L'arsenic existe sous différents degrés d'oxydoréduction : -3, 0, + 3, + 5. Mis à part les sulfures, les composés minéraux les plus courants sont les combinaisons avec l'oxygène : arsénites (As III) et arséniates (As V). Certains des composés de l'arsenic sont volatils (arsines, composés organiques de l'arsenic). Bien que fréquemment suspectées, les pertes d'arsenic (sous forme d'arsine, de composés organométalliques ou d'arsenic élémentaire) par volatilisation depuis le sol n'ont pas vraiment été démontrées, contrairement au cas des sédiments aquatiques (Juste, Chassin et al., 1995). Sur des sols particulièrement humides, certaines études suggèrent la présence de forme arsine volatiles (Alloway, 1995). Une perte d'arsenic des sédiments par volatilisation microbiologique est également possible, mais son occurrence dans l'environnement naturel ne semble pas confirmée (Molénat, Holeman et al., 2000). Dans l'air, l'arsenic existe principalement sous la forme de particules. Il est présent sous forme d'arsenic trioxyde et d'arsines (formes organiques volatiles). L'arsenic trivalent et les arsines méthylées peuvent subir, dans l'atmosphère, une oxydation vers pentavalent. La photolyse n'est pas un processus important pour les composés de l'arsenic (ATSDR, 2007).

La solubilité des composés de l'arsenic est assez variable, certains étant très solubles, d'autres quasiment insolubles. Globalement, la solubilité des dérivés pentavalents de l'arsenic serait supérieure à celle des dérivés trivalents.
Dans le milieu aquatique, les facteurs physico-chimiques (pH, potentiel d'oxydo-réduction (Eh), taux de phosphate, fer, sulfure, température…) affectent la capacité d'adsorption de l'arsenic sur les sédiments. De plus, l'activité microbiologique est responsable de la dissolution de certains hydroxydes, l'arsenic des sédiments est ainsi relargué dans l'eau. Dans les eaux naturelles, l'iAs est prédominant. Dans les eaux bien aérées (eaux de surface notamment), les arséniates sont largement majoritaires (H₂AsO₄ et HAsO₄^2-). En conditions réductrices, H₃AsO₃ (As III) est en théorie la forme la plus stable. Dans les eaux souterraines, l'arséniate serait la forme prédominante, mais l'arsénite peut être un composé important. Les composés arséniés organiques (MMA - acide monométhylarsonique CH₃AsO(OH)₂, DMA - acide diméthylarsinique (CH₃)₂AsO(OH), TMAO - oxyde de triméthylarsine (CH₃)₃AsO) sont présents dans les eaux naturelles (douces ou salines) et dans les sédiments. Ils peuvent provenir de la méthylation de l'arsenic minéral par les algues ou par la dégradation microbienne des composés organiques complexés.

Volatilisation :

La plupart des dérivés organiques et inorganiques de l'arsenic sont des composés blancs ou incolores sous forme de poudre qui ne se volatilise pas.

Dans l'air, l'arsenic existe principalement sous la forme de particules d'arsenic trioxyde et d'arsines (formes organiques volatiles). L'arsenic trivalent et les arsines méthylées peuvent subir, dans l'atmosphère, une oxydation vers l'état V. (ATSDR, 2007)

Adsorption :

Le coefficient d'adsorption (Kd) de l'arsenic est dépendant du pH, de la spéciation de l'arsenic et de la température. Ainsi, en milieu acide et neutre, la forme pentavalente est très adsorbée alors que la forme trivalente est peu adsorbée.

L'arsenic présent dans l'eau peut être issu d'une remobilisation de la fraction stockée dans le sédiment.

Le lessivage ne tend pas à être un phénomène important étant donné qu'une majorité des composés arsenic s'adsorbe au sol.

Plusieurs coefficient de partage sol-eau ont été proposés.

Pour l'Arsenic V,

• Kd = 1,9 à 18
• Kd = 8,5 à 1500

Une étude bibliographique portant sur les références dans la littérature aux Kd de certains métaux rapporte une valeur moyenne pour l'arsenic de 2,4 pour l'interface sédiment/eau. C'est cette valeur qui sera retenue pour l'évaluation dans les sédiments en l'absence de donnée sur les organismes benthiques. (US-EPA, 1979; US-EPA, 1982; Welch et al., 1982 Baes et Sharp, 1983 Buchter et al., 1989 Lepper et al., 2007)

La mobilité de l'arsenic dans les sols est assez limitée (adsorption sur l'argile, sur les hydroxydes et sur la matière organique) (Adriano, 1986, Kabata-Pendias and Pendias, 1992). Néanmoins, l’arsenic III est reconnu comme étant plus mobile que l’arsenic V (Molénat, Holeman et al., 2000).
Dans les sols, selon le niveau du potentiel d'oxydoréduction et du pH, l'arsenic sera préférentiellement au degré d'oxydation III ou V, l'activité microbiologique pouvant conduire à une méthylation ou déméthylation des composés de l'arsenic ou même à des réactions d'oxydoréduction dans certains cas. La présence de minéraux d'argile, d'oxydes de fer et d'aluminium et la matière organique du sol peuvent également influencer la solubilité des composés et le niveau d'oxydoréduction (Alloway, 1995).
Dans les sols, l'arsenic existe principalement sous forme oxydée : arséniate AsO₄^3- ou arsénite AsO₃^3-. La forme arséniate est majoritaire dans des conditions d'aération normale (Alloway, 1995). Quand les conditions du sol deviennent réductrices (sol inondé), l'arséniate peut être transformé en arsénite. En situation d'anoxie maximale, la réduction peut aller jusqu'à la formation d'arsine (AsH₃). Principalement en conditions réductrices, des bactéries méthanogènes peuvent conduire à la formation de composés organo-arséniés. Ces bactéries peuvent aussi conduire à la formation de composés méthylés (MMA, DMA, TMAO et TMA : triméthylarsine ((CH₃)₃As)) qui ont été détectés dans les sols. Ces composés peuvent également provenir de l'utilisation de pesticides et fertilisants. Dans les sols oxydants, l’arsenic V est retenu par sorption ou précipitation avec l'argile, l'humus, les hydroxydes de fer, de manganèse et d'aluminium. Dans les zones réductrices, l’arsenic III peut être précipité, par exemple, sous forme de As₂S₃, en présence de sulfures.

Biodégradabilité :

Non pertinent (ATSDR, 2007)

Hydrolyse :

L'arsenic dans l'eau est susceptible de subir de complexes transformations sujettes aux conditions du milieu, notamment le pH et les conditions oxydo-réductrices. Pour des pH situés dans les normales naturelles, les formes dissoutes prédominantes sont les ions arséniates (H2AsO4 -et HAsO42-) pour les As(V) et As(OH)3 pour les As(III). Les formes As(V) dominent généralement dans les eaux bien oxygénées alors que les formes As(III) dominent en conditions réductrices. (ATSDR, 2007)

Photolyse :

Dans l'air, l'arsenic existe principalement sous la forme de particules d'arsenic trioxyde et d'arsines (formes organiques volatiles). L'arsenic trivalent et les arsines méthylées peuvent subir, dans l'atmosphère, une oxydation vers l'état V. La photolyse n'est pas un processus important pour les composés inorganiques de l'arsenic (ATSDR, 2007)

L’arsenic se fixe majoritairement à l’exosquelette des invertébrés et dans le foie des poissons. Le transfert le plus important s’opère depuis l’eau vers les algues, celles-ci présentent les concentrations en arsenic les plus importantes. Le BCF le plus élevé a été mesuré sur des bryophytes (BCF=8700) (ATSDR, 2007).
L’arsenic est faiblement bioaccumulable. Ainsi, Spehar, Fiandt et al., 1980 ont trouvé que l’accumulation de l’arsenic V était légèrement supérieure à celle de l’Arsenic III chez l’invertébré Pteronarcys dorsata, les mollusques Helisoma campanulata et Stagnicola emarginata et chez le crustacé Daphnia magna (BCF en poids sec de 131, 99, 92 et 219 pour l’arsenic V respectivement). Une étude bibliographique couvrant 12 études sur 37 espèces de poissons d’eau douce (du poisson détritivore benthique au poisson carnivore pélagique) rapporte un BCF/BAF minimum de 0.1 obtenu sur Oncorynchus mykiss dans une eau à 16 300 µg/L d’arsenic et un BCF/BAF maximum de 1 600 obtenu sur Lepomis macrochirus dans une eau à 0,085 µg/L d’arsenic (Williams, Schoof et al., 2006). Barrows, Petrocelli et al., 1980 mettent en évidence un BCF de 4 pour Lepomis macrochirus.
Les BCF observés sur organismes marins sont généralement plus importants que ceux mesurés sur des organismes d’eau douce. Des données sont disponibles pour plusieurs espèces de mollusques : Crassostrea virginica (BCF = 114), Rangia cuneata (BCF = 478), de crustacés : Balanus aburneus (BCF = 400), Callinectes sapidus (BCF = 14) et de polychètes : Nereis sp. (BCF = 224) (Guthrie, Davis et al., 1979), Capitella capitata et Neanthes grubei (BCF = 1000) (Reish and LeMay, 1991). Si la bioaccumulation de l’arsenic a été observée, ce composé ne se bioamplifie pas le long de la chaîne trophique.
Les BCF mesurés dans les organismes aquatiques ne suivent pas une relation linéaire avec les concentrations mesurées dans l’eau. Les BCF les plus importants sont mesurés dans les cas où les concentrations d’arsenic dans l’eau étaient comparables avec les concentrations environnementales et semblent décroître lorsque les concentrations en arsenic augmentent dans le milieu, indiquant une saturation de l’accumulation.
Le BCF retenu doit être représentatif des concentrations pour lesquelles le phénomène de bioaccumulation est maximal, c'est-à-dire qu’il doit être obtenu pour des concentrations d’arsenic de l’ordre des concentrations naturelles environnementales. Un BCF de 100 a été calculé en réalisant la moyenne géométrique des BCF/BAF rapportés par Williams et al. (2006) pour des concentrations d’arsenic dans l’eau comprises entre 0,5 µg.L^-1 qui correspond à la PNEC proposée par Lepper, Sorokin et al. (2007) et la valeur correspondant au 90% centile des concentrations naturelles dans l’eau de la base de données FOREGS (2,45 µg/L). Cette valeur devrait être suffisamment protectrice étant donné que les BCF diminuent si les concentrations dans l’eau augmentent.
Principales données de bio-accumulation dans les organismes aquatiques :

Principales données de bio-accumulation dans les organismes terrestres :



L'absorption des composés de l'arsenic par les plantes, depuis le sol, se fait principalement sous forme passive depuis le flux hydrique (Juste, Chassin et al., 1995). Plusieurs études expérimentales montrent l’augmentation des concentrations en arsenic dans les végétaux avec celles des sols. Toutefois, comme pour les organismes aquatiques, les facteurs de bioconcentration restent très faibles.
L’arsenic est un élément phytotoxique. La phytotoxicité de l’ion arsénite est plus importante que celle de l’ion arséniate, elle-même plus importante que celle des composés organo-métalliques.
La biodisponibilité et l'absorption de l’arsenic par les plantes dépendent de nombreux facteurs. Ils sont liés à la source et à la forme de l’élément, au pH du sol, au potentiel d'oxydoréduction, aux conditions de drainage, au type et à la quantité de matière organique présente. Ainsi, la valence de l’arsenic influence le taux d’absorption. L’absorption des ions arséniates est trois fois plus importante que celle des ions arsénites (Mitchell and Barr, 1995, Pitten, Muller et al., 1999). La disponibilité apparente de l’arsenic dans le sol n’est donc pas nécessairement reliée au taux d’absorption de l’arsenic par les végétaux. Le pH du sol joue aussi un rôle dans l’absorption d’arsenic par les végétaux : les pH acides (inférieurs à 5) favorisent l’absorption, de même que les pH très élevés (supérieurs à 8) tels que ceux rencontrés dans les sols calcaires (Juste, Chassin et al., 1995). Par ailleurs, les ions phosphate et sulfate, dont le comportement chimique est similaire à celui de l’arséniate, se présentent comme des compétiteurs efficaces susceptibles de réduire l’absorption et le transfert de ce dernier dans la plante (Mitchell and Barr, 1995, Pitten, Muller et al., 1999).
Lorsqu'elles sont dans un milieu déficient en phosphate et en présence d'arsenic V, les plantes (maïs, tomates, melons) sont capables de réduire l'arsenic V et de le méthyler en MMA et DMA (Molénat, Holeman et al., 2000).
Enfin, le taux d’absorption varie largement en fonction des espèces cultivées et les teneurs dans les racines apparaissent plus importantes que dans les feuilles et dans les tiges.
L’étude réalisée par Thoresby and Thornton, 1979 porte sur une région minière du sud-ouest de l’Angleterre, la vallée du Tamar où des mesures d'arsenic dans le ray-grass, les salades, les grains d’orge et les fraises ont été mises en relation avec les concentrations dans le sol. La région du Tamar a été exploitée pour son minerai d’arsénopyrite et fut aussi contaminée par les dépôts de fumée d’oxyde d’arsenic (As₂O₃). Bien qu’il s’agisse de formes trivalentes de l’arsenic, d’autres travaux ont montré dans des sols de terrils du sud-ouest de l’Angleterre que la forme soluble prédominante était l’arséniate, l’arsénite n’étant présent qu’en petite quantité. Les concentrations en arsenic dans les sols étudiés allaient jusqu’à 1 200 mg.kg^-1. Les diagrammes mettant en relation la teneur dans les plantes avec la concentration dans les sols, montrent des valeurs expérimentales de coefficient de bioconcentration dispersées, mais la teneur en arsenic dans les plantes (laitues, ray-grass et fraises lavées à l’eau déminéralisée) augmente avec la concentration dans les sols. Le ray-grass est la plante présentant le taux d’accumulation le plus fort.
Parmi les plantes entrant dans l’alimentation humaine, les laitues présentent la plus forte capacité d’accumulation de l’arsenic avec une teneur maximale relevée de 1,4 mg.kg^-1 de matière sèche pour une concentration dans le sol de 290 mg.kg^-1. A partir de ces 12 points expérimentaux sur les laitues, plusieurs droites peuvent être extrapolées dont les pentes représentent des coefficients de bioaccumulation allant de 2,9.10^-3 à 5,4.10^-3.
Une autre étude menée par Xu and Thornton, 1985 a été faite sur 32 jardins potagers situés dans la région de Hayle et Camborne au sud-ouest de l’Angleterre. Ces jardins présentaient des sols avec des teneurs en arsenic comprises entre 144 et 892 mg.kg^-1 (moyenne géométrique : 322 mg.kg^-1). Les teneurs en arsenic ont été mesurées dans les parties consommables de 6 types de cultures (laitues, oignons, betteraves, carottes, pois et haricots). Il existe une relation significative entre la teneur en arsenic dans le sol et la teneur dans les plantes. Les concentrations maximales ont été relevées pour la laitue. Dans cette analyse, la teneur en arsenic dans la laitue est reliée positivement à la teneur totale en phosphore du sol et négativement à la teneur en fer. Les facteurs de bioconcentration de l'arsenic dans les divers végétaux (partie comestible) calculés à partir de la moyenne géométrique des concentrations relevées dans les végétaux et la moyenne géométrique des concentrations mesurées dans les sols sont présentés dans le tableau ci-après.



Une autre étude a été réalisée par Vangronsveld, Carleer et al., 1994 sur 5 jardins situés près d’une ancienne usine traitant l’arsenic. Les sols des jardins contenaient des teneurs en arsenic allant de 40 à 200 mg.kg^-1. Ils étaient de type sableux avec des pH allant de 6 à 7. Des mesures d’arsenic ont été effectuées dans les parties comestibles de légumes (laitue, haricots, épinard, pommes de terre, carottes, radis) cultivés dans ces jardins après un nettoyage et un lavage soigneux. La laitue et le radis présentent les plus fortes capacités d’accumulation. Les facteurs de bioconcentration (BCF) dans les parties comestibles des végétaux en poids frais déterminés d'après cette étude sont présentés dans le tableau suivant.



Une autre étude rapportée dans la littérature porte sur une région minière des États-Unis (Bingham Creek), où l'activité a démarré dans les années 1860 et sur la problématique de l'accumulation de l'arsenic depuis le sol dans les radis, tomates, laitues et haricots verts (Cobb, Sands et al., 2000). Ces divers végétaux ont été cultivés, en serre, dans des pots, sur des sols aux teneurs en arsenic différentes. Les sols utilisés correspondent à des mélanges en différentes proportions de sol témoin (issu de la région) et de déchets issus de la mine (sols superficiels). Les végétaux ont été cultivés jusqu'à maturité sur les sols. Les sols ont globalement un contenu en matière organique de 1,1 % et un pH de 6,5. Les facteurs de bioconcentration de l'arsenic dans les divers végétaux (partie comestible) en poids sec calculés à partir de la moyenne géométrique des concentrations relevées dans les végétaux et la moyenne géométrique des concentrations mesurées dans les sols sont présentés dans le tableau suivant (Concentration dans le sol : sont indiquées les moyennes géométriques des concentrations et entre parenthèse l'étendue des valeurs).



Des mesures de BCF sur des plantes non destinées à la consommation de l’homme ont également été menée. Martinez-Lopez, Martinez-Sanchez et al. (2014) ont mesuré les BCF de 21 plantes poussant naturellement dans la région d’une vieille mine au sud-est de l’Espagne. Les valeurs obtenues dépendent de la plante, de la concentration dans le sol et de ses propriétés, elles restent faibles et sont généralement en dessous de 0,1. La remarque qui a été faite dans l’eau semble applicable ici aussi puisque les BCF sont supérieur lorsque la concentration dans le sol est faible : dans les sols faiblement contaminés (7 à 35 mg.kg^-1), le BCF calculé avec Arthrocnemum macrostachyum atteint une valeur maximum de 1,1, il est presque nul (0,08) dans les sols fortement contaminés (327 à 1800 mg.kg^-1). Diaz, Tapia et al. (2011) ont rapporté des BCF mesurés dans 3 espèces de plantes de la région nord du Chili. Les trois sols concernés par les mesures présentent des concentrations en arsenic de 53 mg.kg^-1 (sol1), 54 mg.kg^-1 (sol 2) et 6 mg.kg^-1(sol 3). Les espèces végétales sélectionnées sont P. absinthioides (sur le sol 1), A. atacamensis (sur le sol 2) et L. microcarpus (sur le sol 3). Les BCF mesurés restent peu élevés : ils sont de 0,1 sur les sols 1 et 2 et de 1,8 sur le sol 3.
Il est possible de mesurer de l’arsenic dans les tissus de vers de terre vivants dans des sols contaminés, mais les BCF restent inférieur à 1. Un BCF de 10 à 18 a été mesuré sur des Eisenia fetida exposés en laboratoire 8 semaines à un substrat présentant des concentration allant de 23 à 87 mg.kg^-1 (As) ({D.E.P.A, 1997 #630}).
Remarque : aucune publication rapportant une quantification séparée du transfert des arséniates (As V) de celui des arsénites (As III) depuis le sol vers les végétaux n'a été trouvée dans la littérature, c'est pourquoi tous les facteurs de bioconcentration cités précédemment se rapportent à l'arsenic total.

Une Valeur Toxicologique de Référence (VTR) est un indice qui est établi à partir de la relation entre une dose externe d'exposition à une substance et la survenue d'un effet néfaste. Les valeurs toxicologiques de référence proviennent de différents organismes. Pour accéder à une information actualisée, nous conseillons au lecteur de se reporter directement sur les sites internet des organismes qui les élaborent.

Etudes sources pour les VTR

Voie orale - effets à seuil

Pour une exposition aiguë par voie orale, l’ATSDR (2007) propose une VTR à partir de l’étude de Mizuta et al. (1956).

