De nombreuses études ont été menées pour évaluer les effets d’une exposition au plomb tant par inhalation que par voie orale. Les effets sont généralement décrits en fonction de la plombémie plus qu’en fonction de la voie d’exposition. Compte tenu des effets liés à des expositions élevées, une politique limitant les expositions a été menée tant en Amérique du Nord qu’en Europe. Cependant plusieurs rapports de synthèse soulignent que les études les plus récentes menées pour des plombémies inférieures à 100 µg.L^-1 mettaient encore en évidence certains des effets (EFSA, 2010 ; Académie Nationale de Pharmacie, 2011 ; Santé Canada, 2011 ; ANSES, 2013). Il s’agit principalement d’effets neurologiques, rénaux et cardiovasculaires pour des niveaux d’exposition de l’ordre de 15-20 µg.L^-1 ce qui conduit à considérer le plomb comme un toxique sans seuil (Il s’agit bien d’un effet pour lequel il n’est pas possible de déterminer le seuil).

Effets sur le système nerveux central

Chez l’adulte, les intoxications chroniques qualifiées de sévères (plombémies > 1 500 µg.L^-1) se traduisent par une encéphalopathie saturnine grave, devenue très rare en milieu professionnel (Gilioli et Grazia-Cassitto, 1978 ; Lauwerys, 1998). Les symptômes précoces se développent en quelques semaines et comprennent l’ennui, une certaine irritabilité, une difficulté à maintenir son attention, des maux de tête, une perte de mémoire et des hallucinations.

Pour des intoxications moins importantes (plombémies < 1 000 µg.L^-1) des troubles neurologiques ont été observés chez l’adulte comme chez l’enfant : irritabilité, troubles du sommeil, anxiété, pertes de mémoire, confusion, asthénie (Awad el Karim et al., 1986 ; Haenninen et al., 1979 ; Pasternak et al., 1989 ; Lucchini et al., 2000 ; Rosenman et al., 2003). Chez des salariés dont la plombémie oscillait entre 260 et 660 µg.L^-1, des perturbations de la mémoire, du temps de réaction et de l’habileté manuelle sont mises en évidence (Hogstedt et al., 1983 ; Schwartz et al., 2005). A partir de symptômes similaires, des relations de type dose-réponse ont pu être observées sur des travailleurs répartis, en fonction de leur taux de plombémies, en trois groupes qualifiés à l’époque de « faibles » (plombémie autour de 200 µg.L^-1), moyennes (plombémie entre 210 et 400 µg.L^-1) ou fortes (plombémie entre 410 et 800 µg.L^-1 ) (Campara et al., 1984 ; Stollery et al., 1991 ; Zimmermann Tansella et al., 1983). Les sujets les plus exposés ont, entre autre, montré de fortes perturbations neurocomportementales et psychomotrices, avec notamment une réduction des capacités de raisonnement et des performances visuo-motrices (Barth et al., 2002 ; Lucchini et al., 2000).

Si la plupart des études réalisées en milieu professionnel mentionnent l'apparition fréquente de ces troubles neurologiques pour des plombémies comprises entre 400 et 800 µg.L^-1, d'autres auteurs estiment qu'il n'existe pas de niveau seuil pour l'action toxique du plomb sur le système nerveux central (Betta, 1983 ; Mantere et al., 1982). Enfin, de fortes corrélations ont été obtenues entre l'altération des fonctions neuropsychologiques et l'absorption cumulée de plomb, qui constituerait un meilleur indicateur que la mesure ponctuelle de la plombémie effectuée en même temps que l'examen neuro-psychique (Lindgren et al., 1996).

