée à la durée d'exposition. Aucun cas de cancer de la peau ne s'est déclaré dans une autre population similaire (7 500 « témoins ») dont l'eau potable contenait 17 µg.L^-1 d'arsenic (3 cas de cancer attendus) (Tseng, Chu et al., 1968, Tseng, 1977).
Une étude réalisée dans le Wisconsin a mis en évidence que les résidents exposés à de l’eau de boisson contenant des concentrations en arsenic supérieures à 1 µg.L^-1 présentaient presque deux fois plus de risque de développer un cancer de la peau que ceux exposés à moins de 1 µg.L^-1 (Knobeloch, Zierold et al., 2006). Les adultes exposés à plus de 10 µg.L^-1 montrent les taux de cancer cutané les plus élevés.

*Maladie de Bowen : carcinome épidermique, favorisé par le soleil et l'arsenic. Elle peut toucher la peau mais aussi les muqueuses et se présente sous la forme d'une lésion brun rougeâtre arrondie ou arciforme bien limitée dont la surface est un peu surélevée et squameuse.

Principaux résultats de l’étude Knobeloch et al., 2006:



Hsueh, Cheng et al., 1995 ont étudié les relations entre l’exposition à l’arsenic dans trois villages taiwanais et le cancer de la peau. Sur 1 081 sujets examinés, 66 sont porteurs d’un cancer de la peau. La prévalence des cancers est après ajustement pour l’âge et le sexe, associée à tous les indicateurs retenus d’exposition à l’arsenic.
Cette augmentation de prévalence du cancer de la peau ou de la mortalité, associée à ce type de cancer, est notée dans la majorité des études épidémiologiques, portant sur des populations exposées à des concentrations élevées d'arsenic dans l'eau potable en Argentine (Bergoglio, 1964, Hopenhayn-Rich, Biggs et al., 1998), au Mexique (Cebrian, Albores et al., 1983), au Chili (Zaldivar, 1974, Zaldivar, 1977, Ferreccio, Psych et al., 1998, Smith, Goycolea et al., 1998, Ferreccio, Gonzalez et al., 2000) et en Angleterre (Philipp, Hughes et al., 1983). Dans un travail récent, Smith, Lingas et al., 2000 examinent une petite population de 44 sujets qui consomment une eau de puits contenant jusqu’à 800 µg.L^-1 d’arsenic. Six cas de cancer cutané sont dénombrés. L’exposition à l’arsenic de ce village étant excessive depuis des centaines d’années, cette observation suggère l’absence d’adaptation de la population à ce risque. L’exposition prolongée à l’arsenic dans l’eau de boisson est généralement associée à l’augmentation du risque de cancer de la peau (épithéliomas spinocellulaires et basocellulaires) et non à celle des mélanomes malins (Guo, Yu et al., 2001). Mais une étude plus récente a mis en évidence le lien existant entre arsenic et mélanomes cutanés (Beane Freeman, Dennis et al., 2004). En effet, une relation linéaire a pu être mise en évidence entre les concentrations en arsenic retrouvées dans les ongles des personnes exposées (par l’eau de boisson et/ou sur leur lieu de travail) et l’augmentation du nombre de personnes atteintes de mélanomes cutanés.

Principaux résultats de l’étude de Beane Freeman et al., 2004 :



De tels résultats n’ont pas été observés chez des populations moins nombreuses exposées à l'arsenic dans l'eau potable aux États-Unis (Morton, Starr et al., 1976, Southwick, Western et al., 1983, Bates, Smith et al., 1995). L’exposition à de plus faibles doses d’arsenic et des effectifs de population plus petits expliquent probablement ces divergences et ne remettent pas en cause les corrélations observées dans les autres pays. De même, une étude belge a cherché à établir le lien entre la mortalité par cancer et par d’autres pathologies et l’exposition à l’arsenic sur une population du nord de la Belgique sur la période de 1981 à 1991 (Buchet and Lison, 1998). Dans cette zone, les concentrations en arsenic les plus élevées dans l’eau potable sont comprises entre 20 et 50 µg.L^-1. Le niveau intermédiaire est inférieur à 20 µg.L^-1 et les populations de référence sont exposées à des concentrations inférieures à 5 µg.L^-1. Aucun lien entre les niveaux d’exposition et la mortalité par cancer du poumon, des reins et de la vessie n’a pu être établi.