Pour des expositions chroniques, plusieurs études sont retenues selon les organismes : 

• l’ATSDR : Tseng et al. (1968) ; Tseng (1977),

• l’US EPA : Grau-Perez et al. (2017) ; James et al. (2013) ; Pan et al. (2013b) ; Coronado-González et al. (2007) ; Wu et al. (2010) ; Moon et al. (2013) ; James et al. (2015) ; Chen et al. (2013) ; Wade et al. (2015),

• l’OEHHA : Tsai et al. (2003a) ; Wasserman et al. (2004), 

• le RIVM : FAO / OMS (1983 ; 1988), 

• le FoBiG : Ahsan et al. (2006),

• l’Ineris : Rahman et al. (2006),

• l’Efsa :Gilbert-Diamond et al. (2013),

• l’HAS : Xia et al. (2009).

Ahsan et al. (2006)

Type d’étude : épidémiologique transversale basée sur les données de base (i.e à l’inclusion) d’une cohorte constituée entre 2000 et 2002

Lieu : région Araihazar, Bangladesh

Nombre de personnes étudiées : 11 746 individus adultes (18 à 75 ans) 

Voie d’exposition : voie orale via l’eau de boisson provenant de puits.

Niveaux d’exposition / formes chimiques : Trois mesures de l’As dans l’eau sont calculées pour chaque participant : la concentration en As (pondérée sur le temps d’utilisation de chaque puit), l’index cumulatif des puits et l’arsenic urinaire ajusté sur la créatinine.

Pour la première mesure, 5 groupes sont retenus : < 8,1 ;8,1-40,0 ; 40,1-91,0 ; 91,1-175,0 ; 175,1-864,0 µg.L^-1 d’As dans l’eau de boisson

Groupe témoin : individus exposés à de l’eau de boisson contenant < 8,1 µg.L^-1

Symptômes observés :  existence de lésions cutanées précancéreuses 

Méthode développée dans l’étude : Le recrutement des participants a été mené sur une même région et chacun a suivi une visite médicale. Plusieurs modèles dont le modèle de régression logistique inconditionnelle sont utilisés pour estimer les odds ratios (OR) associés à l’existence des lésions de la peau. 

Résultats de l’étude : Les OR pour les lésions cutanées sont de 1,91 (IC 95 % : 1,26-2,89), 3,03 (IC 95 % : 2,05-4,50), 3,71 (IC 95 % : 2,53 – 5,44) et 5,39 (IC 95 % : 3,69-7,86), respectivement pour des niveaux d’exposition compris entre 8,1-40,0 ; 40,1-91,0 ; 91,1-175,0 et 175,1-864,0 µg.L^-1 d’As dans l’eau de boisson par comparaison avec le groupe exposé à < 8,1 µg.L^-1. Les effets semblent influencés par le genre, l’âge et l’indice de masse corporel.

Qualité de l’étude : 2 

FAO/OMS (1983, 1988)

Type d’étude : Les deux rapports du comité FAO / OMS de 1983 et 1988 font une revue de la littérature en mettant en avant les effets induits par l’As et les concentrations qui sont à l’origine des symptômes chez l’homme. Cet état de l’art a permis ensuite à ce comité d’établir une dose journalière tolérable (DJT). Le rapport de 1988 est moins détaillé et fait souvent référence à celui de 1983.

Résumé du rapport de 1983 : Le rapport du comité FAO / OMS de 1983 présente rapidement les études épidémiologiques montrant chez l’homme un lien entre l’ingestion d’As dans l’eau de boisson et des troubles toxicologiques. 

Le rapport cite les études de Tseng (Tseng et al., 1968 ; Tseng, 1977), mais également les études de Grantham et Jones, 1977, Cebrian et al., 1983, Bergoglio, 1964, Zaldivar et al., 1981, Zaldivar et Guillier, 1977 et de Borgono et al., 1977. Ces études traitent aussi bien des cancers de la peau (Tseng et al., 1968 ; Tseng, 1977), du tube digestif, du tractus respiratoire (Arguello et al., 1938 ; Bergoglio, 1964), que des effets non cancérogènes (hyperkératose, toux, syndrome de Raynaud, diarrhée, pigmentation anormale de la peau) (Bergoglio, 1964 ; Borgono et al., 1977 ; Tseng et al., 1968 ; Tseng, 1977).

Après un examen des différentes doses d’As pouvant induire des symptômes, le comité FAO / OMS a admis, sans indiquer si des études particulières ont été retenues parmi celles décrites ci-dessus, que des symptômes spécifiquement liés à l’As apparaissaient généralement pour une concentration supérieure à 1 mg d’As présent dans 1 L d’eau. De plus, il précise qu’à une concentration de 0,1 mg.L^-1, une toxicité liée à la présence d’As pouvait être soupçonnée. La spéciation de l’As présent dans l’eau n’est pas toujours bien identifiée dans les études, mais il semblerait que cet As soit majoritairement inorganique. 

En admettant que la consommation d’eau moyenne soit de 1,5 L.j^-1 chez l’homme, le comité FAO / OMS a admis que l’As pouvait être toxique à partir de 0,15 mg par jour, valeur calculée à partir de la concentration toxique d’As dans l’eau de boisson de 0,1 mg.L^-1. Le comité FAO / OMS ne prend pas en compte le taux d’As apporté par la nourriture car selon lui la teneur d’As apportée par la nourriture est négligeable par rapport à celle apportée par l’eau de boisson. En admettant que le poids moyen d’un homme est de 70 kg, une DJT provisoire de 2,1.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 est alors proposée pour l'As. Enfin, le comité FAO / OMS a indiqué que l’exposition à des concentrations inférieures à celles induisant des effets non cancérogènes, n’induisait pas de risque cancérogène.

Mizuta et al. (1956)

Type d’étude : étude épidémiologique descriptive

Lieu : Japon

Nombre de personnes étudiées : 220 cas d’empoisonnement (intoxication aiguë)

Voie d’exposition : alimentaire via une sauce de soja contaminée à 100 mg As.L^-1

Niveaux d’exposition / formes chimiques : concentration d’exposition estimée de 3 mg.j^-1 pendant 2-3 semaines soit 0,05 mg.kg^-1.j^-1 pour un individu asiatique moyen de 55 kg, sous forme d’arséniate de calcium

Groupe témoin : Pas de groupe témoin.

Symptômes observés : symptômes d’intoxication, 70 patients avec examens ophtalmologiques ; examens sanguins, urinaires et fécaux, électrocardiogramme et biopsies hépatiques pour certains.

Résultat de l’étude : Les premiers symptômes sont un œdème de la face, ainsi que des symptômes gastro-intestinaux et des voies respiratoires supérieures suivis chez quelques patients de lésions cutanées et d’une neuropathie. Les autres effets observés sont une anémie modérée, avec leucopénie, une dégénérescence modérée hépatique avec dysfonctionnement hépatique, des lésions oculaires et des électrocardiogrammes anormaux. 

Dose critique : LOAEL de 0,05 mg As.kg^-1.j^-1. Les effets critiques retenus pour une exposition aiguë sont l’œdème facial et les symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée).

Qualité de l’étude : 2, étude bien documentée et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l'évaluation. 

Rahman et al. (2006)

Type d’étude : étude cas-témoins.

Lieu : Matlab, Bangladesh (18386 ha).

Nombre de personnes étudiées : Toutes les personnes âgées de plus de 4 ans, ayant vécu et bu de l’eau dans la région depuis au moins 6 mois sont incluses dans l’étude, soit 166 934 individus. Cinq cent quatre personnes ont été identifiées comme présentant des lésions cutanées liées à l’As (après entretien, détermination de la consommation en eau, examen des lésions par des médecins puis par des dermatologues). L’âge, le sexe, l’éducation et le niveau d’habitation ont été pris en compte comme facteurs pouvant influencer l’exposition à l’As.

Voie d’exposition : eau de boisson.

Durée d’exposition : au moins 6 mois, depuis 1970.

Niveau d’exposition : < 10, 10-49, 50-149, 150-299, >299 µg.L^-1 ; pour chaque individu, l’exposition historique cumulée et l’exposition moyenne en As ont été calculées.

Groupe témoin : 1 830 individus (individus âgés de plus de 4 ans, résidents de la région concernée, sélectionnés aléatoirement au sein de la base de données du Système de Surveillance de la Démographie et de la Santé)

Symptômes observés : lésions cutanées liées à l’As (hyperpigmentation, hypopigmentation, kératose).

Méthode développée dans l’étude : Une régression logistique multivariée a été utilisée afin d’estimer les OR pour les lésions cutanées en fonction des différentes concentrations d’exposition en As. Les facteurs pouvant influencer la régression multivariée de plus de 5 % ont été inclus dans le modèle (âge, sexe, éducation et niveau d’habitation). 

Résultats : Pour chaque sexe, une relation dose-réponse significative entre l’exposition moyenne ou cumulée en As et le risque de développer des lésions cutanées a été mise en évidence, la catégorie la plus faible d’exposition étant utilisée comme témoin. Les hommes présentent un risque accru en comparaison aux femmes.

Odds ratios pour les lésions cutanées, chez les hommes et les femmes, en fonction des concentrations moyennes en As (µg.L^-1) dans l’eau de boisson (Rahman et al., 2006).

Aussi bien pour les hommes que pour les femmes, les odds ratios ajustés montrent une augmentation significative du risque pour des concentrations en As dans l’eau comprises entre 10 et 49 µg.L^-1. Le LOAEL, déterminé à partir de ces résultats, est donc de 10 µg.L^-1. Par extrapolation, le NOAEL étant strictement inférieur à 10 µg.L^-1, pourrait être fixé à 9 µg.L^-1, puisque le groupe exposé à une concentration inférieure à 10 µg.L^-1 ne présente pas d’augmentation significative des symptômes.

NOAEL lésions cutanées = 9 µg.L^-1 soit 0,7 µg.kg^-1.j^-1*

* hypothèses de calcul : poids moyen des habitants 50 kg, consommation moyenne d’eau 4 L.j^-1 (Rahman et al., 2003)

Qualité de l’étude : 2, bonne qualité scientifique même si la population étudiée est jeune. Le tabagisme éventuel n’a pas été pris en compte.

Tsai et al. (2003a)

Type d’étude : étude transversale

Lieu : région nord de Taïwan

Nombre de personnes étudiées : 49 jeunes scolarisés

Voie d’exposition : orale via l’eau de boisson

Niveaux d’exposition / formes chimiques : niveau d’exposition élevé (250 629 ppm) et faible (13 782 ppm)

Groupe témoin : 60 jeunes appariés sur l’âge, le sexe, le niveau d’éducation, le poids, la taille, l’ indice de masse corporel et le statut socio-économique

Symptômes observés : effets neurocomportementaux

Méthode développée dans l’étude : Quatre tests neurocomportementaux comprenant un test de performance continue, un test du doigt, des tests de mémoire et un test d’attention ont été pratiqués et comparés selon le groupe d’exposition au moyen d’une régression linéaire multiple. 

Résultats de l’étude : La mémoire et l’attention sont altérées lors d’expositions chroniques cumulées à l’As après ajustement en fonction de l’âge et du sexe.

Qualité de l’étude : 2, étude bien documentée et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l’évaluation.

Tseng et al. (1968) ; Tseng (1977)

Ces 2 études sont similaires. L’étude de 1977 apporte quelques informations supplémentaires, par rapport à celle de 1968, qui seront détaillées ci-après. 

Type des 2 études : cas-témoins.

Lieu : côte sud-ouest de Taiwan.

Nombre de personnes exposées : 40 421 paysans (19 269 hommes et 21 152 femmes) provenant de 37 villages différents. La pyramide d’âge de la population examinée dans cette étude est en faveur des jeunes. 

                                                                                                                                               Pyramide de population pour la population de l’étude de Tseng et al. (1968) et Tseng (1977)

Voie d’exposition : ingestion par l’eau de boisson. L’eau provient de puits artisanaux souvent contaminés par de l’As ou de bas-fonds contenant des concentrations faibles voire très faibles d’As.

Durée d’exposition : exposition des individus toute leur vie ou depuis leur arrivée dans les villages.

Niveaux d’exposition : analyse de l’eau de 114 puits (110 puits artisanaux et 4 bas-fonds). La concentration d’As dans les puits artisanaux varie de 0,4 à 1,82 ppm et la concentration d’As dans les bas-fonds est comprise entre 0,001 et 0,017 ppm. Quatre catégories d’exposition ont été définies, une exposition à des concentrations faibles d’As (< 0,3 ppm), une exposition à des concentrations moyennes (0,3 - 0,6 ppm), une exposition à des concentrations fortes (> 0,6 ppm) et une exposition à des concentrations fluctuantes d’As.

Groupe témoin : villageois ayant bu de l’eau provenant des bas-fonds ne contenant que très peu d’As (0,001 - 0,017 ppm) et ne développant pas de symptômes. 

Symptômes observés : cancers cutanés, hyperpigmentation, kératose et maladie des 'pieds noirs’.

Résultats obtenus dans l’étude de Tseng et al. (1968) :         

Cancer cutané : Parmi les 40 421 personnes étudiées, 428 présentent un cancer cutané lié à l’ingestion d’As. L’incidence de ces cancers s’accroit lorsque la concentration en As dans l’eau de boisson augmente. Le développement de cancers cutanés est lié à l’âge et aucun individu de moins de 20 ans ne présente ce type de symptômes. Le taux de prévalence des cancers cutanés augmente avec l’âge, sauf chez les femmes âgées de plus de 69 ans, et est supérieur chez les hommes.

Hyperpigmentation : 18,4 à 19,2 % des hommes présentent une hyperpigmentation, alors que 17,6 % des femmes sont atteintes. Une augmentation de l’incidence des hyperpigmentations est observée lorsque la concentration en As dans l’eau de boisson augmente. Cette incidence augmente également avec l’âge de la population. 

Kératose : 7,1 à 7,5 % des hommes et 6,8 % des femmes sont atteints de kératoses. Le développement de kératoses est plus important quand la concentration en As dans l’eau de boisson augmente.

Maladie des ‘pieds noirs’ : 0,9 à 1,2 % des hommes et 0,7 % des femmes développent la maladie des ‘pieds noirs’. La prévalence de cette maladie augmente avec des taux croissants d’As. Après 39 ans, le taux de prévalence de cette maladie est supérieur chez les hommes. Enfin, ce taux augmente jusqu'à l’âge de 70 ans chez les hommes et jusqu'à 60 ans chez les femmes, puis diminue.

Différence entre l’étude de Tseng et al., (1968) et celle de Tseng, (1977) : La même population a été étudiée, l’étude de Tseng, 1977 se concentre sur l’analyse des cancers cutanés et la maladie des ‘pieds noirs’ de façon plus minutieuse. Des études histopathologiques ont été réalisées chez 184 patients sur 303 ayant développé un cancer de la peau lié à l’As. Mille cent huit patients atteints de la maladie des ‘pieds noirs’ furent examinés de 1958 à 1975. Contrairement à l’étude de 1968, le taux de mortalité a été recensé et la gravité de la maladie des ‘pieds noirs’ a été classée en fonction de la diminution des facultés physiques des patients (amputations).

Résultats obtenus dans l’étude de Tseng, (1977) : Pour une période de 10 ans, 528 individus sont décédés (47,7 %) dont 244 par cancers cutanés. Parmi les 40 421 individus examinés, 428 ont été atteints de cancers cutanés et 370 de maladies des ‘pieds noirs’. Soixante et un patients présentaient à la fois des cancers cutanés et la maladie des ‘pieds noirs’ soit 1,5/1 000. Dans l’étude de 1977, il a été observé que la sévérité de la maladie des ‘pieds noirs' était directement liée à la durée d'exposition. En 1956, dans certains villages, une nouvelle installation d’eau potable a été mise en place, une diminution du taux de prévalence des cancers cutanés et de la maladie des ‘pieds noirs’ a alors été observée dans ces villages.

Qualité des 2 études : Il manque des renseignements concernant la population étudiée (consommation de tabac, consommation d’eau et de nourriture, poids…). Dans cette étude, les biais de confusion ne sont donc pas pris en compte.

Le temps d’exposition est incertain et est extrêmement variable en fonction de la date d’arrivée de chaque individu dans le village. Peu de personnes ont été exposées toute leur vie.

Les concentrations d’As, auxquelles ont été exposés les individus, sont classées : concentrations d’As inférieures à 0,3 ppm, concentrations comprises entre 0,3 et 0,6 ppm, concentrations supérieures à 0,6 ppm et concentrations d’As fluctuantes. Il n’est donc pas facile d’établir une relation dose-réponse.

Une grande part de la population étudiée est jeune et les études ont montré que l’incidence des symptômes observés augmente avec l’âge de la population.

Les informations renseignent sur l’ensemble de la population témoin et non sur chaque individu pris séparément. De plus, le nombre d’individus témoins pris en compte n’est pas indiqué.

Wasserman et al. (2004)

Type d’étude : étude transversale au sein d’une étude de cohorte : enfants de 10 ans, dont les parents faisaient partie d’une large cohorte (12 000 individus) étudiée au Bangladesh

Lieu : Bangladesh

Nombre de personnes étudiées : 201 enfants âgés de 10 ans

Voie d’exposition : As dans l’eau de boisson

Niveaux d’exposition / formes chimiques : de 0,1 à 790 µg As.L^-1 (moyenne de 117,8 µg As.L^-1) dans l’eau de boisson.

Groupe témoin : non

Méthode développée dans l’étude : Des mesures d’As et du manganèse dans l’eau de boisson ont été pratiquées. Des tests sur la fonction intellectuelle ont été réalisés sur la base de l’échelle d’intelligence de Wechsler pour les enfants (version 3). Les niveaux d’exposition à l’As ont été évalués par dosage de l’As urinaire et des taux de créatinine. Des mesures du plomb sanguin et dans l’hémoglobine ont également été pratiquées.

Symptômes observés : diminution dose dépendant de la performance aux tests d’intelligence.

Résultats de l’étude : Une relation-dose réponse inverse a été mise en évidence entre l’exposition à l’As dans l’eau de boisson et les performances intellectuelles évaluées par les auteurs, et ce dès 50 µg.L^-1 d’As. 

Qualité de l’étude : 2, étude bien documentée et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l’évaluation. 

Gilbert-Diamond et al. (2013)

Type d’étude : cas-témoins

Lieu : Etats-Unis (New Hampshire)

Nombre de personnes étudiées : 470 cas atteints de carcinomes épidermoïdes (25-74 ans)

Voie d’exposition : As dans l’eau de boisson et alimentation

Niveaux d’exposition / formes chimiques : concentration d’As total dans l’eau : 0,33 (0,14 – 1,11) µg.L^-1 et 0,31 (0,12 – 0,94) µg.L^-1 total respectivement chez les cas et les témoins (collecte individuelle eau du robinet) ; dosages urinaires 5,27 µg.L^-1 (3,38 - 8,52) et 4,76 µg.L^-1 (2,94 - 8,10) d’As total respectivement chez les cas et les témoins.

Groupe témoin : 447 témoins appariés aux cas sur le sexe et l’âge.

Méthode développée dans l’étude : des dosages urinaires de l’As total correspondant à l’As inorganique et ses deux principaux métabolites (l’acide monométhylarsonique (MMA) et l’acide diméthylarsonique (DMA)), ainsi que de la créatinine ont été réalisés chez tous les participants (exclusion dans l’analyse des sujets ayant consommé des fruits de mer dans les 2 jours précédant la collecte d’urine). 

Les cas de carcinomes épidermoïdes ont été identifiés entre juillet 2003 et juin 2009 à partir des registres de pathologies et des dossiers médicaux.

Les données sur le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), le statut tabagique, la réactivité aux UV de la peau (très, modérément, légèrement ou pas pigmentée) et la consommation de fruits de mer ont été recueillies. 

Symptômes observés : carcinome épidermoïde invasif de la peau (confirmé histologiquement).

Résultats de l’étude : Des associations significatives entre les concentrations logarithmiques totales d'As (∑As), de MMA, DMA et le risque accru de carcinomes épidermoïdes ont été décrits après ajustements des différentes variables (âge, sexe, statut tabagique, etc.), y compris la créatinine (variable continue) :

OR de 1,37 (1,04 – 1,80)          ln (∑As)

OR de 1,34 (1,04 – 1,71)          ln (MMA)

OR de 1,34 (1,03 – 1,74)          ln (DMA)

A noter que l’analyse a porté uniquement sur les sujets n’ayant pas consommé de fruits de mer au cours des 2 jours précédant les analyses d’urine (soit 323 cas et 319 témoins).