L'implication du plomb sur la fonction cognitive des personnes âgées a été étudiée. Elle a mis en évidence une diminution des performances cognitives associé aux niveaux de plomb dans les os (Muldoon et al., 1996 ; Payton et al., 1998). Ces effets ont également été mis en évidence récemment chez les travailleurs (Haenninen et al., 1979 ; Bleecker et al., 2005 ; Chen et al., 2005 ; Lindgren et al., 2003). Les scores les plus faibles aux tests (mémoire, orientation spatiale, concentration, dextérité) ont été obtenus par les personnes les plus exposées, présentant cependant des plombémies assez faibles voisines de 200 µg.L^-1 (calculées à partir de l’exposition). Les taux de plomb mesurés dans le tibia par fluorescence X sont également assez bien corrélés aux résultats des différents tests malgré une assez grande imprécision de la mesure signalée par les auteurs. Sur la base de ces mêmes tests, des différences significatives en terme de performance ont été observées dans deux groupes de femmes ayant des plombémies > à 80 µg.L^-1 ou < à 30 µg.L^-1. Une étude, réalisée chez 526 personnes âgées de 67,1 ans en moyenne et présentant une plombémie de 63 µg.L^-1 (Rhodes et al., 2003), montre que le taux de plomb patellaire est significativement associé au développement de symptômes psychiatriques tels que l’anxiété, la dépression ou les phobies. L’exposition au plomb limite les réponses aux tests des fonctions cognitives et une part des déficiences cognitives dites « dues à l’âge » pourrait être attribuable à la présence de neurotoxiques dans l’environnement tel que le plomb (Shih et al., 2006).

Chez l’enfant, un effet sur le développement cérébral et les fonctions cognitives a été observé. A la différence des intoxications aiguës, la symptomatologie d’une intoxication à long terme est subtile et peu spécifique. Ce sont les études épidémiologiques qui ont mis en évidence les conséquences à long terme de l'intoxication chronique par le plomb (plombémie inférieure à 400 µg.L^-1) sur le développement psychomoteur ou intellectuel et sur le comportement scolaire des enfants.

Les études transversales chez des enfants d'âge scolaire entre 6 et 12 ans montrent dans leur majorité un effet de l'exposition au plomb sur la baisse du QI qui peut varier selon les auteurs de 4 à 7 points (Dudek et Merecz, 1997 ; Lansdown et al., 1986 ; Needleman et al., 1979 ; Winneke et al., 1982). Les méta-analyses donnent par ailleurs une fourchette de 1 à 3 points de baisse de QI pour une augmentation de la plombémie de 100 µg.L^-1, et ceci pour des niveaux compris entre 100 et 400 µg.L^-1 (Bellinger et al., 1994 ; Needleman et al., 1990). Des troubles du comportement de type hyperactivité, inattention et impulsivité sont également souvent associés à des plombémies supérieures à 110 µg.L^-1 ou un taux de plomb dentaire > 8 µg.g^-1 (Fergusson et al., 1993 ; Fulton et al., 1987 ; Thomson et al., 1989 ; Winneke et al., 1983). De faibles plombémies peuvent donc être considérées comme un facteur de risque pour le développement d’hyperactivité (Ha et al., 2009).

Des études longitudinales ont mis en exergue le lien entre l'exposition prénatale, consécutive à la mobilisation du plomb contenu dans le squelette de la mère, et le développement psychomoteur des enfants de 3 mois à 2 ans (Bellinger et al., 1987 ; Dietrich et al., 1987 ; Wasserman et al., 1992). Ces études confirment également les effets à long terme d’une exposition au plomb en période postnatale sur le développement psychomoteur, la fonction cognitive et l’intégration visuelle-motrice de l’enfant (Baghurst et al., 1995 ; McMichael et al., 1988), mais aussi sur la mémoire auditive (Counter et al., 2008). L’étude de Tong et collaborateurs  a montré que les diminutions de plombémie les plus importantes, enregistrées chez les enfants suivis entre l’âge de 2 ans et l’âge de 11-13 ans, ne sont associées qu’à une amélioration partielle des fonctions cognitives (Tong et al., 1998).

Ce résultat illustre la grande vulnérabilité du système nerveux en développement et des conséquences à long terme des atteintes précoces. Toutefois, l’étude de Chen et al. va plus loin en montrant que l’exposition au plomb est toxique même pour les enfants scolarisés et que les dommages ne sont pas seulement présents lorsqu’ils sont âgés de 2-3 ans (Chen et al., 2005). Certaines études suggèrent que, pour éviter les effets sur le système nerveux central de l’exposition in utero, la plombémie des femmes en âge de procréer ne devrait pas dépasser 100 µg.L^-1 mais cette valeur pourrait être révue à la baisse, en fonction des connaissances sur les effets aux plus faibles doses (Sciarillo et al., 1992 ; Shukla et al., 1991).