Cancer de la vessie
L’exposition à de fortes concentrations en arsenic dans l’eau de boisson (> 600 µg.L^-1) est à l’origine de l’augmentation de l’incidence de cancers de la vessie (Guo, Chiang et al., 1997, Kurttio, Pukkala et al., 1999, Chiou, Chiou et al., 2001, Chen, Su et al., 2003, Steinmaus, Yuan et al., 2003, Bates, Rey et al., 2004, Karagas, Tosteson et al., 2004, Lamm, Engel et al., 2004). Concernant les effets de faibles doses, les études disponibles présentent des résultats divergents. Steinmaus, Yuan et al., 2003 ne mettent en évidence aucune élévation du risque de cancer de la vessie pour les habitants de 7 états américains exposés à des concentrations en arsenic dans l’eau de boisson proches de 200 µg.j^-1, excepté pour les fumeurs. Au contraire, Kurttio, Pukkala et al., 1999, Chiou, Chiou et al., 2001 et plus récemment Karagas, Tosteson et al., 2004 ont montré un lien entre l’exposition à de faibles doses d’arsenic (respectivement 0,5 et 10 µg.L^-1) et l’augmentation de l’incidence des cancers de la vessie. Dans Chiou, Chiou et al., 2001, une relation linéaire significative est mise en évidence entre l’incidence des carcinomes transitionnels et les concentrations en arsenic comprises entre 10 et plus de 100 µg.L^-1. Ces études mettent aussi en avant le rôle co-cancérigène de la fumée de cigarettes dans le développement de ces tumeurs.
Chen, Su et al., 2003 ont montré qu’une exposition cumulée à l’arsenic supérieure à 12 mg.L^-1 par an est associée à une augmentation du risque de cancer de la vessie (odd ratio 4,23 ; 95 % IC 1,12-16,01), en présence d’une importante quantité de MMA détectée dans les urines. De plus, il apparaît que, en comparaison aux femmes, les hommes fumeurs et non-fumeurs présentent des risques accrus de ce type de cancer.
Les cancers de la vessie liés à l’arsenic sont des carcinomes transitionnels ou urothéliaux (Chiou et al., 2001) et des adénocarcinomes (Guo, Chiang et al., 1997).

• Cancer des poumons
• Dans les études épidémiologiques réalisées chez la population chilienne, exposée entre 1950 et 1996, le principal excès de mortalité due au cancer concerne les cancers de la vessie, suivis des cancers du poumon, le risque pouvant persister dans la région 20 à 30 ans après l’exposition (Ferreccio et Sancha, 2006). Ferreccio et al. (2000) ont mis en évidence une relation dose-effet entre l’exposition à l’arsenic dans l’eau de boisson et le risque de survenue de cancer des poumons (multiplication par 9 du risque lors de fortes expositions), tout en soulignant l’influence de la cigarette dans cette relation.

Principaux résultats de l’étude de Ferreccio et al. (2000) :



Une étude réalisée dans 138 villages de Taiwan, a permis de mettre en évidence une relation dose-effet entre l’exposition à l’arsenic par l’eau de boisson et les cas mortels de cancer des poumons (Guo, Wang et al., 2004). Ainsi, des niveaux supérieurs à 0,64 mg.L^-1 sont associés à une augmentation significative de la mortalité due à ces cancers, non retrouvée à des doses plus faibles. De même, Lamm, Engel et al., 2006 mettent en évidence une relation dose-réponse positive entre l’exposition à l’arsenic dans l’eau de boisson et la mortalité par cancers des poumons et de la vessie, pour les villages présentant des niveaux moyens > 250 µg As.L^-1.
Smith et al. (2006) ont mis en évidence une augmentation de la mortalité due au cancer des poumons chez les personnes exposées à des fortes concentrations en arsenic en Argentine (880 µg.L^-1), dans l’eau de boisson, in utero ou pendant la petite enfance. Nakadaira, Endoh et al., 2002 suggèrent que même une exposition courte (< 5 ans) peut être suffisante pour être à l’origine du développement de cancers des poumons.
Les cancers des poumons observés présentent des types cellulaires spécifiques en fonction de la voie d’exposition impliquée (Guo, Wang et al., 2004). Ainsi, les carcinomes squameuxet les carcinomes à petites cellules apparaissent liés à l’ingestion d’arsenic, contrairement aux adénocarcinomes rencontrés plus souvent suite à son inhalation.