Qualité de l’étude : 2, étude bien documentée et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l’évaluation. 

Xia et al. (2009)

Type d’étude : étude épidémiologique descriptive

Lieu : Mongolie intérieure

Nombre de personnes étudiées : 12 334 individus

Voie d’exposition : As dans l’eau de boisson

Groupe témoin : population consommant une eau de boisson dont la concentration en As est inférieure ou égale à 5 µg. L^-1

Méthode développée dans l’étude : réalisation d’une interview et examen des lésions cutanées. Des mesures d’As dans l’eau de boisson ont été pratiquées en 2004. 

Symptômes observés : lésions cutanées en lien avec les concentrations en As dans l’eau de boisson. La présence des lésions cutanées est corrélée avec des pathologies cardiaques auto-rapportées (mais sans confirmation par le personnel médical).

Résultats de l’étude : La prévalence des lésions d’hyperkératose et de mélanodermie était significativement augmentée aux concentrations supérieures et le risque augmentait avec la concentration : OR de 2,52 (IC 95 % : 1,47-4,30) pour une concentration d’As dans l’eau 
de 5,1-10 µg. L^-1, de 2,83 (IC 95 % : 1,77-4,53) pour 10,1-20 µg. L^-1, de 3,94 (IC 95 % : 2,78-5,59) pour 20,1-50 µg. L^-1, de 6,03 (IC 95 % : 4,05-8,97) pour 50,1-100 µg. L^-1, de 8,83 (IC 95 % : 
5,77-13,51) pour 100,1-300 µg. L^-1 et de 7,94 (IC 95 % : 2,73-23,12) au-delà de 300 µg. L^-1. 

Qualité de l’étude : 2, étude bien documentée et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l’évaluation. 

Grau-Pérez et al. (2017) (même cohorte que l’étude Moon et al., 2017 pour les cardiopathies)

Type d’étude : étude cas-témoins nichée au sein d’une cohorte.

Lieu : Arizona, Oklahoma, Dakota du Nord et du Sud (Etats-Unis).

Nombre de personnes étudiées : 1 838 femmes et hommes amérindiens appartenant à la cohorte Strong Heart Family Study (SHFS), moyenne d’âge de 36 ans, répartis dans 13 communes de 4 états américains (Etats-Unis) recrutés soit entre 1998-1999 ou 2001-2004 et suivis jusqu’en 2001-2004 ou 2006-2009. 

Voie d’exposition : eau de boisson

Niveau d’exposition : La concentration médiane As totale, As inorganique%, MMA%, et DMA% étaient respectivement de 4,4 µg.g^-1 de créatinine, 9,5 %, 14,4 % et 75,6 % dans les urines. 

Groupe témoin : 1 586 témoins

Méthode développée dans l’étude : l’As inorganique et ses deux métabolites, MMA et DMA, rapportés à la créatinine ont été dosés dans les urines. La somme de ces différentes espèces d’As a été utilisée pour évaluer l’exposition totale à l’As, de même que le métabolisme de l’As à partir du pourcentage des différentes espèces (As inorganique %, MMA%, DMA%).

L’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’éducation des parents (≤ 12 ans , > 12 ans), et l’IMC ont été pris en compte dans l’analyse des résultats. L’estimation de la concentration sanguine de certains nutriments susceptibles d’interférer sur le métabolisme de l’As (folate, vitamines B) a été réalisée à partir d’un questionnaire sur la fréquence de consommation alimentaire. Des ajustements supplémentaires ont été réalisés pour ces facteurs nutritionnels.

Les HR (Hazard ratio) de l’incidence du diabète en fonction des niveaux d'exposition à l'As ont été réalisés à partir d’un modèle de Cox, en utilisant l’âge comme échelle de temps. Le modèle de Cox a également été utilisé à de multi-niveaux pour l’analyse des valeurs de HOMA2-IR (résistance à l’insuline) à la fois au niveau basal et au cours du suivi. 

Symptômes observés : 2 types d’informations ont été évaluées ; l’apparition de diabète déterminée au cours de la visite annuelle de suivi par une glycémie à jeun ≥ 126 mg.dL^-1, un diagnostic médical ou un traitement en cours à l’insuline ou par voie orale contre le diabète, de même que l’indice de résistance à l’insuline déterminé à partir du logiciel HOMA2-IR (ce modèle utilise les concentrations de glucose et d'insuline à jeun). Un score élevé de HOMA2-IR suggère une plus grande résistance à l'insuline, et correspond à un risque accru de développer des maladies métaboliques comme le diabète de type 2. Les scores HOMAR2-IR ont été enregistrés au cours de la première visite (inclusion = niveau de base) et des visites de suivi.

Résultats : 

Au cours de 10 327 années-personnes de suivi, 252 participants ont développé un diabète. La médiane HOMA2-IR au début de l’étude (niveau de base) était de 1,5. Le HR pour l’incidence du diabète selon l’augmentation interquartile de l’As total était de 1,57 (IC_{95 %} : 1,18 - 2,08) chez les sujets sans prédiabète au début de l’étude (ajustement sur tous les paramètres mesurés). 

Le métabolisme de l’As n’était pas associé à l’incidence du diabète. Toutefois, des variations du métabolisme de l’As avec les résultats de HOMA2-IR différaient selon les participants en fonction de l’apport en vitamine B et de la variante génétique AS3MT, indiquant un rôle de la nutrition comme facteur de risque. 

Enfin, l’As total était positivement associé aux valeurs HOMA2-IR au début de l’étude (niveau de base), mais négativement au cours du suivi (7 à 10 ans). Une diminution des indices d’HOMA2-IR a été associée à une augmentation du MMA%, mais à une diminution de l’As inorganique % et du DMA%.

Qualité de l’étude : 2, bonne qualité scientifique. Néanmoins les doses d’expositions ne sont basées que sur un dosage urinaire et le suivi de la cohorte reste relativement court (moins de 10 ans).

James et al. (2013) (même cohorte que l’étude James et al., 2015 pour les cardiopathies) 
Type d’étude : étude cas-témoins nichée au sein d’une cohorte San Luis Valley Diabetes Study.
Lieu : comtés d’Alamosa et Conejos, Sud du Colorado (Etats-Unis)
Nombre de personnes étudiées : sous-cohorte de 488 sujets sélectionnés au hasard parmi une cohorte de 936 sujets non diabétiques au début de l’étude (entre 1984 et 1988). Parmi eux, 81 sujets ont développé un diabète de type 2. Les cas, au nombre de 141 sont constitués de ces 81 sujets auxquels ont été ajoutés 60 cas de diabètes, non sélectionnés initialement. Finalement l’étude porte sur 548 sujets. Tous les sujets, hommes et femmes étaient âgés de 20 à 74 ans, d’origine hispanique ou non hispanique (caucasiens), et résidants dans le sud du Colorado au début de l’étude. 
Voie d’exposition : As dans l’eau de boisson
Niveaux d’exposition / formes chimiques : L’exposition à l’As a été déterminée à partir des données relatives au lieu de résidence, d’emploi et de collecte d’eau sur le lieu de résidence (n=334 sujets). Ces données ont été complétées par une modélisation géo-spatiale des concentrations d’As dans l’eau potable, validée par des dosages urinaires qualifiés d’historiques collectés dans les années de 1984 à 1991. Quatre groupes d’expositions à l’As ont été déterminés : ≤ 4 µg.L^-1-année (120 sujets) ; > 4 à ≤ 8 µg.L^-1-année (148 sujets) ; >8 à ≤ 20 µg.L-1-année (139 sujets) et > 20 µg.L^-1-année (141 sujets).
Groupe témoin : 407 témoins
Méthode développée dans l’étude : Des facteurs de risque liés au diabète, tels que l’IMC, l‘activité physique, la consommation d’alcool ont été pris en compte dans les analyses statistiques. Un modèle de Cox à risque proportionnel a permis d’examiner l’association entre l’exposition cumulée à l’As et le risque de diabète de type 2. L’estimation du HR a permis de quantifier l’effet de l’exposition à l’As sur le diabète et de l’appliquer à des sous-groupes comme l’IMC, la sédentarité…
Symptômes observés : Les cas de diabète ont été soit auto-rapportés au cours du suivi annuel réalisé par appel téléphonique (confirmé par un médecin) ou diagnostiqués au cours du suivi clinique (2 à 5 visites par sujet au cours de l’étude) à partir d’un test d’hyperglycémie provoquée.
Résultats de l’étude : Une association significative a été observée entre l’exposition à l’As et le diabète. Une augmentation de 15 µg.L-1 d’As dans l’eau potable correspond à un HR de 1,27 (1,02 – 1,64, p=0,04), soit une augmentation de risque de 27 %. Le risque de diabète augmente progressivement avec les niveaux croissants d’As dans l’eau potable.
Qualité de l’étude : 2, étude bien documentée et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l’évaluation. 

Coronado-Gonzalez et al. (2007)
Type d’étude : étude transversale.
Lieu : 9 localités de la région de Cohuila au Mexique où l’eau potable présente des concentrations élevées d’As (20-400 µg.L^-1). 
Nombre de personnes étudiées : 200 cas de diabète de type 2 sélectionnés au hasard dans un groupe de 302 sujets diabétiques identifiés à partir d’une étude transversale regroupant 1 314 participants, femmes et hommes de plus de 30 ans (mars à juillet 2003).
Voie d’exposition : eau de boisson.
Durée d’exposition : non précisée
Niveau d’exposition : dosages urinaires d’As total chez tous les sujets ajustés sur la créatinine. Sujets classés en 3 classes d’exposition : < 63,5 µg.g^-1 créatinine ; 63,5 - 104 µg.g^-1 créatinine ; > 104 µg.g^-1. créatinine.
Groupe témoin : 200 témoins non diabétiques recrutés à partir de l’étude transversale immédiatement après l’identification des cas, et non appariés sur l’âge et le sexe.
Symptômes observés : diabète de type 2
Méthode développée dans l’étude : Les caractéristiques de la population comprennent l’âge, le sexe, l’IMC, l’hypertension, les antécédents familiaux de diabète et le tabagisme. Des dosages de glucose, du cholestérol et des triglycérides sanguins à jeun ont été réalisés chez tous les sujets. Le diagnostic du diabète reposait sur un taux de glucose ≥ à 126 mg.mL^-1 (2 prélèvements) ou sur une auto-déclaration par questionnaire (prise d’insuline ou de médicaments hypoglycémiques). 
Une analyse bivariée a été utilisée afin d’estimer les OR entre les cas et les témoins en fonction de la concentration urinaire totale d’As. A partir de modèles de régressions logistiques, des analyses multivariées ont permis un ajustement des résultats en tenant compte de facteurs confondants (âge, sexe, hypertension). 
Résultats : Les sujets avec une concentration urinaire d’As de 63,5 - 104 µg.g^-1 créatinine ont 2 fois plus de risque de déclarer un diabète (OR = 2,16, IC95% (1,23 – 3,79)) et presque 3 fois plus lorsque la concentration est > 104 µg.g^-1 créatinine(OR = 2,84 IC95% (1,64 – 4,92)) après ajustement de facteurs (non clairement mentionnés). 
L’hypertension et les antécédents familiaux de diabète constituent également des facteurs de risque (OR respectifs de 1,91 (1,21 - 3,01) et 2,67 (1,67 - 4,26)).
Qualité de l’étude : 2, bonne qualité scientifique, avec toutefois une incertitude sur le manque de temporalité (exposition à l’As précédant ou non l’apparition du diabète) et l’ajustement lié notamment au tabac. 

Pan et al. (2013)
Type d’étude : étude cas-témoins (2009-2011) réutilisant les données d’une précédente étude cas-témoins (2001-2003) comprenant 900 cas de sujets porteurs de lésions cutanées et 900 témoins indemnes de ces lésions.
Lieu : Bangladesh (2009-2011). 
Nombre de personnes étudiées : Sur les 1 542 personnes retrouvées, 933 participants ont été recrutés pour la nouvelle étude. Sur les 933 participants, 84 cas de diabète de type 2 ont été diagnostiqués à partir de dosages sanguins d’hémoglobine A1c (taux supérieur à 6,5 %).
Voie d’exposition : eau de boisson.
Durée d’exposition : non précisée
Niveau d’exposition : Les concentrations d’As étaient en moyenne de 142 µg.L-1 et 202 µg.L-1 dans l’eau de boisson (p<0,001), ou de 4,8 µg.g-1 et 5,4 µg.g-1 dans les ongles (p=0,007), respectivement dans le groupe témoin et les cas de diabète.
Symptômes observés : diabète de type 2
Groupe témoin : 849 témoins sur les 933 sujets recrutés pour l’étude (taux d’A1c < à 6,5 %).
Méthode développée dans l’étude : Les niveaux d’exposition à l’As total (espèces non précisées) ont été déterminés à partir de dosages réalisés dans des échantillons individuels d’eau de boisson et d’ongles.
Les caractéristiques de la population comprennent l’âge, le sexe, le statut marital, l’IMC, le tabagisme (jamais, passé, actuel).
La comparaison simple des caractéristiques des 2 groupes (cas et témoins) a été réalisée à partir du test exact de Fisher et du test U de Mann-Whitney. Les facteurs suivants, différents entre les participants de la nouvelle étude et les non participants ont été pris en compte dans les analyses : âge, niveau d’étude, et existence de lésions cutanées.
Les concentrations d’As dans l’eau de boisson et les ongles ont été catégorisées en quartiles. Une régression logistique multivariée a été utilisée afin d’estimer les OR pour le diabète en fonction des différentes concentrations d’exposition en As (quartiles eau de boisson et ongles). L’âge, le sexe, l’IMC, le tabagisme et les lésions cutanées (présentes/absentes) ont été inclus dans le modèle.
Une modélisation de la relation dose-réponse entre l’exposition à l’As (transformation logarithmique) et le risque de diabète de type 2 a été réalisée à partir d’une fonction de lissage des données (penalized splines régression).
Résultats : L’exposition à des niveaux modérés d’As dans l’eau de boisson augmente significativement le risque de diabète de type 2 avec des OR ajustés de 3,07 IC95% (1,38 – 6,85) pour le 3e quartile et de 4,51 IC95% (2,01 – 10,09) pour le 4e quartile par rapport au 1er quartile. Des résultats comparables ont été obtenus à partir de la concentration d’As dans les ongles.
Des relations dose-réponse significatives ont été obtenues entre l’augmentation de la concentration d’As (eau de boisson ou ongles) et le risque de diabète (p entre 0,001 et 0,043).  
Qualité de l’étude : 2, bonne qualité scientifique, malgré l’absence de données sur l’apport en nutriments susceptibles d’interférer avec le diabète et/ou le métabolisme de l’As.

Chen et al. (2013)
Type d’étude : étude de type cas-témoins nichée dans une cohorte.
Lieu : Araihazar, Bangladesh.
Nombre de personnes étudiées à partir de la cohorte Health Effects of As Longitudinal Study (HEALS) regroupant 11 224 sujets, 369 cas de maladies cardiovasculaires ont été identifiés, parmi lesquels 211 cas de maladies cardiaques et 148 cas d’accidents cardio-vasculaires (AVC). 
Voie d’exposition : eau de boisson
Niveau d’exposition : Les concentrations d’As total dans l’eau des puits ont été réparties en 3 catégories de 0,1 à 25 µg.L^-1 – 25,1 à 107 µg.L^-1 – 108 à 864 µg.L^-1 avec des moyennes respectives de 7,2 ; 59,9 et 222,8 µg.L^-1.
Groupe témoin : une sous cohorte de 1 109 sujets sélectionnés de manière aléatoire pour constituer le groupe témoin 
Méthode développée dans l’étude : L’exposition a été évaluée à partir de prélèvements réalisés dans l’eau de puits (5 966 puits répartis dans une zone de 25 km² d’Araihazar), avec une utilisation du puits de référence de 7,4 ans en moyenne avant le début de l’étude, ce qui correspond à environ 20 % de leur durée de vie. En parallèle, des dosages urinaires individuels ont été réalisés au cours de l’étude respectivement chez 95,6 % des participants au début de l’étude, 94,5 % des sujets au premier suivi de la cohorte (2 ans) et 91,2 % au cours du second suivi (2 ans). L’As total a été dosé, de même que les différentes espèces As inorganique, et les métabolites MMA et DMA. Les auteurs ont réalisé un calcul d’indices de méthylation : primaire (noté IMP = MMA/As inorganique) et secondaire (noté IMS = DMA/MMA).
Des données démographiques et cliniques ont été recueillies auprès de chaque participant par questionnaire et examens médicaux (âge, IMC, niveau d’éducation, tabagisme, hypertension (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou diastolique ≥ 90 mmHg), diabète).
Les HR de l’incidence des maladies cardiovasculaires en fonction des niveaux d'exposition à l'As ont été réalisés à partir d’un modèle de Cox. Des ajustements pour plusieurs variables (sexe, âge, IMC, tabagisme, hypertension, diabète, changement de concentrations en As selon les visites) ont été testés. 
Symptômes observés : maladies cardiovasculaires fatales (classification de l’OMS) et non fatales (AVC et maladies cardiaques ischémiques établies à partir de critères de diagnostiques précis).
Résultats : Une augmentation de 112 µg.L^-1 d’As dans l’eau des puits a été associée à une augmentation significative du risque de maladies cardiovasculaires (HR de 1,15 (1,01 - 1,30)), avec plus particulièrement un risque de maladies cardiaques (HR de 1,20 (1,04 – 1,38)) pour des ajustements sur le sexe et l’âge.
Concernant les associations entre les biomarqueurs urinaires et les maladies cardiovasculaires, des associations positives significatives ont été décrites pour le %MMA (correspond à une méthylation incomplète de l’As dans les urines) et le risque de maladies cardiovasculaires (HR de 1,55 (1,08 – 2,23), 3e tertile par rapport au 1er tertile), ainsi que plus particulièrement le risque de maladies cardiaques (HR de 1,61 (1,04 – 2,49)), avec des ajustements sur le sexe et l’âge. 
A l’inverse, l’IMS, correspondant au degré de méthylation le plus complet de l’As, a été associé à une réduction significative à la fois du risque global de maladies cardiovasculaires et du risque de maladies cardiaques avec des HR respectifs de 0,54 (0,34 - 0,85) et 0,54 (0,33 – 0,88), également ajustés sur le sexe et l’âge.
Dans l’étude, le risque d’AVC n’a pas été associé à l’exposition d’As (eau de boisson et marqueurs urinaires).
Enfin des interactions entre la méthylation incomplète de l’As (% MMA) et l’âge ou le tabagisme ont été décrites, avec un risque de maladies cardiaques presque 4 fois plus élevé chez les sujets de plus de 36 ans (HR de 3,88 (2,12 – 7,09)) et chez les fumeurs (HR de 3,82 (2,04 – 7,14)).
Qualité de l’étude : 2, bonne qualité scientifique. Néanmoins, les sujets de l’étude sont globalement exposés à de fortes concentrations d’As dans l’eau des puits (1 seule campagne de mesures). 