La toxicité neurologique du plomb est particulièrement préoccupante chez l’enfant (Thacker et al., 1992), d’autant plus que les études récentes sur ce sujet suggèrent l’absence de seuil pour les effets du plomb sur les fonctions intellectuelles des enfants (Lidsky et Schneider, 2003 ;Bellinger, 2004 ; Chiodo et al., 2004 ; Koller et al., 2004; Jedrychowski et al., 2008 ; Needleman, 2004). Comme le rapportent les synthèses publiées en 2010 par l’EFSA et en 2011 aussi bien par l’Académie nationale de Pharmacie que Santé Canada, de nombreuses études chez l’enfant montrent que les effets neurologiques surviennent pour des expositions inférieures à 100 µg.L^-1 (Canfield et al., 2003 ; Canfield et al., 2003b ; Chandramouli et al., 2009 ; Chiodo et al., 2004 ; Chiodo et al., 2007 ; Despres et al., 2005 ; Fraser et al., 2006 ; Lanphear et al., 2000 ; Miranda et al., 2007 ; Osman et al., 1999) et nombre d’études font état d’une relation dose-réponse jusqu’à des plombémies de 10 à 20 µg.L^-1 (Canfield et al., 2003 ; Chiodo et al., 2004 ; Jedrychowski et al., 2009 ; Jusko et al., 2008 ; Lanphear et al., 2005 ; Miranda et al., 2007 ; Tellez-Rojo et al., 2006).

Des plombémies inférieures à 100 µg.L^-1 sont associées à des effets sur le comportement tels que le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (Ha et al., 2009 ; Nigg et al., 2008 ; Nigg et al., 2010 ; Wang et al., 2008). Même si un lien commence à être établi entre trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention et exposition au plomb à des niveaux très bas, les données actuelles sont insuffisantes pour conclure (Eubig et al., 2010 ; Santé Canada, 2011).

La baisse du quotient intellectuel (QI), du niveau de lecture, de calcul, des troubles de comportement à des taux inférieurs à 100 µg.L^-1 chez les enfants a été miseen évidence dans de nombreuses études (Bellinger et al., 1992 ; Bellinger et Needleman, 2003 ; Bellinger, 2004 ; Bernard, 2003 ; Canfield et al., 2003 ; Canfield et al., 2003b ; Chiodo et al., 2004 ; Chiodo et al., 2007 ; Chandramouli et al., 2009 ; Kim et al., 2010 ; Laidlaw et Taylor, 2011 ; Min et al., 2009 ; Miranda et al., 2007 ; Nigg et al., 2010 ; Surkan et al., 2007). Les effets du plomb entrainent une diminution de QI plus intense pour des plombémies en dessous de 100 µg.L^-1. Une perte de 7,4 points de QI entre 10 et 100 µg.L^-1 et la perte est de 3 à 4 points de QI pour chaque incrémentde 100 µg.L^-1 au-delà du seuil de 100 µg.L^-1 est également retenue (Canfield et al., 2003 ; Ha et al., 2009 ; Jusko et al., 2008 ; Lanphear et al., 2005 ; Schnaas et al., 2006 ; Surkan et al., 2007 ; Tellez-Rojo et al., 2006). A partir des différentes études l’EFSA a calculé une BMD_L01 de 12 µg.L^-1 pour le déficit intellectuel chez l’enfant en prenant comme effet critique l’abaissement du score au test du QI ce qui correspond à une dose journalière de 0,50 µg.kg^-1.j^-1 (EFSA, 2010). D’autres études ont aussi montré que les retards de développement sont d’autant plus significatifs que les expositions ont été plus précoces et surtout au cours du premier semestre de la grossesse (Hu et al., 2006). Enfin, une association entre le volume de matière grise chez l’adulte et l’âge précoce d’exposition au plomb a été également été mise en évidence pour des expositions au faibles doses (Brubaker et al., 2010).

Parmi les études chez l’enfant, celle de Lanphear et al. a été retenue par l’EFSA pour proposer sa benchmark dose (Lanphear et al., 2005 ; EFSA, 2010). Cette étude a collecté à partir d’une population de 1 333 enfants suivis de la naissance jusqu’à l’âge 5-10 ans au cours de 7 études longitudinales de cohortes internationales les résultats aux tests d’intelligence et la plombémie associée. Les plombémies sont de 178 µg.L^-1 et diminue à 94 µg.L^-1 entre 5 et 10 ans. Après ajustement, une relation inverse entre plombémie et résultats aux tests du QI est mise en évidence. Les diminutions du point de QI estimées en association avec une augmentation de la plombémie de 0,24 à 1 µg.L^-1, 1 à 2 µg.L^-1 et de 2 à 3 µg.L^-1 sont de 3,9 [IC 95 %, 2,4-5,3], 1,9 [IC 95 %, 1,2-2,6] et 1,1 [IC 95 %, 0,7-1,5].