Arsenic et autres cancers
L’implication de l’arsenic dans les cancers des organes internes est avérée : l’exposition prolongée à l’arsenic augmente le risque de développer des cancers du foie, des reins, de l’estomac, de la prostate et du colon (Hopenhayn-Rich, Biggs et al., 1998, Lewis, Southwick et al., 1999, Tchounwou, Patlolla et al., 2003).
Une étude menée en Argentine dans la région de Cordoba (Hopenhayn-Rich, Biggs et al., 1998) met en évidence une relation dose-effet significative entre l’exposition à l’arsenic via l’eau de boisson et la mortalité par cancer des reins : les ratios de mortalité standardisés sont de 0,87-1,33-1,57 et 1-1,36-1,81 respectivement pour les hommes et les femmes exposés à de faibles, moyennes ou fortes (moyenne : 148 µg.L^-1) concentrations en arsenic dans l’eau.
Dans le cas des cancers hépatiques, dont les angiosarcomes et les cancers primitifs, leur apparition est associée à l’exposition prolongée à l’arsenic par ingestion (Liu and Waalkes, 2008). Un angiosarcome hépatique a été observé chez des patients qui ingéraient des composés arsenicaux (arsénite contenu dans la liqueur de Fowler) pour des raisons médicales (Regelson, Kim et al., 1968, Lander, Stanley et al., 1975, Popper, Thomas et al., 1978, Falk, Caldwell et al., 1981, Roat, Wald et al., 1982). Dans une étude au Chili, Smith, Goycolea et al., 1998 constatent une association positive entre le cancer du foie et l’exposition à l’arsenic par l’eau de boisson, ce que Hopenhayn-Rich, Biggs et al., 1998 ne retrouve pas en Argentine.
Une augmentation modérée de mortalité par cancer de la prostate semble possible (Chen, Chuang et al., 1985, Lewis, Southwick et al., 1999). Les données disponibles les plus récentes indiquent que la prostate est une cible de la cancérogénicité de l’arsenic (Benbrahim-Tallaa and Waalkes, 2008). Ainsi, ces auteurs ont recensé plusieurs études épidémiologiques observant un lien entre les expositions environnementales à l’iAs et l’augmentation de l’incidence des cancers de la prostate, ainsi que des essais in vitro sur modèles cellulaires mettant en évidence la transformation maligne de cellules épithéliales de la prostate.

L’exposition à l’arsenic est associée statistiquement au cancer de la cavité buccale et du pharynx dans la cohorte de Tacoma (Enterline et al., 1995), mais pas dans celle d’Anaconda (Lubin et al., 1981) ou celle des travailleurs de l’industrie des pesticides (Sobel et al., 1988).

Aucune étude n’a été réalisée chez l’animal par voie respiratoire.

Par voie orale, la plupart des études n’ont mis en évidence aucune augmentation claire des cancers de la peau ou d’autres cancers, que cela soit chez le hamster, la souris ou le rat (Ishinishi, Yamamoto et al., 1983, Pershagen, Nordberg et al., 1984, Yamamoto, Hisanaga et al., 1987). Des macaques, exposés pendant 15 ans à de la nourriture contaminée par 0,1 mg.kg^-1 d’arséniate de sodium, n’ont développé aucune tumeur (Thorgeirsson, Dalgard et al., 1994). Ng et al. (1998a, 1999 ) ont exposé deux souches différentes de souris à 500 µg As.L^-1, pendant 26 mois. Chez les 2 souches, 41 et 26 % des souris ont développé des tumeurs principalement au niveau du tractus gastro-intestinal, des poumons et du foie. L’utilisation de modèle transgéniques ou transplacentaire montre la survenue de tumeurs (Hughes, Beck et al., 2011).

Les données humaines disponibles indiquent que l’arsenic est clastogène par inhalation. Des travailleurs exposés dans une mine de cuivre en Suède présentent une augmentation significative de la fréquence d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes périphériques (Beckman, Beckman et al., 1977, Nordenson, Beckman et al., 1978). Plusieurs études humaines d’exposition à l’arsenic en milieu professionnel ou environnemental ont mis en évidence une association avec des lésions oxydatives non spécifiques à l’ADN (Basu, Som et al., 2005, Vuyyuri, Ishaq et al., 2006, Méndez‐Gómez, García‐Vargas et al., 2008, Pei, Ma et al., 2013), des lésions chromosomiques (échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes) (Paiva, Martínez et al., 2006) ou encore avec l’augmentation de la fréquence des micronoyaux (cellules exfoliées de l’épithélium buccal ou de cellules de l’épithélium des voies urinaires)(Martinez, Creus et al., 2005, Paiva, Martínez et al., 2008, Bartolotta, Pacskowski et al., 2011, Banerjee, Banerjee et al., 2013, Gamiño-Gutiérrez, González-Pérez et al., 2013) et la diminution de la réparation de l’ADN (Méndez‐Gómez, García‐Vargas et al., 2008).