James et al. (2015) (même cohorte que l’étude James et al., 2013 pour le diabète))
Type d’étude : étude cas-témoins nichée au sein d’une cohorte San Luis Valley Diabetes Study.
Lieu : comtés d’Alamosa et Conejos, Sud du Colorado (Etats-Unis)
Nombre de personnes étudiées : sous-cohorte de 533 sujets sélectionnés au hasard parmi une cohorte initiale de 936 sujets non atteints de maladies cardiaques ou de diabète au début de l’étude (entre 1984 et 1988), dont 74 sujets ayant développé une maladie coronarienne. La cohorte initiale est suivie tous les 4 ans jusqu’en 1998. Un nombre supplémentaire de 22 cas de maladies coronariennes, non sélectionnés initialement, a été inclus dans l’étude pour porter le nombre de cas à 96 et le nombre total de sujets de la cohorte à 555. Tous les sujets, hommes et femmes étaient âgés de 20 à 74 ans, d’origine hispanique ou pas (caucasiens), et résidants dans le sud du Colorado au début de l’étude. 
Voie d’exposition : As dans l’eau de boisson
Niveaux d’exposition / formes chimiques : L’exposition à l’As a été déterminée à partir des données relatives au lieu de résidence, d’emploi et de collecte d’eau sur le lieu de résidence (n=334 sujets). Ces données ont été complétées par une modélisation géo-spatiale des concentrations d’As dans l’eau potable, validée par des dosages urinaires qualifiés d’historiques collectés dans les années de 1984 à 1991. Une matrice d’exposition a été développée afin d’estimer pour chaque sujet la moyenne d’exposition par an. Quatre classes d’expositions à l’As ont été déterminées : 1-20, 20-30, 30-45 et 45-88 µg.L-1.année correspondant respectivement à une répartition de 77 %, 15 %, 6 % et 1 % des sujets de la cohorte totale. 
Groupe témoin : 459 témoins
Méthode développée dans l’étude : Des facteurs de risque liés aux maladies coronariennes, tels que l’IMC, l‘activité physique sédentaire, les antécédents familiaux de maladies coronariennes, la consommation d’alcool et d’eau ont été pris en compte dans les analyses statistiques, de même que les lipides sanguins (triglycérides, cholestérol (LDL, HDL)) et micro-nutriments (folate, sélénium).
Un modèle de Cox à risques proportionnels a permis d’examiner les associations entre l’exposition cumulée à l’As (variable continue) ou par classes d’expositions et le risque de maladies coronariennes. L’estimation du HR a permis de quantifier l’effet de l’exposition à l’As sur les maladies coronariennes et de l’appliquer à des sous-groupes comme l’IMC, la sédentarité, la consommation d’alcool…
Symptômes observés : Les cas de maladies coronariennes ont été identifiés entre 1984 et 1998 en raison d’un infarctus du myocarde, d’une angioplastie (dilatation des artères coronaires) ou de décès dû à une maladie cardiaque ischémique aiguë, sub-aiguë ou chronique). Les cas ont été soit auto-rapportés au cours des entretiens annuels téléphoniques, dossiers médicaux ou surveillance des certificats de décès.
Résultats de l’étude : Une association significative positive a été observée entre de faibles expositions à l’As et le risque de maladie coronarienne. L’augmentation de 15 µg.L-1 d’As dans l’eau potable correspond à un HR de 1,38 (1,09 – 1,78) après ajustement sur le sexe, l’âge, les antécédents familiaux de maladies coronariennes et le taux de LDL (53 µg.dL-1). 
Le risque augmente progressivement en fonction des différentes catégories d’exposition (p = 0,0007):
< 20 µg.L-1 année    HR : 1 (référence)
20 – 30 µg.L-1 année     HR : 1,2 (0,6 – 2,2)
30 – 45 µg.L-1 année     HR : 2,2 (1,2 – 4,0)
45 - 88 µg.L-1 année     HR : 3,0 (1,1 – 9,1)
Les sujets exposés aux 2 plus fortes catégories ont environ 2 à 3 fois plus de risque de développer une maladie coronarienne par comparaison aux sujets faiblement exposés.
Qualité de l’étude : 2, étude bien documentée et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l’évaluation. 
 

Moon et al. (2013) (même cohorte que l’étude Grau-Pérez et al., 2017 pour le diabète)
Type d’étude : étude de cohorte.
Lieu : Arizona, Oklahoma, Dakota du Nord et du Sud (Etats-Unis).
Nombre de personnes étudiées : cohorte de 3 575 femmes et hommes amérindiens (âgés de 45 à 74 ans) issus de la cohorte Strong Heart Study (4 549 participants), répartis dans 13 communes de 4 états américains et recrutés entre 1989 et 1991, avec un suivi jusqu’en 2008. 
Voie d’exposition : eau de boisson
Durée d’exposition : environ 15 ans
Niveau d’exposition : 
La concentration d’As totale (As inorganique, DMA, MMA) a été répartie en 4 quartiles : <5,8 ; 5,8 – 9,7 ; 9,8 – 15,7 ; > 15,7 µg.g^-1 de créatinine avec des médianes respectives de 4,2 ; 7,5 ; 12,4 et 21,8 µg.g^-1 de créatinine pour chaque quartile.
Groupe témoin : non
Méthode développée dans l’étude : l’As inorganique et les métabolites MMA et DMA, rapportés à la créatinine ont été dosés dans les urines. La somme de ces différentes espèces de l’As a été utilisée pour évaluer l’exposition totale à l’As, de même que le métabolisme de l’As à partir du pourcentage des différentes espèces (As inorganique %, MMA%, DMA%). L’As inorganique de type arsenobétaïne présent dans les fruits de mer a également été dosé (considéré comme étant non toxique). La reproductibilité des dosages urinaires d’As a été déterminée à partir de 3 prélèvements urinaires réalisés successivement sur une période de 10 ans. 
Le suivi de la cohorte (environ sur 20 ans) a été réalisé à partir de 2 visites (entre 1993-1995, puis 1998-1999) après l’examen initial, puis un suivi actif jusqu’en 2008. Les données collectées comprenaient des mesures de la taille, du poids, de l’IMC, de la pression artérielle, du tabagisme, des habitudes alimentaires. Des prélèvements de sang (dosages de cholestérol et de lipides (LDL), glycémie, hémoglobine A1c) et d’urine (dosages d’albumine, créatinine) ont permis de déterminer la filtration glomérulaire et la présence ou non de diabète (glycémie à jeun ≥ 126 mg.dL^-1, hémoglobine A1c ≥6,5 % ou traitement par insuline/médicament hypoglycémiant auto-rapporté).
Les HR de l’incidence des maladies cardiovasculaires (MCV) en fonction des niveaux d'exposition à l'As ont été réalisés à partir d’un modèle de Cox, en utilisant l’âge comme échelle de temps. Le modèle de Cox a progressivement été ajusté pour tenir compte de facteurs de risques des maladies cardiovasculaires tels que le tabagisme, l’IMC, LDL, ou d’autres cofacteurs potentiels tels que la fonction rénale, l’hypertension ou le diabète. 
Symptômes observés : incidence des maladies cardiovasculaires (suivi 99,2 %) et mortalité (suivi à 99,8 %). Le suivi a été réalisé à partir des contacts téléphoniques annuels, des 2 visites cliniques, de l’examen des dossiers médicaux et registres d’hospitalisations, ou encore à partir de la consultation des certificats de décès. Les pathologies cardiovasculaires recherchées étaient : les maladies coronariennes (infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, décès d’origine coronarienne) ; les AVC (ischémique ou hémorragique confirmé par imagerie ou autopsie), les insuffisances cardiaques congestives et autres maladies cardiovasculaires fatales. 
Résultats : 1 184 sujets ont développé une MCV fatale ou non fatale et 439 sujets ont développé une MCV fatale.
Des associations significatives positives du risque de mortalité par MCV (HR : 1,65 (1,20 – 2,27), p<0,001), maladie coronarienne (HR : 1,71 (1,19 – 2,44), p<0,001), ACV (HR : 3,03 (1,08 – 8,50), p<0,001) et l’exposition à l’As (comparaison entre le quartile le plus élevé (> 15,7 µg.g^-1 créatinine) et le moins élevé (<5,8 µg.g-1 créatinine)) ont été rapportées après ajustement en fonction du sexe, du tabagisme, de l’IMC et des lipides sanguins (LDL).
Les incidences de ces mêmes pathologies pour un risque non fatal étaient également significatives avec des HR de 1,32 (1,09 – 1,59), p=0,002) pour les MCV ; 1,30 (1,04 – 1,62), p=0,006) pour les maladies coronariennes et 1,47 (0,97 – 2,21), p=0,032) pour les AVC.
Après des ajustements en fonction du diabète, de l’hypertension et de la fonction rénale, des atténuations du risque ont été décrites, suggérant un lien entre ces pathologies et les MCV.
Qualité de l’étude : 2, bonne qualité scientifique. Néanmoins, les doses d’exposition ne sont basées que sur un dosage urinaire et aucun dosage individuel dans l’eau de boisson n’a été réalisé. Toutefois, la variation temporelle des dosages urinaires d’As réalisée sur un petit nombre de sujets est modérée, ce qui suggère une exposition stable à l’As au cours de l’étude (environ 10 ans).

Wade et al. (2015)
Type d’étude : étude cas-témoins réalisée en milieu hospitalier (recrutement entre 2006 et 2011) 
Lieu : Ba Men, région agricole de Mongolie intérieure (Chine). 
Nombre de personnes étudiées : 298 cas correspondant à des patients atteints de maladies cardiovasculaires, âgés de 18 à 70 ans et recrutés dans l’hôpital régional de Hangjin Hou (Chine). 
Voie d’exposition : eau de boisson.
Durée d’exposition : non précisée
Niveau d’exposition : dosages d’As total (espèces non précisées) dans des échantillons d’ongles des pieds (ou des mains pour moins de 5 % des sujets) et échantillons d’eau prélevés à partir de la source principale d’eau potable de chaque sujet au cours d’une visite à domicile. La concentration moyenne d’As était de 13,1 µg.L^-1 dans l’eau de boisson et de 0,87 µg.g^-1 dans les ongles. Les concentrations d’As dans l’eau de boisson ont été réparties en 4 catégories : < à 10 ; 11 – 39  ; 40 – 99 ; ≥ 100 µg.L^-1, et celles des ongles en 3 catégories : 0,11 – 0,28 (<10e percentile); 0,29 -1,37 (10e au 90e percentiles); 1,38 – 34,21 (>90e percentile).
Groupe témoin : 275 témoins correspondant à des patients du même hôpital non atteints de maladies cardiovasculaires (infections, blessures, examens de routine….) et appariés aux cas en fréquence selon l’âge (± 5 ans) et le sexe.
Méthode développée dans l’étude : Les données médicales (pathologies cardiaques, IMC) et des informations personnelles (habitudes alimentaires, profession, niveau d’éducation, consommation d’alcool/tabac, antécédents familiaux d’hypertension, diabète ou maladies cardiaques) ont été recueillies par questionnaires.
Les associations entre l’exposition à l’As (eau de boisson et ongles) et les MCV ont été évaluées à partir de modèles de régression logistique, afin de déterminer des OR. L’IMC, la profession, le niveau d’éducation, et l’historique familial ont été inclus dans le modèle comme facteurs de confusion possibles. 
Symptômes observés : infarctus du myocarde, cardiomyopathie, ou angine de poitrine (avec douleurs thoraciques et anomalies ECG).
Résultats : Une augmentation de 10 µg.L^-1 d’As dans l’eau est associée à une augmentation significative du risque de MCV avec un OR ajusté de 1,19 (1,03 – 1,38) (p = 0,021). Chez les sujets exposés à plus de 40 µg.L^-1, le risque de MCV était 4 fois plus élevé que chez les sujets exposés à moins de 10 µg.L^-1 (OR de 4,05 (1,10 -14,99)).
L’association entre l’As des ongles et le risque de MCV a significativement augmentée uniquement dans le groupe exposé aux plus fortes concentrations (> 90e percentile) par comparaison aux sujets exposés aux 2 plus faibles concentrations (< 90e percentile) (OR ajusté de 2,48 (1,18 – 5,20)).
Qualité de l’étude : 2, bonne qualité scientifique. Seuls les éléments non fatals des MCV ont été étudiés. 

Wu et al. (2010)
Type d’étude : étude cas-témoins nichée au sein d’une cohorte. L’objectif est d’étudier la relation entre le polymorphisme
génétique HO-1 et le risque d’athérosclérose relié à l’As.
Lieu : 2 régions historiquement exposées à l’As ; Bassin de Lanyang (Nord-Est) (cohorte Lanyang) et la région de la maladie du pied noir (Sud-Ouest) (cohorte LMN) à Taiwan. Il convient de préciser que les résultats de la cohorte LMN n’étant pas pris en compte dans l’élaboration de la RfD par l’US EPA (trop fortes contaminations à l’As), les données relatives à cette cohorte n’ont pas été mentionnées ci-après.
Nombre de personnes étudiées : 687 participants pris au hasard dans la cohorte Lanyang ont été soumis à un examen échographique des artères carotidiennes (1998-1999). Parmi eux, 530 sujets ont consenti à fournir des échantillons d’ADN. L’extraction d’ADN n’a pas été possible pour 26 échantillons, ramenant la cohorte à 506 participants.
Voie d’exposition : eau de boisson.
Durée d’exposition : environ 8 ans
Niveau d’exposition : Des concentrations d’As comprises entre moins de 15 µg.L^-1 à plus de 3 000 µg.L^-1, avec une valeur médiane de 140 µg.L^-1 ont été déterminées dans l’eau des puits. Les résidents ont utilisé l’eau de ces puits depuis la fin des années 1940 jusqu’au début des années 1990, période à laquelle un nouveau système d’approvisionnement en eau publique a été mis en place. L’exposition à l’As dans l’eau a été répartie en 5 catégories : ≤ 10 ; 10,1 – 50 ; 50,1 – 100 ; 100,1 -300 ; > 300 µg.L^-1.
Groupe témoin : 256 témoins issus de la cohorte Lanyang sans athérosclérose.
Méthode développée dans l’étude : En plus des données démographiques (âge, sexe), des données personnelles et médicales (tabagisme, IMC, historique familiale de l’hypertension, diabète) et des données biologiques (triglycéride, cholestérol total), des analyses génétiques du polymorphisme du gène HO-1 (hème oxygénase-1 de défense antioxydante et vasculo-relaxante) ont été réalisées à partir de l’extraction d’ADN. La région de répétition (GT)n correspond au promoteur du gène HO-1 : le polymorphisme du gène, allèle court (S) (< 27 répétitions GT) ou allèle long (L) (> 27 répétitions) a été déterminé pour chacun des sujets de l’étude, soit L/L, L/S et S/S.
Les concentrations d’As dans l’eau des puits ont été réparties en 5 catégories. 
L’association entre l’exposition à l’As dans l’eau (par catégories) et l’athérosclérose a été évaluée à partir de modèles de régression logistique, afin de déterminer des OR, avec des ajustements sur l’âge, le sexe, les triglycérides, le cholestérol et l’historique familial de l’hypertension.
Symptômes observés : athérosclérose carotidienne évaluée à partir de 2 paramètres : l’épaisseur intima-média maximale (IMT) de la carotide extra-crânienne (IMT ≥ 1 considéré comme un indicateur d’athérosclérose) et présence de plaques carotidiennes (épaississement pariétal doit représenter au moins 50 % de l’IMT adjacente). 250 cas d’athérosclérose identifiés dans la cohorte Lanyang.
Résultats : Une augmentation significative dose-dépendante de l’exposition à l’As avec le risque d’athérosclérose a été observée dans la cohorte Lanyang avec des OR respectifs ajustés de :
≤ 10 µg.L^-1         OR : 1 (référence)
101 – 50 µg.L^-1         OR : 2,58 (0,70 – 9,56)
50,1 – 100 µg.L^-1     OR : 2,98 (1,21 – 7,34) (p<0,05)
100,1 - 300 µg.L^-1     OR : 3,07 (1,23 – 7,65) (p<0,05)
> 300 µg.L^-1         OR : 2,62 (1,04 – 6,60) (p<0,05)

En revanche, aucun effet du polymorphisme (GT)n du gène OH-1 (allèle court (S) par rapport à allèle long (L)) sur le risque d’athérosclérose n’a été observé dans la cohorte Lanyang. Il semblerait que l’effet protecteur du polymorphisme OH-1 (S/S) sur le risque d’athérosclérose, observé uniquement dans la cohorte LMN, se manifeste uniquement en cas d’exposition à de fortes concentrations d’exposition à l’As.
Qualité de l’étude : 2, bonne qualité et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l’évaluation.
 

Voie orale - effets sans seuil

 Pour des expositions chroniques, les études de Tseng et al. (1968) ; Tseng (1977) ont été retenues par l’OEHHA, alors que Santé Canada construit sa valeur à partir de l’étude de Morales et al. (2000) qui reprend les données des études de Chen et al. (1985) et Wu et al. (1989).

L’US EPA retient 17 études pour construire sa valeur à partir d’une méta-analyse. Les références sont précisées ci-après avec le descriptif sommaire de ces études. 

Morales et al. (2000)
Cette étude reprend les données des études de Chen et al. (1985) ; Wu et al., (1989) réalisées sur la même population au Sud-Ouest de Taïwan.
Type d’étude : étude environnementale.
Lieu : côte sud-ouest de Taiwan.
Nombre de personnes exposées : environ 40 000 paysans provenant de 42 villages différents. 
Voie d’exposition : Ingestion par l’eau de boisson. L’eau provient de puits artisanaux souvent contaminés par de l’As ou de bas-fonds contenant des concentrations faibles voire très faibles d’As. Ces puits ont progressivement été fermés jusqu’au milieu des années 70.  
Durée d’exposition : Exposition des individus toute leur vie ou depuis leur arrivée dans les villages.
Niveaux d’exposition : de moins de 10 à plus de 600 µg.L^-1. répartis en 4 niveaux : < 100 µg.L^-1 ; 100 – 299 µg.L^-1 ; 300 – 599 µg.L^-1 ; ≥ 600 µg.L^-1 
Groupe témoin : non
Méthode développée dans l’étude : Les certificats de décès ont été collectés entre 1973 et 1986. L’analyse commence par le calcul de Standardized Mortality Ratio (SMR) (ce qui correspond au nombre de cas observés / nombre de cas attendus x 100) en prenant comme population de référence soit la population globale taiwanaise soit la population rurale du sud-ouest (en dehors des villages contaminés). Puis plusieurs modèles mathématiques (modèle de Poisson, modèle linéaire généralisé, modèle de Weibull à plusieurs degrés) ont été utilisés pour exprimer le risque de décès vie entière en fonction de la dose d’As et de l’âge. Le critère AIC (critère d’information d’Akaike) permet de déterminer les modèles qui sont les plus adaptés aux données.
Symptômes observés : cancers de la vessie, du foie et des poumons.
Résultats : Parmi les sujets des 42 villages exposés, 614 décès (versus 254 attendus) pour les 3 types de cancers confondus (175 pour la vessie, 266 pour les poumons et 173 pour le foie) ont été observés et comparés à la population générale de Taïwan.
Les SMR augmentent nettement dans les catégories d’expositions les plus élevées, en particulier pour le cancer de la vessie et le cancer des poumons.
A noter que les résultats de leurs estimations variaient en fonction du modèle choisi.
Qualité des 2 études : Il manque des renseignements concernant la population étudiée (consommation de tabac, consommation d’eau et de nourriture, poids…). Dans cette étude, les biais de confusion ne sont donc pas pris en compte.

L’US EPA (2025) construit une valeur pour des expositions sans seuil à partir d’une méta-analyse regroupant 6 études pour le cancer du poumon (Argos et al., 2014 ; Garcia-Esquinas et al., 2013 ; Chen et al., 2010a ; Dauphiné et al., 2013 ; Ferreccio et al., 2000 ; Steinmaus et al., 2013) et 11 études pour le cancer de la vessie (Baris et al., 2016 ; Bates et al., 1995 ; Bates et al., 2004 ; Chang et al., 2016 ; Chen et al., 2010b ; Meliker et al., 2010 ; Steinmaus et al., 2003 ; Steimaus et al., 2013 ; Wu et al., 2013 ; Karagas et al., 2004 ; Michaud et al., 2004). En raison du nombre important d’études, seules les données principales sont rapportées dans 2 tableaux récapitulatifs, l’un pour le cancer du poumon et l’autre pour le cancer de la vessie. 