Une nouvelle métaanalyse de 7 cohortes (Bellinger et al., 1992 ; Baghurst et al., 1992 ; Canfield et al., 2003 ; Dietrich et al., 1993 ; Ernhart et al., 1989 ; Schnaas et al., 2000 ; Wasserman et al., 1997) a permis le calcul d’une benchmark Dose BMDL entre 0,1 et 1,0 µg.dL^-1 soit 1 à 10 µg.L^-1 pour une diminution d’un point de QI chez l’enfant (Budtz-Jorgensen et al., 2013).

Effets sur le système nerveux périphérique

Des plombémies élevées (> 700 µg.L^-1) sont associées à des paralysies au niveau des membres supérieurs. Ces effets sont devenus rares, compte tenu des niveaux d’intoxication habituellement rencontrés dans nos régions. La description historique est celle de la paralysie antibrachiale pseudo-radiale (atteinte racine C7) : l’atteinte motrice concerne initialement les 3^ème et 4^ème doigts de la main avec respect du long supinateur (le sujet « fait les cornes »). Les extenseurs des autres doigts et du poignet sont ensuite touchés.

Plus souvent, il s’agit d’atteintes mineures de type paresthésie, faiblesse musculaire, crampes, etc... Pour des plombémies moyennes de 630 µg.L^-1, 26 des 31 personnes examinées présentaient une faiblesse des muscles extenseurs du poignet et 6 des muscles péroniers, entraînant une chute du pied (Yeh et al., 1995).

Les méthodes de détection relatives aux effets du plomb sur le système nerveux périphérique se sont, dans la grande majorité des études, focalisées sur la mesure de la vitesse de conduction nerveuse. Sur la base d’une revue de nombreuses études publiées jusqu’en 1986, Ehle arrive à la conclusion que la modification de la vitesse de conduction et les altérations électromyographiques sont exceptionnelles lorsque la plombémie reste inférieure à 600 µg.L^-1 Ehle, 1986. Cette analyse ne tient pas compte des résultats de l’étude de Seppalainen  montrant une réduction de la vitesse de conduction des nerfs médian et ulnaire (nerfs du bras et de l’avant bras) chez des hommes après 1 an d’exposition professionnelle au plomb (plombémies entre 300 et 480 µg.L^-1, Seppalainen et al., 1983). L’observation de ce groupe après 2 ou 4 ans d’exposition montre une atteinte neurologique persistante au niveau du nerf médian.

La méta-analyse de Davis ou encore l’étude de Chia  suggèrent que le niveau sans effet sur les nerfs périphériques est inférieur à 400 µg.L^-1 (Davis et al., 1990 ; Chia et al., 1996). Il semblerait cependant que le seuil d’apparition de ces effets soit légèrement supérieur au seuil d’apparition des effets au niveau du système nerveux central.

Chez l’enfant, le réexamen par Schwartz d’études antérieures a permis de déterminer un seuil de 200 à 300 µg.L^-1 correspondant à l’apparition de la baisse de vitesse de conduction (Schwartz, 1988). Ces taux sont inférieurs à ceux que l’on croyait antérieurement nécessaires pour provoquer une démyélinisation.

Une diminution de l’action musculaire en liaison avec le nerf moteur péronier ainsi qu’une diminution de la sensibilité vibrotactile au niveau des doigts ont pu être observées dans un groupe de jeunes adultes exposés pendant leur enfance (Stokes et al., 1998).

Effets hématologiques

Le plomb est connu depuis longtemps pour ses effets sur le système hématologique : l’anémie induite est de type microcytaire et hypochrome. Elle résulte de l’inhibition de la synthèse de l’hème et de la diminution de la durée de vie des globules rouges.

L’inhibition de l’activité de l’ALAD (enzyme intervenant dans la synthèse de l’hème) a pu être corrélée de manière inversement proportionnelle à des plombémies comprises entre 30 et 340 µg.L^-1 aussi bien chez l’adulte, chez l’enfant, ou encore chez les mères à l’accouchement et les nouveau-nés (adultes - Hernberg et al., 1970 ; Roels et Lauwerys, 1975 ; enfants - Ahamed et al., 2005 ; Jin et al., 2006 ; Roels et Lauwerys, 1987 ; mères - Lauwerys et al., 1978).