Les données animales disponibles confirment le caractère clastogène de l’arsenic par inhalation (IARC, 2012). Par voie orale, l’arsenic induit des aberrations chromosomiques, des échanges de chromatides sœurs et des micronoyaux dans des nombreux systèmes (lymphocytes ou cellules épithéliales, cellules de la moelle osseuse de souris et de rats) (Poddar, Mukherjee et al., 2000, Tian, Ma et al., 2001, McDorman, Collins et al., 2002, Mahata, Basu et al., 2003, Basu, Ghosh et al., 2004, Martinez, Creus et al., 2004).

Aucune donnée sur la fertilité féminine n’a été identifiée.
Concernant la fertilité des hommes, une étude transversale chinoise a montré une augmentation du risque d’oligospermie chez les hommes dont la concentration urinaire de DMA était supérieure à 20,9 µg.g^-1 créatinine (OR : 7,2 ; IC 95 % : 1,4-37,1) (Xu, Bao et al., 2012).
Dans une étude cas-témoin indienne, les concentrations d’arsenic dans l’eau consommée et dans le sperme étaient significativement plus élevées chez les 68 individus oligo- ou azoospermiques que chez les 32 témoins (Sengupta, Deb et al., 2013).
Dans une étude cas-témoins (101/61) chinoise, les concentrations urinaires d’iAs, de MMA et de DMA, ainsi que le rapport As pentavavalent/As trivalent étaient significativement plus élevés et le rapport MMA/As significativement plus faible chez les hommes infertiles que chez les témoins ; dans cette étude, la moyenne géométrique de la concentration urinaire de la somme (As + MMA + DMA) était de 9,5 ± 102,1 µg.g^-1 créatinine chez les témoins et 50,7 ± 294,5  µg.g^-1 créatinine, chez les cas (Wang, Zhang et al., 2016).
Une étude japonaise n’a pas montré de corrélation entre les différents paramètres de la qualité du sperme (volume des éjaculats, compte des spermatozoïdes, mobilité des spermatozoïdes) et les concentrations urinaires d’iAs (III, V) de MMA, de DMA ou l’index de méthylation primaire (MMA/As) ; dans cette étude, les moyennes géométriques de la concentration urinaire de la somme (As + MMA) et de celle de DMA étaient respectivement de 2,5 ± 1,30 mg.g^-1 créatinine et 20,6 ± 14,1 mg.g^-1créatinine (Oguri, Yoshinaga et al., 2016).

Chez le rat, par inhalation, à des concentrations comprises entre 0,08 et 20 mg As₂O₃.m^-3 de 6 heures par jour pendant les 14 jours précédant l’accouplement jusqu’au 19^e jour de la gestation, aucune modification de la période de l’accouplement, de l’indice d’accouplement ou de l’indice de fertilité n'est retrouvée. Ce qui permet de définir une concentration n’induisant pas d’effet à 20 mg As.m^-3 pour la reproduction chez la femelle. Holson, Stump et al., 1999 ont étudié ces effets chez des rates et n’ont mis en évidence aucune modification des indices d’accouplement ou de fertilité, pour des doses supérieures à 0,08 mg As.m^-3.

Une étude sur trois générations de souris, exposées à l’arsénite de sodium dans l’eau de boisson à la dose moyenne de 1 mg As.kg^-1.j^-1, ne montre pas d’effet significatif sur les paramètres de la reproduction. Seules une légère diminution du nombre de nouveau-nés et une légère modification du sex-ratio sont rapportées (Schroeder and Mitchener, 1971).
L’administration orale d’arsénite (AsIII) à des souris ou des rats mâles a entraîné une diminution du poids des testicules, de la concentration des spermatozoïdes dans le sperme et de leur motilité, ainsi que de la concentration plasmatique de testostérone (Zubair, Ahmad et al., 2017).
Dans plusieurs études, une diminution des concentrations plasmatiques de FSH et de LH a également été observée, ce qui indique une origine au moins partiellement centrale de l’atteinte testiculaire (HAS, 2020).