Synthèse des principales études relatives à l’incidence du cancer du poumon lors de l’exposition à l’As utilisées pour l’élaboration de la VTR sans seuil l’US EPA (2025)

Synthèse des principales études relatives à l’incidence du cancer de la vessie lors de l’exposition à l’As utilisées pour l’élaboration de la VTR sans seuil par l’US EPA (2025)

Inhalation - effets à seuil

L’OEHHA propose une VTR aiguë à partir de l’étude expérimentale chez la souris de Nagymajtényi et al. (1985).
Pour les expositions chroniques à seuil, l’OEHHA et le RIVM proposent des VTR, toutefois, les études à partir desquelles ont été construites ces VTR ne sont pas précisées.

Nagymajtenyi et al. (1985)
Espèce étudiée : souris femelles CFLP.
Sexe et nombre d’animaux par lot : 8 à 10. 
Voie d’exposition : exposition par inhalation d’aérosol de trioxyde d’arsenic As2O3 (spray d’une solution aqueuse d’As2O3 dans des chambres d’inhalation). 
Temps et fréquence d’exposition : 4 heures par jour pendant 4 jours du 9^ème au 12^ème jour de gestation
Doses ou concentrations d’expositions : 0 - 0,26 - 2,9 et 28,5 mg.m^-3 de As₂O₃ soit 0 - 0,2 - 2,2 et 21,6 mg.m^-3 d’As. La mesure d’As dans les chambres d’inhalation a été réalisée une fois par jour.
Groupe témoin : eau distillée vaporisée. 
Détail du protocole expérimental : Au 18ème jour de gestation, les souris ont été sacrifiées par une dose létale d’éther et les fœtus ont été récupérés. Les fœtus vivants et morts ont été dénombrés, tous les fœtus ont été pesés et examinés : observation du squelette (15 fœtus pour chaque groupe d’exposition), analyse des chromosomes du foie des fœtus (10 fœtus pour chaque groupe d’exposition). Toutes les données ont été analysées statistiquement avec le test de Fisher, à l’exception du poids des fœtus qui a été analysé statistiquement par le test-t afin de comparer les différents lots exposés au lot témoin.
Effet(s) observé(s) : Pour les souris exposées à la plus forte concentration d’As (21,6 mg.m^-3), le nombre de fœtus vivants a significativement diminué et une détérioration du développement fœtal a été notée principalement par l’observation d’un retard de croissance in-utero chez un grand nombre de fœtus et par la présence de malformations osseuses. A cette concentration, une augmentation statistiquement significative de la fréquence des anomalies squelettiques a été constatée contrairement à ce qui a été observé aux autres concentrations (0,26 et à 2,2 mg.m^-3).
Le pourcentage de fœtus morts dans les groupes exposés à 0,26 et à 2,2 mg.m^-3 d’As est respectivement de 4 et de 5 % comparé aux souris du lot témoin. La diminution moyenne du poids des fœtus est de 9,9 % pour les souris exposées à 2,2 mg.m^-3 d’As et de 3,7 % pour les souris exposées à 0,26 mg.m^-3. Cette diminution du poids des fœtus est statistiquement significative, contrairement au nombre de fœtus présentant un retard de croissance in-utero. La fréquence des malformations osseuses chez les fœtus est également augmentée pour le lot exposé à 2,2 mg.m^-3 d’As, mais cette augmentation n’est pas statistiquement significative.
L’As augmente également de façon significative la fréquence des aberrations chromosomiques (échanges des chromatides sœurs et fragmentations chromosomiques), mais uniquement chez les fœtus issus des souris exposées à la plus forte concentration (21,6 mg.m^-3). Cette augmentation est non significative chez les fœtus issus des souris exposées aux deux autres concentrations (0,26 et à 2,2 mg.m^-3).
Conclusion : A 21,6 mg.m^-3, l’As induit une réduction du nombre de fœtus vivants, une diminution du poids de ces fœtus, une augmentation des fœtus présentant un retard dans l’ostéogenèse ainsi qu’une augmentation de la fragmentation chromosomique et de la fréquence des échanges des chromatides sœurs. Ces effets sont statistiquement significatifs. Pour les autres concentrations testées (0,26 et à 2,2 mg.m^-3), seule la diminution moyenne du poids des fœtus est significative (diminution toutefois légère).
Dose critique : NOAEL = 2,2 mg.m^-3 si on ne prend pas en compte la diminution du poids des fœtus comme effet critique. En effet, cette diminution est statistiquement significative pour le groupe exposé à 2,2 mg.m^-3 d’As (diminution de 9,9 % par rapport au témoin) et également pour la concentration inférieure testée (0,26 mg.m^-3) (diminution de 3,7 % par rapport au témoin). Seule la diminution du poids des fœtus est significative à ces deux concentrations. 
Aucun NOAEL ne peut être déterminé pour la diminution du poids du fœtus car cet effet est observé dès la plus faible concentration testée.
LOAEL = 21,6 mg.m^-3 pour les effets sur la mort des fœtus, l’augmentation de la fréquence des malformations osseuses et pour les aberrations chromosomiques.
LOAEL = 0,2 mg.m^-3 uniquement pour les effets sur la diminution du poids des fœtus.
Qualité de l’étude : 2, étude bien documentée et en accord avec les principes scientifiques, acceptable pour l’évaluation avec toutefois une limite concernant l’absence de donnée concernant la toxicité maternelle. . Il n’est donc pas possible de savoir si les effets observés chez le fœtus sont secondaires à une souffrance maternelle ou directement imputables à l’action de l’As.

Inhalation - effets sans seuil

Les études qui ont été utilisées pour la construction des VTR chroniques sont des études épidémiologiques chez des travailleurs : 
-    Enterline et Marsh (1982) ; Higgins et al. (1986) ; Lee-Feldstein (1983) pour l’US EPA, 
-    Higgins et al. (1986) pour Santé Canada, 
-    Enterline et al. (1987) ; Higgins et al. (1986) ; Lee-Feldstein (1986) pour l’OEHHA et 
-    Enterline et al. (1987 et 1995) ; Lubin et al. (2000 et 2008) ; Jarup et al. (1989) pour le TCEQ

Enterline et al. (1987).
Type d’étude : étude de cohorte et étude cas-témoins nichée dans l’étude de cohorte.
Lieu : 8 fonderies de cuivre aux Etats-Unis.
Nombre de personnes étudiées : 6 078 salariés de sexe masculin et de type caucasien qui ont travaillé au moins 3 ans entre le 1er janvier 1946 et le 31 décembre 1976 dans une ou plusieurs fonderies parmi 8 fonderies de cuivre aux Etats Unis.
Voie d’exposition : inhalation.
Durée d’exposition : au minimum 3 ans.
Niveau d’exposition : moyenne de la concentration d’As pour chacune des fonderies (6 sur 8) en mg.m^-3 : 12,9 - 68,6 - 12 - 8,1 ; 7 et 7,5 ; catégorie de concentrations d’As exprimée en fonction de la durée d’exposition (µg.m^-3 année) pour l’ensemble de 6 fonderies : inférieur à 100 ; entre 100 et 249 ; entre 250 et 999 et 1 000 d’exposition ou plus.
Groupe témoin : 4 types de populations témoins ont été utilisés. L’ensemble de la population masculine de type caucasien aux Etats-Unis, la population masculine de type caucasien vivant dans les états où se trouvent les fonderies, la population masculine de type caucasien des pays ou des groupes de pays où sont localisées les fonderies, et un groupe témoin interne.
Symptômes observés : Le taux de mortalité est observé ainsi que la cause de cette mortalité : taux de mortalité pour tous les effets, pour l’ensemble des cancers et pour les cancers du poumon. 
Méthode développée dans l’étude : L’exposition à l’As, mais également celle au dioxyde de soufre, aux poussières, au nickel, au cadmium et au plomb ont été estimées à partir d’une enquête rétrospective d’hygiène industrielle. 
La mortalité chez les salariés a été regardée du 1er janvier 1949 au 31 décembre 1980. Les SMR ont été calculés pour le taux de mortalité liée à tous les effets (de 1960 à 1980), pour le taux de mortalité par cancers (de 1949 à 1980) et pour le taux de mortalité par cancers du poumon (de 1949 à 1980) en prenant les 4 types de population témoin cités ci-dessus. 
Une analyse de la mortalité due aux cancers du poumon en relation avec l’exposition individuelle à l’As, exprimée en µg.m-3.année, a été également réalisée pour 6 des 8 fonderies.
Une étude cas-témoin incluse dans l’étude de cohorte a été réalisée afin d’analyser l’effet de la consommation du tabac sur la relation entre l’exposition à l’As ou au dioxyde de soufre et le taux de mortalité pour cancers du poumon.
Résultat de l’étude : Pour presque toutes les fonderies, les SMR calculés pour toutes causes de décès, pour tous les cancers et pour les cancers du poumon, en prenant comme population de référence successivement la population témoin masculine de type caucasien vivant aux Etats-Unis et la population masculine de type caucasien vivant dans les pays où se trouvent des fonderies, sont identiques ou très proches, à l’exception de certaines fonderies se trouvant dans des états particuliers, par exemple dans un état où la population Mormon est très importante.
L’ensemble des données montre une légère relation entre l’exposition à l’As et le taux de mortalité due aux cancers du poumon (ajustement sur l’âge, l’année calendaire et la période de latence).  
Cette relation est plus importante pour une des fonderies où l’apport de l’As par la nourriture est élevé. Dans une des fonderies, le taux de mortalité par cancers est extrêmement faible, mais aucune explication n’a été trouvée par les auteurs.
De plus, en comparant au groupe témoin interne, une relation dose-réponse a été observée entre les cancers du poumon et l’exposition à l’As et au dioxyde de soufre.
L’étude cas-témoins incluse dans l’étude de cohorte, dans laquelle les données sur la consommation de tabac ont été intégrées avec les données concernant l’exposition à l’As et au dioxyde de soufre, montre que seuls l’As et la consommation de tabac sont des facteurs statistiquement significatifs. L’As apparaît comme étant la 1ère cause de cancer du poumon chez les salariés des fonderies après ajustement pour la consommation de tabac et l’exposition au dioxyde de soufre. Par contre, il n’est pas possible de rejeter l’hypothèse selon laquelle l’As, le dioxyde de soufre et la consommation de tabac puissent avoir un effet multiplicatif.
L’analyse de la mortalité due aux cancers du poumon en relation avec l’exposition individuelle à l’As pour 6 fonderies montre que le risque de mortalité par cancer du poumon augmente en fonction de la concentration d’As exprimée en µg.m^-3 année. Les concentrations d’As ont été moyennées pour l’ensemble des fonderies.
Cette étude met en avant la difficulté de trouver une population témoin pour le calcul du taux de mortalité attendu, le type de population témoin à prendre varie en fonction de la fonderie considérée et surtout du lieu où elle se trouve.
Cette étude montre que le manque de dossiers pour certains salariés peut modifier les résultats concernant la relation ente le taux de mortalité et l’exposition à l’As, même si le nombre de dossiers manquants est faible.
Qualité de l’étude : Cette étude s’est intéressée aux salariés provenant de 8 fonderies différentes se trouvant aux Etats-Unis. Pour ces raisons, de grandes différences ont été trouvées en fonction des fonderies. Par exemple, dans une des fonderies, le niveau d’exposition à l’As était trop faible pour estimer l’exposition individuelle des salariés. L’exposition à l’As ainsi que celle au dioxyde de soufre peut également varier beaucoup en fonction des fonderies et de la date de construction de ces fonderies. Ceci montre qu’il y a des spécificités en fonction des fonderies et également en fonction du lieu où elles se situent. Par contre, cette étude a pris en compte l’exposition des salariés au dioxyde de soufre, la consommation de tabac et l’âge des salariés. De plus, cette étude analyse de façon identique les données issues de 8 fonderies différentes.

Enterline et Marsh (1982) et Enterline et al. (1995)
Type d’étude : cas-témoins chez des salariés travaillant dans une fonderie de cuivre. 
Lieu : Tacoma, état de Washington.
Nombre de personnes étudiées : 2 802 salariés de type caucasien et de sexe masculin.
Voie d’exposition : inhalation.
Durée d’exposition : un an ou plus, pendant la période de 1940 à 1964.
Niveau d’exposition : La concentration de trioxyde d’As dans l’air autour et dans la fonderie a été mesurée ainsi que la concentration d’As dans les urines des salariés. La concentration en As dans les urines est divisée en 5 groupes : inférieure à 500 µg.L-1, entre 500 et 1 500 µg.L^-1, entre 1 500 et 3 000 µg.L^-1, entre 3 000 et 7 000 µg.L^-1 et supérieure ou égale à 7 000 µg.L^-1 d’As.
Groupe témoin : hommes de type caucasien de sexe masculin vivant dans l’état de Washington ou aux Etats-Unis.
Symptômes observés : mortalité induite par différentes maladies (cancers respiratoires, cancers digestifs, leucémies, tuberculoses, maladies cardiaques...).
Méthode développée dans l’étude : Cette étude reprend les données d’une étude précédente (Enterline et Marsh, 1980), mais des données nouvelles ont été ajoutées : il est rapporté que les salariés qui se trouvaient dans des zones où la concentration en As était importante portaient des protections individuelles (vêtements et masques). 
La mesure de l’As dans les urines des salariés a été réalisée, ainsi que des calculs du SMR en fonction de la concentration en As et de la durée d’exposition (durée de l’embauche et temps écoulé depuis la 1ere exposition). Le SMR est évalué en divisant le nombre de morts par cancers respiratoires observé dans la fonderie par le nombre attendu de morts par cancers respiratoires dans la population générale. Le nombre attendu de morts par cancers respiratoires dans la population générale est calculé à partir des données obtenues chez les hommes de type caucasien de sexe masculin vivant dans l’état de Washington ou aux Etats-Unis.
Résultat de l’étude : Une relation faiblement positive entre le degré d’exposition à l’As et le nombre de cancers respiratoires a été observée. L’étude de 1995 a intégré 522 cas de mortalité supplémentaires portant le total à 1 061. Les résultats de cette étude montrent, pour une exposition d’au moins un an entre 1940 et 1964, un SMR statistiquement significatif (p<0,05) de 316 pour la catégorie fortement exposée (≥ 45 mg.m^-3).
Qualité de l’étude : D’après les auteurs, les salariés ont été exposés à d’autres polluants tels que le dioxyde de soufre. Dans ce cas, selon eux, il est difficile de prouver que l’As soit le seul agent cancérogène. De plus, il est probable que le port de masque de protection ait limité les niveaux d’exposition. Toutefois, certaines études ont montré l’effet de l’As sur les cancers respiratoires en absence de dioxyde de soufre (Mabuchi et al., 1979 ; Ott et al., 1974). De plus, le dioxyde de soufre n’est pas classé par l’Union européenne, ni par l’US EPA, pour son caractère cancérogène et a été classé en groupe 3 par l’IARC en 1987 (l’agent ne peut être classé pour sa cancérogénicité pour l’homme).

Jarup et al. (1989).
Type d’étude : étude de cohorte.
Lieu : fonderie située en Suède.
Nombre de personnes étudiées : 3 916 salariés de sexe masculin incluant les salariés employés au moins 3 mois à partir de 1928 jusqu'à 1967. Ces sujets sont suivis jusqu’en 1981.
Voie d’exposition : inhalation.
Durée d’exposition : en fonction de la date à laquelle les employés ont été embauchés ; au minimum, 3 mois d’exposition à l’As.
Niveau d’exposition : Une matrice emploi x exposition à l’As a été réalisée pour chaque période d’exposition selon le type de travail, utilisant des mesures de l’air ambiant (les premières mesures datent de 1945) et prenant en compte les changements dans les méthodes de production. Sept catégories d’expositions à l’As ont été définies en mg.année.m^-3 :  < 0,25 ; 0,25 à <1 ; 1 à < 5 ; 5 à < 15 ; 15 à < 50 ; 50 à < 100 et de 100 à plus. Une matrice du même ordre a été effectuée pour le dioxyde de soufre.
Groupe témoin : population vivant en Suède.
Symptômes observés : taux de mortalité lié aux cancers du poumon et à d’autres maladies (cardiopathie ischémique et maladies cérébrovasculaires).
Méthode développée dans l’étude : La relation entre l’exposition à l’As et le taux de mortalité dû aux cancers du poumon et à d’autres maladies (cardiopathie ischémique et maladies cérébrovasculaires) a été recherchée pour les salariés en calculant le SMR . Le nombre de cas attendu a été calculé à partir des données issues de la population témoin.
Résultat de l’étude : La relation entre l’exposition cumulative à l’As et la mortalité liée aux cancers du poumon a été recherchée chez les salariés. Aucune relation dose-réponse n’est observée pour la plus faible dose d’As (< 0,25 mg.m^-3.année).
La cohorte a été divisée en 3 sous-cohortes : les salariés embauchés avant 1940, ceux embauchés entre 1940 et 1950 et ceux embauchés après 1950. Une relation dose-réponse positive entre la mortalité liée aux cancers du poumon et l’exposition à l’As a été retrouvée dans les 3 catégories. Mais cette relation n’est statistiquement significative que pour les salariés embauchés avant 1940.
Le niveau de l’exposition à l’As joue un rôle plus important dans l’augmentation de la mortalité liée aux cancers du poumon que la durée de l’exposition.
Aucune relation n’a été constatée entre la survenue de cardiopathies ischémiques ou de maladies cérébrovasculaires et l’exposition à l’As.
Cette étude a également montré que la consommation de tabac n’explique pas l’association trouvée entre l’exposition à l’As et les cancers du poumon chez les salariés travaillant dans la fonderie. De plus, aucune association apparente entre l’exposition au dioxyde de soufre et la mortalité due aux cancers du poumon n’a été trouvée.
Qualité de l’étude : L’étude est de bonne qualité. Cependant, seules des fourchettes de concentrations d’exposition à l’As sont rapportées, issues d’une matrice emploi x exposition. Une relation dose-réponse pour les cancers du poumon a toutefois pu être établie.
 

Lee-Feldstein (1983)
Type d’étude : cohorte chez des salariés travaillant dans une fonderie de cuivre. Cette étude reprend l'étude de Lee et Fraumeni (1969) dans laquelle la mortalité des salariés a été étudiée de 1938 à 1963 et celle de Lubin (1981) dans laquelle la mortalité étudiée était élargie à la période 1938-1977. 
Lieu : fonderie de cuivre située dans le Montana.
Nombre de personnes étudiées : 8 045 salariés de type caucasien de sexe masculin ayant été employés dans la fonderie de cuivre, 12 mois au moins, avant le 31 décembre 1956 (cohorte d’origine).
Voie d’exposition : inhalation.
Durée d’exposition : en fonction de la date à laquelle les employés ont été embauchés. L’histoire professionnelle de tous les salariés a été reconstituée, depuis la date d’embauche jusqu’au 30 septembre 1977 permettant une meilleure évaluation de l’exposition que l’étude initiale.
Niveau d’exposition : Un indice de 1 à 10, établi au sein de l’entreprise avant l’étude d’origine de Lee et Fraumeni, (1969) indique la quantité de trioxyde d’As et de dioxyde de souffre dans l’atmosphère de chaque local de la fonderie. La concentration de trioxyde d'As présente dans les différents locaux a été classée par catégorie (concentration élevée, moyenne ou faible). 
Groupe témoin : population générale vivant dans le Montana.
Symptômes observés : mort des salariés induite par différentes maladies : la tuberculose, les cancers respiratoires, les maladies cardiaques et l'emphysème.
Méthode développée dans l’étude : La présente étude reprend les données de mortalité fournies du 1er janvier 1938 au 30 septembre 1963 par l'étude de Lee et Fraumeni (1969) et la complète par les données de mortalité obtenues de 1964 au 30 septembre 1977. De plus, des efforts ont été faits pour retrouver le devenir des « perdus de vue » de l’étude initiale (773 hommes en décembre 1963). Les salariés n’ayant pas été pris en compte lors de l’étude d’origine ont été inclus dans la nouvelle étude. 
Les salariés ont été divisés en 3 cohortes selon la date de première embauche : cohorte I, avant 1925 ; cohorte II, de 1925 à 1947 et cohorte III, de 1948 à 1955. Dans chaque cohorte, les salariés ont été classés en fonction de la durée de travail dans la fonderie. 
Résultats de l’étude : La mortalité observée chez les salariés de la fonderie est 3 fois plus élevée que celle attendue dans la population générale de Montana (population témoin). La mortalité est plus souvent induite par des cancers respiratoires et des maladies cardiaques, mais également, dans une plus faible proportion, par des emphysèmes et des cirrhoses du foie. Dans la cohorte I, la mortalité induite par les cancers respiratoires est 5 fois plus élevée que celle attendue dans la population générale du Montana. Elle est de 1,5 à 2 fois plus élevée dans les cohortes II et III. En présence de trioxyde d'As, la mortalité induite par des cancers respiratoires dans la cohorte I est très élevée (8 x plus élevée que celle attendue dans la population générale) et est proportionnelle au niveau d'As. Il en est de même pour l'exposition conjointe à l'As et au dioxyde de soufre. 
Par contre, les poussières de ferromanganèse n'augmentent pas significativement la mortalité induite par des cancers respiratoires. 
La mortalité liée aux cancers respiratoires dans les cohortes II et III est également proportionnelle à la concentration d'As et à l'association arsenic-dioxyde de soufre.
Qualité de l'étude : Dans cette étude, les salariés ont été également exposés à du dioxyde de soufre, composé cité par les auteurs comme pouvant induire des cancers respiratoires. Les auteurs ont pris en compte cette exposition au dioxyde de soufre pour examiner la relation entre l’exposition à l’As et le taux de mortalité due aux cancers du poumon. Toutefois, il est important de préciser que ni l’US EPA, ni l’Union européenne, n’a classé le dioxyde de soufre pour son caractère cancérogène. De plus, en 1992, l’IARC a classé cette substance en groupe 3 (l’agent ne peut être classé pour sa cancérogénicité pour l’homme). Une potentialisation des effets doit également être prise en compte.
Les concentrations exactes de trioxyde d’As auxquelles ont été exposés les salariés ne sont pas connues, seuls des niveaux de concentrations ont été donnés. 
En effet, dans l'étude d’origine, celle de Lee et Fraumeni, (1969), les auteurs indiquent que les concentrations en As dans les locaux ont été classées en fonction d'une échelle : faibles concentrations : 1 à 3 ; concentrations moyennes : 4 à 7 et concentrations élevées : 8 à 10 et donne comme référence des données non publiées. Ce type de classification a été également réalisé pour les niveaux d’exposition au dioxyde de soufre.
La consommation de tabac des salariés n’a pas été prise en compte.