La diminution de la biosynthèse de l’hème entraîne l’augmentation de produits intermédiaires « précurseurs » tels que l’acide ∂-aminolévulinique (ALA), les protoporphyrines érythrocytaires, généralement mesurées sous forme de protoporphyrine-zinc ou sous forme protoporphyrine IX libre (FEP). Plusieurs types de corrélations ont pu être établis entre ces différents paramètres : relation exponentielle entre plombémie et ALA sanguin (Meredith et al., 1978), corrélation entre plombémie > à 400 µg.L^-1 et log ALA ou log PPZ urinaires chez l’adulte (Gennart et al., 1992), corrélation linéaire entre une plombémie comprise entre 250 et 750 µg.L^-1 et le log ALA urinaire chez des enfants âgés de 1 à 5 ans (NAS, 1972).

L’élévation des protoporphyrines urinaires est détectable lorsque la plombémie atteint 300 à 400 µg.L^-1 chez l’homme, 200 à 300 µg.L^-1 chez la femme et environ 150 µg.L^-1 chez l’enfant (Hammond et al., 1985 ; Piomelli et al., 1982 ; Rabinowitz et al., 1986 ; Roels et Lauwerys, 1975 ; Roels et al., 1976 ; Roels et Lauwerys, 1987 ; Stuik, 1974).

L’US EPA considère que l’élévation des protoporphyrines constitue un indicateur biologique de choix de l’exposition au plomb et a établi, pour ce paramètre, des LOAEL correspondant à des plombémies de 400 µg.L^-1 chez l’adulte et 350 µg.L^-1 chez l’enfant (US EPA, 1986). Ces effets ont également été rapportés mais pour des expositions inférieures à 100 µg.L^-1 chez l’enfant et l’adulte (Wang et al., 2010).

L’anémie, résultant de l’effet du plomb sur la lignée érythrocytaire, est en général peu sévère et les taux d’hémoglobine tombent rarement en deçà de 100 g.L^-1 (Arsac, 1976). Elle est, de plus, assez tardive et souvent non décelable pour des niveaux d’exposition assez faibles correspondant à des plombémies en moyenne inférieures à 400 µg.L^-1 (Gennart et al., 1992 ; Solliway et al., 1996). Deux études ont montré que l’enfant présenterait des signes d’anémie de type microcytaire pour des plombémies voisines de 200 µg.L^-1 (Kutbi et al., 1989 ; Schwartz et al., 1990). La microcytose serait entre autres liée à la carence en fer habituellement associée au saturnisme (Secrétariat d’État à la Santé et à l’action sociale 1993).

Les anémies plus sévères s’accompagnent le plus souvent de l’apparition de granulations basophiles dans les hématies (Alleman et al., 1986 ; Awad el Karim et al., 1986 ; Pagliuca et al., 1990).

Effets rénaux

Les atteintes rénales liées au plomb se caractérisent par une néphropathie tubulaire proximale, une sclérose glomérulaire et une fibrose interstitielle (Diamond, 2005).

Plusieurs enquêtes épidémiologiques en milieu professionnel, où prédomine l’exposition par inhalation, ont mis en évidence un excès de mortalité par insuffisance rénale chez les sujets qui avaient subi des expositions chroniques intenses au plomb (Cooper, 1988 ; Davies, 1984 ; McMichael et al., 1988 ; Selevan et al., 1985). Les lésions développées se caractérisent notamment par la présence de tissu interstitiel fibrotique, une atrophie glomérulaire et tubulaire, conduisant à une altération irréversible de la fonction rénale (Albahary et al., 1965).