Par inhalation, des études épidémiologiques ont été réalisées chez des salariées suédoises, exposées professionnellement, à l’arsenic sous forme inorganique, et notamment pendant leur grossesse. Il a été montré que les enfants nés de ces femmes présentaient un taux de malformations supérieur à celui attendu (Nordstrom et al., 1979b) et un poids de naissance légèrement diminué (Nordstrom, Beckman et al., 1979a). De plus, les poids de naissance mesurés chez les nouveaux-nés defemmes vivant à proximité de l’industrie étaient également diminués. Cependant, ces résultats ne sont pas corrélés avec ceux de l’exposition à l’arsenic.
Une étude cas-témoin réalisée chez les populations voisines d’une industrie de pesticides au Texas et exposées par inhalation à l’arsenic a montré une augmentation statistiquement significative du nombre de mort-nés lors de l’exposition aux concentrations les plus fortes, supérieures à 100 ng As.m^-3 (Ihrig, Shalat et al., 1998), ce qui permet de définir une NOAEC de 5,5.10^-5 mg.m^-3. Malheureusement, cette étude présente des biais qui la rendent difficilement exploitable. Les résultats de ces études sont le plus souvent le fruit d’une co-exposition et aucune conclusion ne peut être retenue.

L’exposition chronique à l’arsenic dans l’eau de boisson a été associée à une augmentation de l’incidence des avortement spontanés, de morts fœtales tardives, de prématurité et de faible poids des nouveaux nés au Bangladesh, en Inde, et à Taiwan (Ahmad, Sayed et al., 2001, Chakraborti, Mukherjee et al., 2003, Yang, Chang et al., 2003, Chakraborti, Sengupta et al., 2004, Von Ehrenstein, Guha Mazumder et al., 2006), bien qu’aucune relation dose-effet n’ait été observée dans ces études. Toutefois, une méta-analyse de six études (Aschengrau, Zierler et al., 1989, Ahmad, Sayed et al., 2001, Guo, Fujino et al., 2003, Milton, Smith et al., 2005, Von Ehrenstein, Guha Mazumder et al., 2006, Rahman, Persson et al., 2010) montre un excès de risque significatif d’avortements et de morts in utero en cas de consommation d’une eau contenant au moins 50 µg.L^-1 d’arsenic avec des OR respectifs de 2,02 ; IC 95 % (1,40-2,91) et 1,84 ; IC 95 % : (1,38-2,45) (Quansah, Armah et al., 2015).
Une autre étude met en évidence la forte relation existant entre l’exposition à des fortes doses d’arsenic dans l’eau de boisson et l’augmentation des mortalités fœtales tardives, néonatales et post-néonatales (Hopenhayn, Bush et al., 2006), confirmant les précédentes observations faites au Chili (Hopenhayn-Rich, Browning et al., 2000) et au Bangladesh (Ahamed, Sengupta et al., 2006 ; Milton, Smith et al., 2005). L’étude épidémiologique, réalisée sur la population d’une région du Chili depuis 50 ans (Hopenhayn, Bush et al., 2006), a montré que les plus fortes mortalités surviennent lorsque que les concentrations en arsenic dans l’eau sont les plus fortes, comprises entre 110 et 860 µg.L^-1. La diminution de ces teneurs a conduit à une régression de la mortalité « infantile ».
Une diminution significative du poids moyen des nouveaux nés, dont les mères avaient été exposées à de l’eau de boisson contenant 40 µg.L^-1 d’arsenic, a été mise en évidence au Chili (Hopenhayn-Rich, Ferreccio et al., 2003) et à Taïwan (Yang, Chang et al., 2003). De même, une étude de cohorte menée au Bangladesh (Rahman, Vahter et al., 2007) met en évidence une relation dose-effet entre l’exposition à des concentrations en arsenic supérieures à 50 µg.L^-1 dans l’eau de boisson et le risque accru de mortalité infantile. Néanmoins, cette relation n’a pas été mise en évidence par Von Ehrenstein, Guha Mazumder et al., 2006 chez des femmes indiennes exposées à plus de 100 µg.L^-1. Dans une méta-analyse incluant la plupart de ces études (Chili, Taïwan et Bangladesh), il existait une corrélation inverse entre le poids de naissance et la concentration d’arsenic dans l’eau consommée pendant la grossesse, avec une perte de poids des bébés de 53,2 g par µg.L^-1 d’arsenic d’eau consommée par les mères (Quansah, Armah et al., 2015). Les données disponibles ne permettent ni de démontrer un effet sans seuil, ni d’identifier un seuil en-deçà duquel l’effet de l’exposition prénatale à l’arsenic sur le poids de naissance ne serait plus détectable (Bloom, Surdu et al., 2014). Des observations similaires ont été menées aux Etats Unis (Davis, Higgins et al., 2015, Gilbert-Diamond, Emond et al., 2016). Ces effets pouvant être associés à une diminution du périmètre crânien (Henn, Ettinger et al., 2016). 