Lubin et al. (2000 et 2008).
L’étude de 2000 a analysé les données et celles de 2008 ont complété cette analyse.
Type d’étude : cohorte de salariés travaillant dans une fonderie de cuivre. Cette étude reprend l'étude de Lee et Fraumeni (1969) dans laquelle la mortalité des salariés a été étudiée de 1938 à 1963 et la prolonge jusqu’à fin1989. 
Lieu : fonderie de cuivre située dans le Montana.
Nombre de personnes étudiées : 8 014 salariés de type caucasien de sexe masculin ayant été employés dans la fonderie de cuivre, 12 mois, au moins, avant le 31 décembre 1956. Le suivi de cette cohorte commence un an après l’embauche ou le 1/01/1938 et continue jusqu’au 31 décembre 1989. Des mesures des concentrations de l’As dans l’air réalisées entre 1943 et 1958 ont été utilisées pour calculer une moyenne pondérée par le temps de passage dans les 3 niveaux de concentrations (Low, Medium et Heavy) des travailleurs et a abouti aux valeurs moyennes de 0,29, 0,58 et 11,3 mg.m^-3   pour ces 3 niveaux. Enfin une mesure d’exposition cumulée a été construite notée d = 0,29 L + 0,58 M + 11,3 H x c   où c est une constante traduisant l’utilisation de masques protecteurs.
Voie d’exposition : inhalation.
Durée d’exposition : en fonction de la date à laquelle les employés ont été embauchés. Maximum : 52 ans.
Niveau d’exposition : La concentration de trioxyde d'As présente dans les différents locaux a été classée par catégorie (concentration élevée, moyenne ou faible). Cette classification a été réalisée dans l'étude d’origine de Lee et Fraumeni, (1969).
Groupe témoin : population générale vivant dans le Montana.
Symptômes observés : mort des salariés induite par différentes maladies : la tuberculose, les cancers respiratoires, les maladies cardiaques et l'emphysème.
Méthode développée dans l’étude : L’étude reprend les données des précédentes études notamment celle de Lee-Feldstein, (1983) et les complète jusqu’au 31 décembre 1989. Le statut vital est déterminé à partir de la base des enregistrements des décès et la cause de la mortalité est issue des certificats de décès. Les personnes dont le statut vital n’est pas connu sont considérées comme vivantes à l’exception de 81 personnes nées avant 1900 et qui ont dépassés les 90 ans et sont considérées comme décédées d’une cause inconnue. L’étude procède par le calcul de SMR, une analyse interne par modélisation de l’excès de risque relatif.
Résultats de l’étude : Il a été montré que 4 930 des 8 014 travailleurs sont décédés (62 %), 1 909 (24 %) sont en vie et 1 175 (15 %) ont un statut vital inconnu. Il y est déterminé une augmentation significative des SMR, toutes causes de mortalité confondues (SMR =1,14 ; IC 95% : 1,10-1,18), toutes causes de cancers (SMR =1,13 ; IC 95% : 1,07-1,21), de cancers pulmonaires (SMR = 1,55 ; IC 95% : 1,41-1,70), de pathologies du système nerveux et des organes des sens (SMR =1,31 ; IC 95% : 
1,01-1,70), de pathologies du système respiratoire non malignes (SMR = 1,56 ; IC 95% : 1,42-2,12), et d’emphysème (SMR = 1,73 ; IC 95% : 1,41-2,12). 
Le risque relatif de cancers respiratoires (régression de Poisson) augmente linéairement avec la durée d’emploi dans chaque catégorie, l’excès de risque apparaît à partir de 0,21 (mg.m^-3)^-1 par an (IC 95% : 0,10-0,46). Lors de la réanalyse de 2008, une relation dose-effet a été mise en évidence avec les concentrations en As. 
Qualité de l'étude : Comme précisé précédemment, dans cette étude, les salariés ont été également exposés à du dioxyde de soufre, composé cité par les auteurs comme pouvant induire des cancers respiratoires. Les auteurs ont pris en compte cette exposition au dioxyde de soufre pour examiner la relation entre l’exposition à l’As et le taux de mortalité due aux cancers du poumon. 
Les concentrations exactes de trioxyde d’As auxquelles ont été exposés les salariés ne sont pas connues, seuls des niveaux de concentrations sont donnés. En effet, dans l'étude d’origine, celle de Lee et Fraumeni, (1969), les auteurs indiquent que les concentrations en As dans les locaux ont été classées en fonction d'une échelle : faibles concentrations : 1 à 3 ; concentrations moyennes : 4 à 7 et concentrations élevées : 8 à 10 et donne comme référence des données non publiées. Ce type de classification a été également réalisé pour les niveaux d’exposition au dioxyde de soufre.
La consommation de tabac des salariés n’a pas été prise en compte.
 

VTR existantes

Effets à seuil - Exposition aigu par inhalation :

L'OEHHA propose un REL de 0,2 µg.m^-3 pour une exposition d’une heure par inhalation (OEHHA, 2015).
Les éléments relatifs à cette valeur sont précisés dans le document de l’OEHHA 2008, révisé en 2014 et repris de manière synthétique en 2015. Cette valeur est issue d'une étude expérimentale chez des souris gestantes exposées à l'arsenic (As2O3) entre les jours 9 et 12 de gestation (4 h par jour), à des concentrations de 0 - 0,26 - 2,9 - 28,5 mg As2O3.m^-3 (0 - 0,2 - 2,2 - 21,6 mg As.m^-3) (Nagymajtenyi, Selypes et al., 1985). Une LOAEC de 0,2 mg As.m^-3 a été établie pour les effets tératogènes : diminution du poids fœtal, retards de croissance intra-utérine et malformations osseuses.
Facteur d'incertitude : un facteur 10 est appliqué pour l'utilisation d'une LOAEC, un facteur 10 pour l'extrapolation des données animales à l'homme (variabilité interspécifique) et un facteur 10 pour la variabilité au sein de la population (variabilité intraspécifique).
Calcul : 0,2 mg.m^-3 x 1/1000 = 2.10^-4 mg.m^-3
Indice de confiance : L’OEHHA ne propose pas d’indice de confiance

Effets à seuil - Exposition chronique par inhalation :

Le RIVM propose une TCA de 1 µg.m^-3 pour une exposition chronique par inhalation (Baars et al., 2001).
Les composés inorganiques de l'arsenic trivalent présentent un potentiel cancérigène chez l'homme après inhalation (ATSDR, 2000). Cependant, le RIVM indique que le mécanisme d'induction des tumeurs n'est pas génotoxique et qu'il existe donc un seuil pour cet effet (Baars et al., 2001). Le RIVM a donc établi une TCA et non une valeur de risque pour le cancer. La LOAEC pour le cancer du poumon est de 10 µg.m^-3 (ATSDR, 2000) et a servi à calculer la valeur de TCA.
Cette valeur est aussi protectrice pour les effets cancérigènes.
Facteur d'incertitude : un facteur 10 est appliqué pour tenir compte de la variabilité au sein de la population humaine.
Calcul : 10 µg.m^-3 x 1/10 = 1 µg.m^-3
Indice de confiance : Selon le RIVM, la fiabilité de cette valeur est élevée.

L'OEHHA propose un REL de 1,5.10^-2 µg.m^-3 pour une exposition chronique par inhalation (OEHHA, 2015).
Les éléments relatifs à cette valeur sont précisés dans le document de l’OEHHA 2008, révisé en 2014 et repris de manière synthétique en 2015. Cette valeur est le résultat d’une extrapolation voie à voie, réalisée à partir de la REL déterminée pour la voie orale, décrite ci-après. Pour ce faire, l’OEHHA a pris en compte une absorption de l’arsenic deux fois plus importante par voie respiratoire que par voie orale, un volume inhalé de 9,9 m³ par jour et un poids moyen des enfants de 21,9 kg.
Calcul : (3,5.10^-6 mg.kg^-1.j^-1 x 21,9 kg / 9,9 m³) x 2 = 1,5.10^-5 mg.m^-3
La REL proposée pour une exposition de 8 heures est définie par l’OEHHA comme la concentration pour laquelle, ou en dessous de laquelle, des effets non cancérigènes ne sont pas attendus, suite à des expositions répétées de 8 heures. Compte tenu de la forte probabilité d’expositions répétées à l’arsenic et de la lente clairance de ce composé, cette REL 8 heures est assimilée à la REL chronique.
Indice de confiance : Cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.

Effets à seuil - Exposition aiguë par voie orale :

L’ATSDR propose un MRL de 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition aiguë par voie orale à l’arsenic (ATSDR, 2007).
Cette valeur est établie à partir d’une intoxication massive de 220 personnes, ayant consommé de la sauce de soja contaminée par 100 mg.L^-1d’arsenic sous forme d’arséniate de calcium (Mizuta, Mizuta et al., 1956). Les doses journalières estimées sont de 3 mg.j^-1 soit 0,05 mg.kg^-1.j^-1, pour une exposition comprise entre 2 et 3 semaines. Les signes cliniques retenus sont l’œdème de la face et les symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhées). De cette étude, un LOAEL de 0,05 mg.kg^-1.j^-1 est déduit.
Facteurs d’incertitude : un facteur 10 est appliqué pour l’extrapolation à partir d’un LOAEL.
Calcul : 0,05 mg.kg^-1.j^-1 x 1/10 = 5 10^-3 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.

Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale :

L’US EPA (IRIS) propose une RfD de 6.10^-5 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale à l’As inorganique (US EPA (IRIS), 2025).
Cette valeur a été établie à partir de 2 méta-analyses prenant en compte d’une part la survenue du diabète de type 2, avec 4 études épidémiologiques retenues (Grau-Perez et al., 2017 ; James et al., 2013 ; Pan et al., 2013b ; Coronado-González et al., 2007), et d’autre part les maladies cardiaques ischémiques avec 5 études épidémiologiques retenues (Wu et al., 2010 ; Moon et al., 2013 ; James et al., 2015 ; Chen et al., 2013 ; Wade et al., 2015). 

Les données relatives aux effets de l’exposition à l’As sur le diabète de type 2 sont issues de 2 études de cohortes réalisées aux Etats-Unis (Grau-Perez et al., 2017 ; James et al., 2013) et de 2 études cas-témoins, la première nichée dans une cohorte mexicaine (Coronado-González et al., 2007), la seconde étant réalisée au Bangladesh. 

Concernant les effets cardiaques, l’incidence et la mortalité des maladies cardiovasculaires (regroupant notamment l’athérosclérose, les accidents vasculaires cérébraux) et des maladies cardiaques ischémiques (angines de poitrine, infarctus du myocarde) ont été examinées dans 4 cohortes, dont 2 réalisées aux Etats-Unis (James et al., 2015 ; Moon et al., 2013), l’une au Bangladesh (Chen et al., 2013) et la dernière à Taiwan (Wu et al., 2010). Seule une étude cas-témoin réalisée en Chine a retenu uniquement l’incidence non fatale de MCV (Wade et al., 2015).

Les données des différentes études ont été utilisées pour modéliser la relation dose-réponse entre l’exposition à l’As et le risque de diabète de type 2 ou de maladies cardio-vasculaires en appliquant une approche bayésienne. Les données d’exposition individuelles exprimées en concentration d’As dans l’urine (µg.g^-1 de créatine) ou dans l’eau (µg.L^-1) ont été converties par l’US EPA en dose journalière (µg.kg^-1.j^-1) en utilisant des modèles physiologiques PBPK basés sur l’excrétion d’As et sur la consommation d’eau. Une synthèse des études et des calculs de l’US EPA est présentée dans le tableau ci-dessous.

Synthèse des principaux résultats des études relatives à l’incidence du diabète et des maladies cardiaques lors de l’exposition à l’As utilisés pour l’élaboration de la VTR chronique à seuil de l’US EPA (2025)

En ce qui concerne le diabète de type 2, l’ajustement du modèle a été considéré comme adéquat pour toutes les études retenues, sauf pour celle de Pan et al. (2013), où la dose la plus élevée a été exclue pour améliorer l’ajustement.
Ces 2 méta-analyses ont permis de déterminer des BMD et BMDL (limite inférieure à 95 % de l’intervalle de confiance de la BMD) associées à un niveau de réponse critique (BMR). Pour le diabète, une BMR de 5 % a été retenue par l’US EPA, alors que pour les maladies cardiaques ischémiques, une BMR de 3,9 % a été retenue pour tenir compte d’une BMR de 5 % pour les cas incidents (déclaration de diabète de type 2) et 1 % pour les cas mortels.
BMDL05 = 0,174 µg.kg^-1.j^-1 pour le diabète
BMDL03,9 = 0,171 µg.kg^-1.j^-1 pour les maladies cardiovasculaires

Facteurs d’incertitude : un facteur 3 pour la variabilité au sein de la population humaine.
Calcul : 0,174 µg.kg^-1.j^-1 x 1/3 = 0,058 µg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,06 µg.kg^-1.j^-1 
    : 0,171 µg.kg^-1.j^-1 x 1/3 = 0,057 µg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,06 µg.kg^-1.j^-1 

Indice de confiance : moyen/fort comme indice global (fort pour le diabète et moyen/fort pour les maladies cardiaques.

L’ATSDR propose un MRL de 3.10^-4 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale (ATSDR, 2007).
Cette valeur a été établie à partir de deux études épidémiologiques réalisées à partir d’une cohorte de paysans exposés à l’As par l’eau de boisson contaminée dans le Sud-Ouest de Taiwan (Tseng et al., 1968, Tseng, 1977). La survenue de la « maladie des pieds noirs », d’une hyper-pigmentation et d’une kératose sont les effets critiques identifiés  dès la plus faible dose d’exposition rapportée par Tseng (1977) soit 0,17 mg.L^-1, qui correspond donc à un LOAEL. La population témoin de l’étude de Tseng et al. (1968) ne présente aucune lésion cutanée, suite à une exposition à 0,009 mg.L^-1 d’arsenic dans l’eau de boisson : cette valeur est donc considérée comme un NOAEL. L’estimation des LOAEL et NOAEL est basée sur les moyennes arithmétiques des concentrations mesurées en As. Toutefois, pour tenir compte de l’apport en arsenic via la nourriture supplémentaire, ces dosesont été ajustées avec la prise en compte de la consommation moyenne d’eau journalière (4,5 L), de l’apport en arsenic via la nourriture (2 µg.j^-1) et du poids moyen des habitants de cette région (55 kg). Les valeurs de ces paramètres ont été déterminées par Abernathy et al. (1989). Les doses ajustées sont donc de :
NOAEL_aj = 0,009 mg.L^-1 x 4,5 L.j^-1 + 2 µg.j^-1 x 1/55 kg = 0,0008 mg.kg^-1.j^-1
LOAEL_aj = 0,17 mg.L^-1 x 4,5 L.j^-1 + 2 µg.j^-1 x 1/55 kg = 0,014 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : un facteur de 3 tient compte de la variabilité intra-espèce.
Calcul : 0,0008 mg.kg^-1.j^-1 x 1/3 = 3.10^-4 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.

Le RIVM propose une TDI de 10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale (Baars et al., 2001).
D’après le RIVM, l’As inorganique altère l’ADN par un mécanisme non génotoxique qui peut être un effet clastogène. Selon cet organisme, il existerait donc un consensus général admettant que l’action cancérigène de l’As inorganique serait basée sur un mécanisme non génotoxique. Une VTR à seuil devrait donc être proposée pour les effets cancérigènes de l’arsenic.
La TDI proposée par le RIVM a été établie à partir de la TDI provisoire de 2,1.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 proposée par l’OMS en 1996. Cette valeur a été évaluée initialement construite par le comité JECFA (Joint FAO/OMS Expert Committee on Food additives) en 1983 et confirmée par le même comité en 1988. Une première analyse de la littérature avait permis de conclure à de nombreux effets tels que l’hyperkératose, la toux chronique, le syndrome de Raynaud et la diarrhée chronique chez des patients présentant une pigmentation anormale de la peau, et la maladie des Pieds-Noirs dans des populations exposées à de fortes concentrations d’As dans l’eau (≥ 1 000 µg.L^-1) en Argentine (Arguello et al., 1938 ; Bergoglio, 1964), au Chili (Zaldívar et al., 1981 ; Zaldívar et Guiller, 1977 ; Borgoño et al., 1977) et à Taïwan (Tseng et al., 1968 ; Tseng, 1977). 
Le JECFA a en outre conclu qu’une concentration de 100 μg.L^-1 pouvait donner lieu à des signes présumés de toxicité (non précisés) à partir d’une étude menée en Nouvelle-Écosse (Grantham et Jones, 1977). Sur les 33 sujets consommant de l’eau de puits contaminée à plus de 100 µg.L^-1 d’As, 23 sujets (70 %) présentaient des signes attribuables à un empoisonnement à l’As, alors que de tels effets n’étaient plus visibles que sur 25 des 89 personnes (29 %) exposées à concentration d’As 50 et 100 µg.L^-1.
En supposant une consommation quotidienne d’eau de 1,5 L, le JECFA a conclu que des apports de 1,5 mg.j^-1 d’As inorganique étaient susceptibles d’entraîner une toxicité chronique de l’As et que des apports quotidiens de 0,15 mg.j^-1 pouvaient également être toxiques à long terme pour certaines personnes. Sur cette base, et en tenant compte d’un poids moyen de 70 kg, une TDI provisoire de 2,1.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 a été estimée pour l’As inorganique.
Facteur d'incertitude : un facteur 2 est appliqué pour tenir compte des incertitudes liées aux études épidémiologiques.
Calcul : 2,1 µg.kg^-1.j^-1 x 1/2 = 1 µg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Selon le RIVM, la fiabilité de cette valeur est élevée.