Pour des expositions plus modérées, les signes cliniques ne sont pas toujours très visibles. L’étude des paramètres biochimiques d’exploration de la fonction rénale, associés ou non à des tests d’épreuves fonctionnelles, ne met pas toujours en évidence l’existence d’une néphrite interstitielle d’évolution lente. C’est notamment le cas des travaux de Roels et Lauwerys (1994) ou Buchet et al. (1980) qui, à partir de l’étude de nombreux paramètres biochimiques de la fonction rénale et de la filtration glomérulaire, n’ont pas mis en évidence d’anomalies chez les travailleurs exposés entre 3 et 30 ans au plomb et présentant en moyenne des plombémies comprises entre 330 et 610 µg.L^-1 (Buchet et al., 1980 ; Roels et Lauwerys, 1994). Quoi qu’il en soit, de nombreuses autres études épidémiologiques en milieu professionnel montrent que les altérations de la fonction glomérulaire et/ou tubulaire du rein ne semblent pas associées à des plombémies inférieures à 600 µg.L^-1 (Cardenas et al., 1993 ; Gennart et al., 1992 ; Gerhardsson et al., 1992 ; Goyer, 1985). Toutefois, il a été montré des variations dans les niveaux en α-glutathion S-transférase chez des mineurs présentant une plombémie de 387,1+/-99,1 µgPb.L^-1 (Garcon et al., 2007).

Cependant dans l’étude de Verschoor et al. (1987), un coefficient de corrélation significatif a été obtenu entre la plombémie et l’activité de la NAG (N-acétyl ß-D-glucosaminidase) urinaire dans une cohorte dont les plombémies étaient comprises entre 207 et 1 030 µg.L^-1 (Verschoor et al., 1987).

Pour la population générale, certaines études suggèrent que le plomb, même à de faibles niveaux de plombémie, parfois en dessous de 100 µg.L^-1, pourrait exercer un effet négatif sur la fonction rénale (Muntner et al., 2003 ; Vupputuri et al., 2003 ; Weaver et al., 2003 ; Weaver et al., 2005 ; Akesson et al., 2005 ; de Burbure et al., 2006 ; Fadrowski et al., 2010). Une étude transversale a mis en évidence chez des travailleurs l’impact du plomb (plombémie moyenne de 313 µg.L^-1) sur leurs fonctions rénales (Weaver et al., 2009). En Belgique, Staessen et al., 1992) ont pu constater, dans le cadre d’une grande enquête épidémiologique, une réduction significative de la filtration glomérulaire chez les personnes âgées pour des plombémies n’excédant pas 200 µg.L^-1. Ce résultat a été confirmé pour les personnes âgées ou d’âges moyens dans une autre étude longitudinale (Kim et al., 1996). De plus,  une élévation de la plombémie de 100 µg.L^-1 a été associée à une réduction de la clairance de la créatinine (Payton et al., 1994).

Une mise à jour des données a été réalisée (Muntner et al., 2005 ; Navas-Acien et al., 2009) ; Fadrowski et al., 2010). Une des études a porté sur 14 778 adultes âgés de plus de 20 ans et présentant des concentrations sanguines moyennes en cadmium et en plomb (moyenne géométrique) respectivement de 4,1 µg.L^-1 et 15,8 µg.L^-1(Navas-Acien et al., 2009). Elle a montré que ces deux métaux étaient des facteurs de risque pour le développement de maladie rénale chronique dans la population générale. Les odds ratio sont de 1,92 [Intervalle de confiance à 95 %, IC 95 %, 1,53-2,43] pour l’abuminurie, de 1,32 [IC 95 %, 1,04-1,68] pour une diminution du niveau de filtration glomérulaire (< 60 mL .min^-1.1,73 m²) et de 2,91 [IC 95 %, 1,76-4,81] pour les deux paramètres.

Relation entre plombémie et maladie chronique du rein (taux de filtration glomérulaire inférieur à 60 mL.min-1.1,73 m-2 de surface corporel (Navas-Acien, 2009 cité dans Anses, 2013).

A partir de cette étude, l’ a dérivé une BMDL₁₀ à partir de la plombémie moyenne de 15,8 µg.L^-1 (EFSA, 2010).

Chez les enfants vivant à proximité de fonderies de plomb, plusieurs marqueurs de toxicité rénale (retinol binding protein (RBP), ß2-microglobuline, N-acétyl-glucosaminidase (NAG)) ont pu être associés à des plombémies comprises entre 300 et 3 500 µg.L^-1 (Bernard et al., 1995 ; Verberk et al., 1996). L’implication du plomb dans l’origine d’une perturbation de la fonction tubulaire chez l’enfant est donc très probable, et certains auteurs ont même établi, à partir d’une étude transversale, un seuil de toxicité rénale chez l’enfant de 100 µg.L^-1 (Fels et al., 1998).

Effets sur le système cardio-vasculaire

Pour les faibles niveaux d'exposition, l'implication possible du plomb dans la pathologie de l'hypertension artérielle reste un sujet controversé (CSHPF, 1996).