Aucune augmentation du risque de défaut de fermeture du tube neural n’a été identifiée pour des concentrations dans l’eau supérieures à 10 µg.L^-1 au Mexique (Brender, Suarez et al., 2006) ou encore dans le cadre d’une étude cas-témoin chinoise, en lien avec une concentration placentaire élevée (> médiane) d’arsenic (Jin, Zhang et al., 2013). En revanche, une autre étude cas-témoin hongroise (9 734 cas vs 5 880 témoins) a montré un excès de risque statistiquement significatif de malformation cardiaque, associé à la consommation d’une eau contenant plus de 10 µg.L^-1 pendant la grossesse (OR : 1,41 ; IC 95 % : 1,28-1,56) ; les malformations spécifiques pour lesquelles il existait un excès de risque statistiquement significatif était le défaut de fermeture du canal artériel (OR : 1,81 ; IC 95 % : 1,54-2,11) et les communications interauriculaires (OR : 1,75 ; IC 95 % : 1,54-2,11) (Rudnai, Sándor et al., 2014).
D’autres études semblent mettre en évidence une association entre l’exposition à l’arsenic et le déficit intellectuel des enfants. Ainsi, Wasserman, Liu et al., 2004 ont évalué les fonctions intellectuelles de 201 enfants de 10 ans, dont les parents faisaient partie d’une large cohorte étudiée au Bangladesh (12 000 individus). Une relation-dose réponse inverse a été mise en évidence entre l’exposition à l’arsenic dans l’eau de boisson et les performances intellectuelles évaluées par les auteurs, et ce dès 50 µg.L^-1 d’arsenic. von Ehrenstein, Poddar et al., 2007 ont observé une diminution entre 12 et 21 % de ces performances (vocabulaire, associations d’images).
Des difficultés à maintenir l’attention, une altération de la mémoire et une diminution du QI ont aussi été observées chez des enfants exposés via l’eau de boisson (étude transversale de Tsai réalisée à partir de quatre tests neurocomportementaux sur 49 jeunes scolarisés exposés et 60 témoins appariés) (Tsai, Chou et al., 2003, Wang, Wang et al., 2007). La mémoire et l’attention sont altérées lors d’expositions chroniques cumulées à l’arsenic après ajustement en fonction de l’âge et du sexe pour des niveau d’exposition de 250 à 629 ppm. Néanmoins, d’autres études également réalisées au Bangladesh se sont révélées négatives (Tofail, Vahter et al., 2009, Hamadani, Grantham-McGregor et al., 2010). Une revue des effets sur le neurodéveloppement lors d’exposition à de faibles niveaux d’exposition montre que l’étude d’Hamadani, Tofail et al., 2011 qui met en évidence une possible association inverse entre les fonctions cognitives, sur la base du score brut au test verbal à l’âge de 5-11 ans, et l’exposition à l’arsenic urinaire et sanguin est celle qui apporte la meilleure relation quantitative parmi les études menées au Bangladesh (Tsuji, Van Kerkhove et al., 2005). Dans cette analyse, il est précisé que la mise au regard de ces éléments avec les données des Etats Unis conduirait à proposer une dose de référence entre 0,4 et 1 µg.kg^-1.j^-1.
Une étude semble montrer une immunosuppression chez des enfants exposés in utero, à l’origine d’un développement incomplet du thymus (Raqib, Ahmed et al., 2009).
Plusieurs études de cohorte ont montré un excès de risque d’infections respiratoires et/ou digestives pendant la première année de vie, associé à l’exposition prénatale à l’arsenic, du fait de la consommation par la mère d’une eau contenant une concentration élevée d’arsenic. Dans l’étude de Rahman, Vahter et al., 2011 incluant 1 522 paires mère-enfant, le risque relatif d’infections respiratoires était significativement augmenté dès que la concentration urinaire maternelle d’arsenic dépassait 39 µg.L^-1 (Rahman, Vahter et al., 2011). Dans la même étude, le risque de diarrhée pendant la première année de vie n’était significativement augmenté que lorsque la concentration urinaire d’arsenic dépassait 133 µg.L^-1 (HAS, 2020).