L'OEHHA propose un REL de 3,5.10^-6 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale (OEHHA, 2015) .
Les éléments relatifs à cette valeur sont précisés dans le document de l’OEHHA (2008), révisé en 2014 et repris de manière synthétique en 2015. Cette valeur est construite à partir des études épidémiologiques de Wasserman et al. (2004) et Tsai et al. (2003) réalisées respectivement au Bangladesh et dans la région nord de Taiwan. Les auteurs rapportent une diminution des capacités intellectuelles et des effets néfastes sur le comportement chez 200 enfants âgés de 10 ans, exposés depuis leur naissance via l’eau de boisson à 2,3 µg As.L^-1, équivalent à l’ingestion de 2,3 µg As par jour.
Facteur d'incertitude : un facteur 3 est appliqué pour l'utilisation d'un LOAEL et un facteur 10 pour la variabilité au sein de la population (variabilité intra-spécifique).
Calcul : 2,3 µg.j^-1 x 1/30 = 0,076 µg.j^-1
Partant de l’hypothèse que les enfants de 10 ans pèsent en moyenne 21,9 kg, le REL pour la voie orale est déterminé selon le calcul suivant :
REL = 0,076 µg.j^-1 / 21,9 kg = 3,5.10^-3 µg.kg^-1.j^-1 soit 3,5.10^-6 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.

Le Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe (FoBiG) propose une TDI de 45.10^-5 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale à l’arsenic (FoBiG, 2009).
Cette valeur a été construite à partir des lésions cutanées observées par Ahsan et al. (2006), lors d'une étude transversale réalisée sur plus de 10 000 personnes au Bangladesh. Les hommes ont été considérés comme le sous-groupe le plus sensible car ils présentaient la prévalence de lésions cutanées la plus importante. Une BMDL₀₅ de 109,2 µg par jour a été déterminée, en utilisant un modèle log-probit, par Schuhmacher-Wolz, Dieter et al. (2009) équivalent à une dose journalière de 2,18 µg.kg^-1.j^-1.
Facteur d'incertitude : un facteur 5 est utilisé pour établir la TDI de l’As inorganique à partir de l’ensemble des sources de contamination (eau de boisson et alimentation) car la BMDL a été déterminée pour un effet de 5 % (qui ne correspond pas à un niveau acceptable d’effet). Aucun facteur d’extrapolation intra-espèce n’est pris en compte car l’étude inclut plus de 10 000 personnes et, l’évaluation est basée sur la population la plus sensible (les hommes).
Calcul : 2,18 µg.kg^-1.j^-1 x 1/5 = 0,44 µg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,45 µg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.

A noter que le FoBiG est un organisme non consulté habituellement. Toutefois, la qualité de la VTR proposée par cet organisme a conduit l’Ineris à la juger pertinente et à l’inclure dans la démarche de choix approfondi.

Ineris propose une TDI de 7.10^-5 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale à l’arsenic (Ineris, 2007).
L’étude retenue pour la construction de la VTR est celle de Rahman et al. (2006), au cours de laquelle des lésions cutanées (hyper et hypopigmentations, kératoses) apparaissent pour des doses supérieures à 0,7 µg.kg^-1.j^-1.
Pour chaque sexe, une relation dose-réponse significative entre l’exposition moyenne ou cumulée en arsenic et le risque de développer des lésions cutanées a été mise en évidence, la catégorie d’exposition la plus faible étant utilisée comme témoin. Les hommes présentent un risque accru ; à la plus forte d’exposition, les odd ratio sont de 9,56 (IC 95 % : 4,20-21,8) pour les hommes et de 6,88 (IC 95 % : 3,06-15,5) pour les femmes.
Le LOAEL, déterminé à partir de ces résultats, est de 10 µg.L^-1. Par extrapolation, le NOAEL étant strictement inférieur à 10 µg.L^-1, pourrait être fixé à 9 µg.L^-1, puisque le groupe exposé à une concentration inférieure à 10 µg.L^-1 ne présente pas d’augmentation significative des symptômes. Il faut noter que l’apport en arsenic via la nourriture n’a pas été pris en compte par les auteurs de cette étude.
NOAEL lésions cutanées= 9 µg.L^-1 soit 0,7 µg.kg^-1.j^-1 (hypothèses de calcul : poids moyen des habitants 50 kg, consommation moyenne d’eau 4 L par jour (Rahman et al., 2003)
Facteur d’incertitude : un facteur de 10 a été appliqué pour couvrir la variabilité au sein de la population humaine, des plus jeunes aux personnes âgées.
Calcul : 0,7 µg.kg^-1.j^-1 x 1/10 = 0,07 µg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.

L’EFSA ne construit pas de VTR mais propose le calcul de marges d’exposition à partir d'une BMDL₀₅ (EFSA, 2024).
Dans sa démarche, l’Efsa a procédé à une analyse comparative des BMDL déterminés dans plusieurs études (prise en compte des facteurs de confusion) à partir d’une augmentation relative de 5 % (BMR5%) de l’incidence de plusieurs effets, après ajustement sur les co-variables, à savoir le cancer de la peau (Leonardi et al., 2012 ; Gilbert-Diamond et al., 2013), le cancer de la vessie et le cancer des poumons (Chen et al., 2010a, 2010b ; Steinmaus et al., 2013), les lésions cutanés (Ahsan et al., 2006 ; Xia et al., 2009 ; Pierce et al., 2011), les avortements spontanés et la mortinatalité (Milton et al., 2005 ; Cherry et al., 2008), la mortalité infantile (Rahman et al., 2007), les effets sur le neuro-développement (Vahter et al., 2020), les cardiopathies ischémiques (Wade et al., 2015 ; James et al., 2015 ; Wu et al., 2015 ; Moon et al., 2013), les atteintes de la fonction pulmonaire (Powers et al., 2019) et les pathologies chroniques rénales (Hsueh et al., 2009 ; Zheng et al., 2015). L’intégralité de ces études, trop nombreuses, n’est pas détaillée, en dehors de celles examinées par d’autres organismes. 
Les plus faibles BMD_L (<0,1 µg.kg^-1.j^-1) ont été calculées pour le cancer de la peau, les lésions cutanées, les atteintes de la fonction pulmonaire et les pathologies rénales chroniques. L’Efsa a finalement retenu la BMDL₀₅ de 0,06 μg.kg^-1.j^-1 déterminée à partir de l’étude cas-témoins sur le cancer de la peau réalisée aux Etats-Unis (Hampshire) (Gilbert-Diamond et al., 2013). Cette étude regroupant 470 cas de carcinome épidermoïde et 447 témoins, met en évidence une augmentation significative du risque de cancer de la peau en fonction de l’augmentation de l’exposition log transformée à l’As avec un OR de 1,43 IC 95% (1,04 – 1,80) (ajustement sur le sexe, âge, IMC, statut de fumeur, réaction de la peau au soleil et la concentration urinaire de créatinine). L’étude a été considérée comme présentant un faible risque de biais. De plus, l’Efsa considère que cette valeur couvre tous les autres effets examinés et que la population américaine est comparable à la population européenne en termes de nutrition et de facteurs socio-économiques.
L’Efsa n’a pas dérivé de VTR à partir de cette BMDL, indiquant qu’il lui semble plus approprié de calculer, pour les individus ou les populations exposées, une marge d’exposition, dans la mesure où il n’est pas fait de distinction entre les effets cancérogènes et non cancérogènes.
L’Efsa précise qu’une Marge d’exposition (ME) de 1 correspond au niveau d’exposition associé à une augmentation de 5% de l’incidence du cancer de la peau. Le point de référence retenu par l’Efsa de 0,06 µg.kg^-1.j^-1 se situe dans la fourchette de la moyenne d’exposition de la population européenne (0,03 à 0,15 µg.kg^-1.j^-1) et légèrement en dessous de la fourchette haute du 95e (0,07 à 0,33 µg.kg^-1.j^-1). L’Efsa recommande des ME de 2 et 0,4 pour les consommateurs moyens, de même que de 0,9 et 0,2 pour le 95e percentile de l’exposition. 
 

La HAS propose une VTR de 0,3 µg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale à l’arsenic (HAS, 2020).
La HAS propose une valeur construite à partir de l’étude épidémiologique de Xia et al. (2009), également utilisée par l’Efsa (2009), et conduite en Mongolie intérieure sur une population de poids corporel moyen de 70 kg et des apports alimentaires d’As (10-20 µg.j^-1), proches de ceux constatés en France. Sur la base de la prévalence des lésions cutanées (mélanodermie et hyperkératose), l’Efsa (2009) a calculé une BMC₀₁ et une BMCL₀₁ respectivement de 0,56 et 0,31 µg.L^-1, et en a déduit une BMDL01 de 0,9 µg.kg pc.^-1.j^-1 en tenant compte des caractéristiques de la population étudiée (consommation d’eau de 1 à 2 L par jour). L’Efsa n’a pas dérivé de VTR à partir de ces BMC et BMD, indiquant qu’il lui semble plus approprié de calculer, pour les individus ou les populations exposées, une marge d’exposition, dans la mesure où il est incertain que les effets considérés comme à seuil de dose (en particulier, certains des effets cutanés dont l’hyperkératose disséminée) le soient réellement. La HAS a néanmoins retenu cette BMDL01 de 0,9 µg.kg pc.^-1.j^-1 pour la construction de sa valeur. 
Facteur d'incertitude : un facteur de 3 a été appliqué pour prendre en compte la variabilité interindividuelle de la sensibilité aux effets toxiques de l’arsenic, en effet, bien que plusieurs études sur la relation dose-réponse entre l’exposition à l’arsenic dans l’eau et le risque de développer des lésions cutanées non cancéreuses soient disponibles, aucune d’entre elles n’a été conduite en Europe.
Calcul : 0,9 µg.kg^-1.j^-1 x 1/3 = 0,3 µg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : Pas d’indice de confiance

Effets sans seuil - Exposition chronique par inhalation :

L’US EPA (IRIS) propose une ERUi de 4,3.10^-3 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition chronique par inhalation (US EPA (IRIS), 1995)
Cette valeur a été établie en prenant en compte l’apparition des cancers pulmonaires dans des études réalisées en milieu professionnel et portant sur deux cohortes d’employés de fonderies de cuivre (Enterline and Marsh, 1982, Lee-Feldstein, 1983, Higgins, Oh et al., 1986). Il s’agit d’une moyenne géométrique calculée de 4,3.10^-3 (µg.m^-3)^-1 à partir de deux moyennes géométriques de 2,6.10^-3 (µg.m^-3)^-1 dans la première cohorte (trois séries de données) et 7,2.10^-3 (µg.m^-3)^-1 dans la seconde cohorte (à partir de deux séries de données). L’US EPA précise que cet ERUi n’est applicable que pour des concentrations atmosphériques inférieures à 2 µg.m³ ; cet avertissement n’est pas justifié dans les documents accessibles.

L’OMS propose une ERUi (valeur guide) de 1,5.10^-3 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition chronique par inhalation (OMS, 2000)
A partir des mêmes cohortes que celles retenues par l’US EPA, l’OMS a calculé un excès de risque unitaire de cancer broncho-pulmonaire de 1,43.10^-3 (µg.m^-3)^-1. La méthode de calcul n’est pas clairement décrite.

Santé Canada propose un ERUi de 6,4.10^-3 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition chronique par inhalation (Santé Canada, 2021).
Cette valeur a été établie à partir d’une étude réalisée chez des travailleurs exposés à des concentrations atmosphériques d'arsenic inorganique dans des fonderies de cuivre (Higgins et al., 1986). Cette étude, qui a montré une association entre l'exposition aux vapeurs d'arsenic et les cancers pulmonaires, a fourni des données suffisantes sur l'exposition des travailleurs pour établir une relation dose-effet servant à estimer la concentration induisant une augmentation de l'incidence des cancers de l'ordre de 5 % (CT0,05 = 7,83 µg.m^-3). L’excès de risque unitaire en est alors déduit.

L'OEHHA propose un ERUi de 3,3.10^-3 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition par inhalation (OEHHA, 2011).
Cette valeur a été estimée à partir de trois études épidémiologiques portant sur la mortalité par cancer des poumons chez des travailleurs exposés à l'arsenic (Higgins, Oh et al., 1986, Lee-Feldstein, 1986, Enterline, Marsh et al., 1987). Les données de ces trois études ont été, dans un premier temps, intégrées dans un modèle linéaire. Dans ce modèle, les doses d’arsenic sont considérées comme cumulatives et il est émis l’hypothèse que le mécanisme d’action est sans seuil.
Afin de calculer l’excès de risque unitaire, l’intervalle de confiance à 95 % de la pente établie à partir des 4 groupes d’exposition à l’arsenic les plus faibles provenant de l’étude d’Enterline et al. (1987) a été choisi par l’OEHHA. Cette estimation a été considérée comme étant la plus vraisemblable. Dans ce présent rapport, seule l’étude d’Enterline et al. (1987) a été détaillée car la VTR proposée par l’OEHHA a été uniquement établie à partir des données de cette étude.
L’excès de risque final a été proposé après avoir réalisé un ajustement en fonction de la consommation de tabac en raison de la forte interaction entre l'exposition à l'arsenic et la consommation de tabac dans certaines cohortes. L’excès de risque unitaire de 3,3.10^-3 (µg.m^-3)^-1 a été ainsi recommandé par l’OEHHA.

Le TCEQ propose un ERUi de 1,5.10^-4 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition chronique par inhalation (TCEQ, 2012).
Cette valeur a été élaborée sur la base de l’examen du suivi de trois cohortes d’employés de fonderies de cuivre exposés à l’arsenic, à savoir celle de Tacoma (Enterline, Marsh et al., 1987, Enterline, Day et al., 1995), de Montana (Lubin, Pottern et al., 2000, Lubin, Moore et al., 2008), ainsi que celle de Ronnskar en Suède (Jarup, Pershagen et al., 1989). Dans l’analyse de la TCEQ, plusieurs modélisations ont été testées et la plus adaptée aux données de l’étude a été retenue. Un excès de risque unitaire de cancers pulmonaires et respiratoires de 1,5.10^-4 (µg.m^-3)^-1 a été calculé à partir de chacun des risques unitaires des trois cohortes compris entre 1,11 et 2,18 10^-4 (µg.m^-3)^-1, pondérés par l’inverse de la variance pour chacune des valeurs. Ainsi, l’ERU,calculé au moyen d’une analyse combinée basée sur le taux de mortalité par cancer pulmonaire au Texas et la probabilité de survie, est celui qui a été retenu in fine 1,5.10^-4 (µg.m^-3)^-1.

Effets sans seuil - Exposition chronique par voie orale :

L’US EPA (IRIS) propose un ERUo de 3,17 (µg.kg^-1.j^-1)^-1 pour une exposition chronique par voie orale (US EPA (IRIS), 2025).
Cette valeur a été établie à partir de 2 méta-analyses regroupant 6 études pour le cancer du poumon (Argos et al., 2014 ; Garcia-Esquinas et al., 2013 ; Chen et al., 2010 ; Dauphiné et al., 2013 ; Ferreccio et al., 2000 ; Steinmaus et al., 2013) et 11 études pour le cancer de la vessie (Baris et al., 2016 ; Bates et al., 1995 ; Bates et al., 2004 ; Chang et al., 2016 ; Chen et al., 2010b ; Meliker et al., 2010 ; Steinmaus et al., 2003 ; Steimaus et al., 2013 ; Wu et al., 2013 ; Karagas et al., 2004 ; Michad et al., 2004). Seules des études cas-témoins et des études de cohorte ont été retenues, la relation de causalité semblant trop incertaine dans les études transversales et les études écologiques. Dans les études sélectionnées, l’exposition à l’As a été mesurée via la dose externe dans l’eau potable ou la dose interne dans l’urine ou les ongles. Ces données ont été converties par l’US EPA en dose orale journalière (µg.kg^-1.j^-1) en utilisant des modèles physiologiques El-Masri-Kenyon-PBPK (El-Masri et al., 2018a,b) basés sur l’excrétion d’As et sur la consommation d’eau. Les 2 effets critiques retenus sont donc, le cancer du poumon et le cancer de la vessie. Le tabagisme étant un facteur de risque essentiel dans la survenue de ces 2 types de cancers, seules les études qui ont correctement évalué le tabagisme ont été retenues. De même, l’analyse a porté sur des études présentant des niveaux d’expositions pertinents au regard de celles des Etats-Unis, en écartant le plus souvent celles pour des expositions très élevées comme cela a pu être le cas dans le Sud-Ouest de Taiwan. 

Synthèse des études relatives à l’incidence des cancers du poumon et de la vessie lors de l’exposition à l’As utilisées pour l’élaboration de la VTR chronique sans seuil de l’US EPA (2025)

L’approche bayésienne des méta-analyses réalisée pour estimer la relation dose-réponse entre l’exposition orale à l’As et le risque de cancer du poumon et de la vessie a suivi 2 types de modèles. Un modèle logistique – non linéaire a été appliqué pour les doses les plus élevées, alors qu’un modèle linéaire (slope factor) a été utilisé pour les doses inférieures à 0,2 µg.kg^-1.j^-1. 
Ainsi, des slope factor de 1,76.10^-2 (µg.kg^-1.j^-1)^-1 pour le cancer de la vessie et de 2,13.10^-2 (µg.kg^-1.j^-1)^-1 pour le cancer des poumons ont été calculés. Un slope facteur combiné (cancers de la vessie et du poumon) de 3,17.10^-2 (µg.kg^-1.j^-1)^-1 a été retenu, en supposant que les risques individuels des cancers de la vessie et du poumon sont distribués normalement.

Santé Canada propose une CERU_o de 1,8.10^-2 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale (Santé Canada, 2021).
Cette valeur a été établie à partir de l’étude épidémiologique de Morales et al. (2000), elle-même basée sur celles de Chen et al. (1985) et de Wu et al. (1989). Les populations sont exposées par voie orale via l’eau potable. L’effet critique retenu est le cancer de la vessie, des poumons et du foie. Sur la base d’une augmentation de 1 % du risque, l’étendue des CERU associées à l’ingestion de 1 µg.L^-1 d’arsenic dans l’eau de boisson est 3,06.10^-6 à 3,85.10^-5 (µg.L^-1)^-1 pour le cancer des poumons.
La VTR est basée sur l’estimation de la limite supérieure des CERU dans l’eau potable CERUeau = 3,85.10^-5 (µg.L^-1)^-1 :
CERU_o = CERU_eau x pc_adulte x FC/TI_eau = 1,8 (mg.kg^-1.j^-1)^-1
Ou : pc_adulte =70kg, TIeau = 1,5 L.j^-1 et FC = 1 000 µg.mg^-1

L'OEHHA propose un ERUo de 1,5 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 pour une exposition chronique par ingestion (OEHHA, 2025).
Les éléments relatifs à cette valeur sont précisés dans le document de l’OEHHA (2009), mis à jour en 2011 et repris de manière synthétique en 2025. Cette valeur est construite comme l'ERUo anciennement proposé par l'US EPA. Elle est basée sur les études de Tseng et al. (1968) et Tseng (1977). L’effet critique retenu est le cancer cutané. Le risque a été calculé séparément pour les hommes et les femmes en prenant comme hypothèse une exposition dans la population taïwanaise dès la naissance avec une consommation d’eau boisson de 3,5 L.j^-1 pour les hommes et de 2 L.j^-1 pour les femmes. Un modèle multi-étapes de type linéaire et quadratique basé sur la prédiction de l’apparition des cancers cutanés en fonction de la dose et de l’âge a été utilisé. L’excès de risque unitaire, anciennement proposé par l’US EPA, a été estimé entre 1 et 2.10^-3, soit par approximation 
1,5.10^-3 (µg.kg^-1.j^-1)^-1 soit 1,5 (mg.kg^-1.j^-1)^-1.
 

Choix de VTR

Effets à seuil - Exposition aiguë par inhalation :
L'Ineris propose de ne pas retenir de VTR pour une exposition aiguë à l'arsenic par inhalation
Seul l’OEHHA (2015) propose une valeur. Le REL aiguë est basé sur une étude sur le développement de qualité moyenne en raison de l’absence de précisions sur la toxicité maternelle. 
Les études sur le développement ne sont pas vraiment adaptées à la construction d’une VTR aigüe. De plus, il n’a pas été pratiqué d’ajustement pour une exposition continue.