Dans le cadre d’une étude par inhalation chez la souris (expositions aux dérivés inorganiques de l’arsenic du 9^e au 12^e jour de la gestation à 0 - 0,2 - 2,2 et 21,6 mg As.m^-3 (sous la forme d’As₂O₃) une augmentation des malformations du squelette et des morts fœtales a été observée à partir de 2,2 mg As.m^-3, bien que statistiquement significative qu’à la concentration la plus élevée (Nagymajtenyi, Selypes et al., 1985). La toxicité maternelle n’a pas été examinée. La diminution moyenne du poids des fœtus est de 9,9 % pour les souris exposées à 2,2 mg.m^-3 d’arsenic et de 3,7 % pour les souris exposées à 0,26 mg.m^-3. Cette diminution du poids des fœtus est statistiquement significative.
Chez le rat, aucune augmentation de la résorption fœtale, de la mortalité fœtale, des malformations ni de diminution du poids de naissance ne sont rapportées pour des expositions pendant 14 jours avant la période d’accouplement puis la gestation (19e jour) à des concentrations comprises entre 0,2 et 8 mg As.m^-3. La toxicité maternelle n’a pas été examinée. Cette étude a permis de définir une NOAEC de 7,6 mg As.m^-3 pour le développement et une LOAEC de 20 mg As.m^-3 (Holson, Stump et al., 1999).

Les études, pratiquées chez l’animal, ont montré des effets fœtotoxiques ou faiblement tératogènes des dérivés inorganiques de l’arsenic, lors d’expositions réalisées par ingestion. Des souris exposées pendant la gestation, à des doses de 23-68 mg As.kg^-1.j^-1 d’arséniate de sodium, présentent une légère augmentation de l’incidence des malformations fœtales, principalement des malformations du squelette (Hood, Thacker et al., 1978, Baxley, Hood et al., 1981). Il n’y a pas d’effet tératogène observé chez les hamsters exposés, par voie orale, aux dérivés inorganiques de l’arsenic à la dose de 14 mg As.kg^-1.j^-1 sous la forme d’arsénite de sodium (Hood and Harrison, 1982). En revanche, il y a une augmentation de l’incidence de la mortalité fœtale, certainement secondaire à la forte toxicité maternelle (Baxley, Hood et al., 1981, Hood and Harrison, 1982). Plusieurs études, réalisées chez le rat, la souris ou le lapin, par ingestion d’iAs, montrent que l’iAs n’induit pas d’effets toxiques altérant le développement du fœtus, pour des expositions de l’ordre de 4 à 12 mg As.kg^-1.j^-1. Cependant, des atteintes sont observées aux doses pour lesquelles une toxicité maternelle est rapportée (Nemec, Holson et al., 1998, Stump, Holson et al., 1999, Holson, Stump et al., 2000t).
Il a été clairement montré que les arsénites et les arséniates passent la barrière placentaire et s’avèrent cancérigènes pour la descendance (Waalkes, Ward et al., 2003, Waalkes, Liu et al., 2004, Waalkes, Liu et al., 2004, Waalkes, Ward et al., 2004, Ahlborn, Nelson et al., 2009, Tokar, Diwan et al., 2011, Waalkes, Qu et al., 2014), probablement en liaison avec une perturbation des signaux œstrogéniques (Waalkes, Liu et al., 2006, Waalkes, Liu et al., 2006). L’arséniate de sodium et l’arsénite ont des effets embryo-létaux et un potentiel tératogène chez certaines espèces animales. Plusieurs études montrent différents effets tératogènes sur le neurodéveloppement (Martinez, Kolb et al., 2008, Goggin, Labrecque et al., 2012, Allan, Hafez et al., 2015, Tyler, Hafez et al., 2015), le métabolime (Ditzel, Li et al., 2016), la fontion pulmonaire (Ramsey, Bosco et al., 2013, Ramsey, Foong et al., 2013, Ramsey, Larcombe et al., 2013), ou de reproduction (Rodriguez, Ungewitter et al., 2016).