Effets à seuil - Exposition chronique par inhalation :
L’Ineris propose de retenir pour une exposition chronique à l’arsenic par inhalation la VTR chronique de 1,5.10^-2 µg.m^-3 .
Deux valeurs élaborées par le RIVM (2001) et l’OEHHA (2008) sont disponibles. La Haute Autorité de Santé (HAS) propose une analyse des valeurs existantes (HAS, 2020). La HAS a proposé des recommandations de bonnes pratiques concernant le dépistage, la prise en charge et le suivi des personnes potentiellement surexposées à l’As inorganique du fait de leur lieu de résidence qui repose, en autre, sur l’analyse des VTR disponibles.
Le RIVM a construit sa VTR à partir d’une LOAEC de 10 µg.m^-3 pour des cancers du poumon induits par une exposition par voie pulmonaire à l’arsenic trivalent. Cette valeur est issue d’un document de l’ATSDR (1999), cité par le RIVM, mais sans aucune mention de l’étude source ayant permis d’établir cette valeur. De plus, cette LOAEC de 10 µg.m^-3 n’est pas retrouvée dans le rapport de l’ATSDR (2007). Cette valeur n’est donc pas préconisée par l’INERIS.
La valeur proposée par l’OEHHA est une extrapolation à partir de la VTR établie pour la voie orale. La HAS émet des réserves sur l’effet critique retenu (perte de points de QI) par l’OEHHA, qui n’est pas jugé pertinent.
Indice de confiance : Par défaut, la valeur retenue est construite à partir d’une extrapolation voie à voie et en raison des limites sur la qualité de l’effet critique retenu (évaluation du QI peut être soumise à de nombreux biais) rapportées par la HAS.

Effets à seuil - Exposition aiguë par voie orale :
L’ineris propose de retenir pour une exposition aiguë à l’arsenic par voie orale la VTR aiguë de 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 de l’ATSDR (2007).
Seul l’ATSDR (2007) propose une VTR pour une exposition aiguë par voie orale. La Haute Autorité de Santé (HAS) a évalué cette VTR (HAS, 2020).
Cette valeur est établie à partir d’une étude chez l’homme (Mizuta et al., 1956) exposé à l’arsenic via de la sauce soja et pour des effets tels que les symptômes gastro-intestinaux ou l’œdème de la face. Cette étude est de qualité recevable au regard de la date à laquelle elle a été menée. Toutefois, la qualité de la caractérisation des expositions et de la relation dose-effet reste limitée en l’absence de lot témoin.
La construction de la VTR est détaillée et les arguments sont recevables, l’utilisation des facteurs d’incertitude est appropriée compte tenu des données de l’étude clé.
La HAS a considéré cette valeur comme étant peu fiable en raison du choix des effets jugés trop sévères pour être retenus pour caractériser un LOAEL, la qualité plutôt médiocre de la caractérisation des expositions et des relations doses-effets, ainsi que l’absence de facteur d’incertitude supplémentaire pour la variabilité interindividuelle de la sensibilité à l’arsenic.
Cette valeur est retenue par défaut l’Ineris
Indice de confiance : par défaut au regard des limitations de l’étude clé.


Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale :
L’Ineris propose de retenir pour une exposition chronique à l’arsenic inorganique par voie orale la VTR chronique de 6.10^-5 mg As.kg^-1.j^-1 (US EPA, 2025).
Six VTR sont disponibles, celles de l’ATSDR (2007), l’US EPA (2025), l’OEHHA, (2015), le RIVM (2001), l’Ineris (2007), le FoBiG (2009) et la HAS (2020) pour les expositions chroniques par voie orale à l’As. Les principales données relatives à la construction de ces valeurs sont résumées dans le tableau ci-dessous.

VTR élaborées par les différents organismes pour une exposition chronique par voie orale à l’As inorganique pour des effets à seuil

                                                                                 UF_H : facteur d’incertitude de variabilité intra-espèce, UF_L facteur d’incertitude pour l’utilisation d’un LOAEL.

Les VTR ont toutes été construites à partir d’études épidémiologiques, réalisées le plus souvent dans des zones géographiques ciblées (Taiwan, Bangladesh, Chine) où la population est fortement exposée principalement à partir d’une contamination de l’eau de boisson, mais également via l’alimentation à l’As (ATSDR, OEHHA, Ineris, FoBig, HAS). Certaines de ces études sont relativement anciennes (Tseng et al., 1968 ; 1977) et, outre les niveaux d’exposition élevés, présentent des limites notamment en ce qui concerne les biais de confusion qui ne sont pas toujours pris en compte (consommation de tabac, consommation d’eau et de nourriture, poids…) ou encore la non prise en compte de l’apport en As via la nourriture (Rahman et al., 2006). Ces limites influencent de manière négative la qualité de ces études. D’autres organismes (RIVM, Efsa et US EPA) se réfèrent à des études menées sur des populations exposées à de plus faibles doses et réalisées aux Etats-Unis ou encore au Canada. L’US EPA réalise une méta-analyse basée sur plusieurs études américaines et plus généralement les populations exposées à de faibles doses pour construire une valeur représentative des expositions de la population américaine. Les études retenues par l’US EPA sont les plus récentes, bien documentées, en particulier pour la caractérisation de l’exposition déterminée le plus souvent à partir de marqueurs biologiques et/ou de dosages individuels dans l’eau de boisson. De plus, la qualité de ces études réside dans la prise en compte de biais potentiels tels que le statut tabagique.  
La plupart des organismes, en dehors de l’US EPA et l’OEHHA, retiennent comme effet critique les lésions cutanées (cancéreuses ou non cancéreuses), avec en particulier les kératoses, qui sont les signes les plus sensibles et précoces des effets de l’As dans les populations généralement fortement exposées à l’As dans l’eau de boisson. Dans sa construction, l’OEHHA retient les effets sur le développement du système nerveux chez l’enfant, évalués à partir d’une déficience des capacités intellectuelles et du comportement d’enfants de 10 ans, exposés depuis leur naissance via l’eau de boisson à de faibles concentrations d’As dans l’eau de boisson (2,3 µg As.L^-1). D’une manière générale, ces effets apparaissent pour des doses très faibles, inférieures à celles entrainant des effets cutanés. L’US EPA construit sa valeur pour des effets sur le diabète et les maladies cardiovasculaires, établis pour de faibles niveaux d’exposition et à partir de données médicales individuelles et de marqueurs biologiques, ce qui les rend particulièrement sensibles.
La valeur établie par le RIVM est basée sur la TDI provisoire proposée par l’OMS en 1996 et sans précision de l’effet critique retenu. Or, dans son rapport de 2017, l’OMS ne propose plus de TDI pour l’As compte tenu des difficultés d’extrapolation d’une valeur à partir des données épidémiologiques disponibles. Dans ces conditions, la valeur du RIVM n’est pas retenue.
La valeur élaborée par l’Ineris en 2007 repose sur l’étude épidémiologique de Rahman et al., 2006, qui présente des limites concernant notamment l’apport en As via la nourriture qui n’a pas été pris en compte. Cette valeur n’est pas retenue.
La VTR proposée par l’ATSDR est construite à partir de 2 études clés (Tseng et al., 1968 ; Tseng, 1977). Ces études présentent des limites notamment en ce qui concerne les durées et niveaux d’exposition et les biais de confusion ne sont donc pas pris en compte (consommation de tabac, consommation d’eau et de nourriture, poids…). Le choix de l’effet critique « maladie des pieds noirs », d’une hyper-pigmentation et d’une kératose conduit à un NOAEL dans l’eau de boisson de 9 µg.L^-1 qui résulte de la moyenne arithmétique des concentrations d’As présent dans les bas-fonds. Cette concentration est selon les auteurs comprise entre 1 et 17 µg.L^-1. En toute rigueur, si aucun effet (hyperpigmentation, kératose et « maladie des pieds noirs ») n’a été observé à ces concentrations, un NOAEL de 17 µg.L^-1 aurait dû être retenu. Toutefois, ceci n’influence que très peu la valeur finale de la VTR, une valeur de 4,6.10^-4 mg.kg^-1.j^-1 aurait été calculée au lieu de 3.10^-4 mg.kg^-1.j^-1. De plus, dans les études retenues (Tseng et al., 1968 et Tseng, 1977), la population est jeune alors que l’incidence des lésions cutanées augmente avec l’âge des individus. Enfin, des incertitudes relatives au choix des facteurs à prendre en compte, pour extrapoler l’apport en As à partir de la concentration dans l’eau de boisson (consommation journalière, poids moyen et apport en As par la nourriture), existent. Cette valeur n’est pas retenue.
L’OEHHA (2015) a élaboré une valeur, à partir des études épidémiologiques de Wasserman, Liu et al. (2004) et Tsai et al. (2003). Ces auteurs rapportent une altération des résultats aux tests cognitifs chez 200 enfants âgés de 10 ans, exposés depuis leur naissance via l’eau de boisson à 2,3 µg As.L^-1, équivalent à l’ingestion de 2,3 µg As par jour et retenu comme LOAEL. Le LOAEL ajusté au poids des enfants est divisé par un facteur d’incertitude de 30 pour tenir compte de l’utilisation d’un LOAEL (3) et de la variabilité intra-individuelle (10). Cette dernière peut être jugée non adéquate puisque la population de l’étude source est constituée d’enfants. La valeur n’est pas retenue.
Les chercheurs du FoBiG ont quant à eux dérivé leur TDI à partir d’une étude transversale de plus de 10 000 personnes (Ahsan et al., 2006), dans laquelle les différences de lésions cutanées observées, en fonction du sexe et du statut nutritionnel, ont été prises en compte dans l’élaboration de la relation dose/réponse. Une BMDL₀₅ a été calculée et prise comme point de départ à l’élaboration de la VTR. Le choix de cette BMDL05 (et non de BMDL01) a nécessité un facteur d’ajustement supplémentaire de 5. Cette valeur n’est pas retenue.
La HAS a construit une valeur sur un schéma proche de celui du FoBig en retenant les effets cutanés non cancéreux comme effets critiques de l’étude de Xia et al., 2009. Cette étude conduite sur une population de 12 000 personnes en Mongolie est de qualité recevable. La HAS a retenu dans sa construction la BMDL01 sur la base des calculs établis par l’Efsa (2009) à laquelle elle a appliqué un facteur d’ajustement pour prendre en compte la variabilité interindividuelle. L’Efsa a établi en 2024 une nouvelle BMDL₀₅ (0,06 µg.kg^-1.j^-1) plus faible que la BMDL01 initialement retenue en 2009 (0,93 µg.kg^-1.j^-1) et construite sur la base d’une autre étude sur les cancers cutanés. Du fait de cette nouvelle valeur, la démarche de la HAS perd en pertinence et n’est pas retenue.
Plus récemment, l’US EPA construit une RfD élaborée à partir de 2 méta-analyses regroupant 9 études clés. Les effets les plus sensibles retenus comme effets critiques dans ces études sont d’une part l’incidence du diabète de type 2 (Grau-Perez et al., 2017 ; James et al., 2013 ; Pan et al., 2013b ; Coronado-González et al., 2007) et l’incidence des maladies cardiaques ischémiques d’autre part (Wu et al., 2010 ; Moon et al., 2013 ; James et al., 2015 ; Chen et al., 2013 ; Wade et al., 2015). Les méta-analyses bayésiennes, utilisées pour combiner les résultats de ces études, ont permis d’établir des relations dose-réponse robustes. La RfD est construite à partir d’une BMDL₀₅ pour le diabète et BMDL_03,9 pour les maladies cardiaques ischémiques. Ce dernier ajustement de BMR n’est pas courant, mais impacte peu sur la valeur finale. Un facteur d’incertitude de 3 a été appliqué à ces 2 valeurs pour tenir compte de la variabilité interindividuelle. L’US EPA construit sa valeur à partir de méta-analyses prenant en compte des études récentes, réalisées sur plusieurs populations, notamment américaines, représentatives de différentes conditions d’exposition avec des niveaux de doses assez variés de faible à élevés. Par ailleurs, cette valeur est celle qui prend en compte, bien que non exclusivement, des données issues de la population américaine, comparable à la population européenne en termes de nutrition et de facteurs socio-économiques. Sa valeur est construite à partir de BMDL plus robustes, du fait des méta-analyses, que les BMDL/NOAEL/LOAEL retenus par les autres organismes. Le choix du facteur d’incertitude de 3 est parfaitement cohérent. 
L’Ineris propose de retenir la valeur de l’US EPA pour des expositions chroniques par voie orale. 
Indice de confiance : fort compte tenu du choix des effets critiques et du traitement des données issues de méta-analyses .


Effets sans seuil - Exposition chronique par inhalation :
L’Ineris propose de retenir pour une exposition chronique à l’arsenic par inhalation la VTR chronique de 1,5.10^-4 (µg.m^-3)^-1 .
Quatre valeurs sont disponibles, celles de US EPA (1995), Santé Canada (2004), OEHHA (2009) et TCEQ (2012). Dans leur choix de VTR, l’Anses recommande d’utiliser la valeur développée par le TCEQ (Anses, 2018).
Dans le cas de la voie respiratoire, la méthode de construction utilisée par Santé Canada pour l’établissement de sa VTR n’est pas décrite en détail. Il est donc préférable de ne pas la retenir.
L’ensemble des données épidémiologiques montre une relation entre la mortalité due aux cancers du poumon et/ou des voies respiratoires et l’exposition à l’arsenic. L’US EPA retient six études réalisées dans des fonderies situées aux Etats-Unis et l’OEHHA retient une étude menée sur 8 fonderies différentes, également localisées aux Etats-Unis. Les fonderies étudiées sont souvent les mêmes.
La valeur d’excès de risque unitaire recommandée par l’US EPA est déterminée à partir d'études où les niveaux de concentrations d'arsenic sont estimés (élevés, moyens ou faibles). Une moyenne géométrique a ensuite été réalisée pour déterminer l’excès de risque final. La valeur du TCEQ est construite à partir des mêmes cohortes (américaines) que celle de l’US EPA mais prend en compte les résultats de réévaluations et ceux d’une méta-analyse. Cependant, la population de référence (concernant le taux de mortalité par cancer pulmonaire et la probabilité de survie) dans ce calcul est la population du Texas du fait de l’établissement d’une valeur pour cet état.
La VTR proposée par l’OEHHA est fondée sur une étude qui analyse de la même façon les données des 8 fonderies, mais ne prend en compte que les résultats d’une seule fonderie parmi ceux-ci. L’OEHHA a ajusté sa valeur sur le tabagisme.
La HAS a retenu la valeur de l’OEHHA qui correspond à une des propositions les plus récentes et qui selon elle, est la seule ajustée sur le tabagisme, cependant les valeurs construites par Santé Canada, l’OEHHA et le TCEQ sont basées sur les mêmes cohortes.
Les trois méthodes sont acceptables et l’Ineris préconise de retenir la VTR du TCEQ retenue par l’Anses qui est également la plus récente sur ces cohortes.
Il est toutefois intéressant d’indiquer que les VTR élaborées par l’OEHHA et par l’US EPA sont très proches, du fait de la prise en compte des mêmes cohortes initiales.
Indice de confiance : moyen en l’absence d’ajustement de la prise en compte du tabagisme dans toutes les études
Cette valeur ERUi correspond à une concentration de 6,6.10^-2 µg.m^-3 pour un excès de risque de 10^-5 et de 6,6.10^-3 µg.m^-3 pour 10^-6.

Effets sans seuil - Exposition chronique par voie orale :
L’Ineris propose de retenir pour une exposition chronique à l’arsenic par voie orale la VTR chronique de 31,7 (mg.kg^-1.j^-1)^-1(US EPA, 2025).
Trois organismes proposent des valeurs, l’US EPA (2025), Santé Canada (2021) et l’OEHHA (2025). En 2020, la HAS a réalisé une analyse des données existantes (HAS, 2020) et a proposé de retenir l’ERUo de 1,5 (mg.kg^-1.j^-1), issus des relations dose-réponse des études de Tseng (1968, 1977) et conduites dans la population taïwanaise.
Les 2 valeurs construites par l’OEHHA et Santé Canada se réfèrent à une même population taiwanaise exposée à une large gamme de concentration d’As via l’eau de puits contaminée à l’As. Les études auxquelles se réfèrent ces 2 organismes sont anciennes et présentent plusieurs biais (consommation d’eau, poids, statut de fumeur…). L’US EPA a réalisé 2 méta-analyses qui regroupent plusieurs études plus récentes et menées sur différentes populations souvent faiblement exposées à l’As et géographiquement variées, plus représentatives de nos conditions d’exposition. Par ailleurs, les études retenues par l’US EPA font l’objet d’une analyse rigoureuse en particulier avec la prise en compte du statut de fumeur, essentiel vis-à-vis l’incidence des cancers examinés (poumons et vessie).
L’OEHHA propose un ERU_o de 1,5 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 construit à partir d’une cohorte Taiwanaise fortement exposée à l’As, avec comme effet critique retenu, un cancer cutané qui survient plusieurs années après l'exposition, avec une incidence plus marquée en fonction de l’âge et du sexe (hommes plus atteints que les femmes). Par ailleurs, la consommation d’eau journalière chez la population taïwanaise prise en compte n’est pas la même pour l’élaboration de la VTR pour les effets à seuil et pour les effets sans seuil (3,5 L.j^-1 pour les hommes et 2 L.j^-1 pour les femmes pour les effets sans seuil et 4,5 L.j^-1 dans le calcul des effets à seuil ).
La valeur établie par Santé Canada propose également une valeur construite à partir de la même cohorte Taiwanaise, d’après les données de l’étude de Morales et al. (2000). L’analyse cible les cancers de la vessie, du foie et des poumons. Le choix des effets critiques est cohérent avec le profil toxicologique de l’As qui a pu établir des relations dose-effet notamment pour le cancer de la vessie et des poumons. Outre le fait que le tabac n’ait pas été contrôlé dans cette étude, bien que directement impactant le cancer de la vessie et du poumon, le calcul de dose n’est pas cohérent avec les caractéristiques de la population taiwanaise (poids de 70 kg et consommation de 1,5 L.j^-1). Par conséquent, cette valeur n’est pas retenue. 
L’US EPA propose en 2025 un slope factor combiné, équivalent à un ERUo, de 31,7 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 pour 2 types de cancers (poumon et vessie). Cette valeur est issue de 2 méta-analyses, menées par l’US EPA, regroupant une vingtaine d’études récentes réalisées dans plusieurs zones géographiques. L’US EPA a concentré son analyse sur les études où les sujets ont été exposés à des plages qualifiées de faibles à modérées, rendant l’analyse plus pertinente en termes de sensibilité. Les populations étudiées, notamment aux Etats-Unis, présentent également plus de similitudes avec les populations européennes en termes de nutrition et de facteurs socio-économiques que la population taïwanaise. Les cancers du poumon et de la vessie, retenus comme effets critiques, étant des cancers du fumeur, l’US EPA s’est appuyé uniquement sur des études où le tabagisme était une variable bien contrôlée. La robustesse de la qualité des valeurs construites est quant à elle liée à l’analyse des données à partir des 2 méta-analyses directement élaborées par l’US EPA. Les étapes de la construction de la valeur sont clairement identifiées. De plus, la valeur construite par l’US EPA est la plus protectrice des valeurs élaborées par les différents organismes.
En raison du choix des populations étudiées, du plus faible niveau d’exposition et de l’analyse des données à partir de 2 méta-analyses avec la prise en compte du tabac comme facteur confondant, l’Ineris préconise donc de retenir la valeur de l’US EPA. 
Cette valeur d’ERUo correspond à une dose de 3.10^-7 mg.kg^-1.j^-1 pour un excès de risque de 10^-5 et 3.10^-8 mg.kg^-1.j^-1 pour un excès de risque de 10^-6.
Indice de confiance : fort en raison du choix des études et de l’analyse des données (méta-analyses).