Plusieurs études réalisées en milieu professionnel font apparaître des corrélations positives entre des plombémies > 300 µg.L^-1 et l’augmentation de la pression artérielle systolique (de Kort et al., 1987 ; Pollock et Ibels, 1986 ; Weiss et al., 1986, 1988). Ainsi, une méta-analyse de 31 études publiées entre 1980 et 2001 estime l’augmentation de la pression systolique à 1 mm Hg pour tout doublement de la plombémie (Nawrot et al., 2002). Toutefois, ces résultats sont largement controversés par de nombreuses études ne montrant aucune augmentation du nombre de sujets hypertendus parmi les salariés manipulant des composés inorganiques du plomb (Parkinson et al., 1987 ; Staessen et al., 1990 ; Wu et al., 1996). Ces différences peuvent être expliquées par le fait que la plombémie ne semble pas être le biomarqueur le plus pertinent pour étudier des effets à long terme occasionnant une hypertension. La teneur en plomb osseux apparaît être un meilleur indicateur pour la prédiction d’élévation de la pression artérielle (Cheng et al., 2001 ; Gerr et al., 2002 ; Hu et al., 1996 ; Korrick et al., 1999 ; Rothenberg et al., 2002).

Une étude a également montré que la pré-éclampsie était significativement augmentée chez des sujets présentant un fort taux de plombémie, 377 µg.L^-1 versus 145 µg.L^-1 chez les témoins (Motawei et al., 2013). De même certains auteurs semblent montrer qu’une exposition à des niveaux élevés de plomb au cours de la grossesse pourrait prédisposer à une hypertension à l’âge adulte (Zhang et al., 2012). Ce phénomène a été observé chez les filles mais n’est pas retrouvé chez les garçons de la même étude.

Plusieurs des méta-analyses réalisées dans des cohortes professionnelles et études environnementales insistent sur le rôle important de facteurs confondants tels que l’hématocrite, la consommation d’alcool ou de tabac qui, lorsqu’ils sont pris en compte, réduisent considérablement l’intensité de l’association entre le plomb et la variation de la tension artérielle (Hense et al., 1993 ; Staessen et al., 1996). Si l'association existe, elle est certainement faible et il n'est pas possible de définir un seuil ou un groupe particulièrement susceptible. De plus, l'interférence de facteurs socio-économiques défavorables n'est pas exclue (INSERM, 1999).

Des études ont démontré des effets observés pour des expositions à des plombémies inférieures à 100 µg.L^-1 : augmentation de la pression sanguine systolique et diastolique chez l’adulte entre 50 et100 µg.L^-1 (Scinicariello et al., 2010) et des troubles cardio-vasculaires (Navas-Acien et al., 2007). Enfin, une augmentation de la mortalité toutes causes, par infarctus et par accidents vaculaires cérébraux dès 20 µg.L^-1 est rapportée (Menke et al., 2006).

L’EFSA (2010) retient 5 études pour la quantification de la relation dose-réponse entre la fréquence systolique et la concentration de plomb dans la moelle osseuse ou le sang (Cheng et al., 2001 ; Glenn et al., 2003 ; Glenn et al., 2006 ; Nash et al., 2003 ; Vupputuri et al., 2003). Pour chacune de ces études l’EFSA a calculé une BMD à 1 % d’effet et une limite de benchmark dose, ces valeurs sont rapportées ci-dessous. La moyenne de ces valeurs est de 36 µg Pb.L^-1 pour les BMDL₀₁ pour la plombémie soit 8,1 pour les BMDL₀₁.

Synthèse des études retenues par l’EFSA pour l’établissement de la relation dose effet
(EFSA, 2011)

Effets sur les os / dents

Rosenman et al. ont décrit récemment des effets musculo-squelettiques observés chez des travailleurs exposés au plomb et présentant une plombémie supérieure ou égale à 400 µg.L^-1 : douleurs fréquentes, endolorissement et/ou faiblesse musculaire (Rosenman et al., 2003).

Campbell et al. ont étudié les effets d’une exposition au plomb sur la densité osseuse chez l’enfant (Campbell et al., 2004). Pour se faire, une cohorte de 35 enfants afro-américains, âgés de 8 à 10 ans, a été séparée en deux groupes : le premier présentait une plombémie moyenne de 65 µg.L^-1 (qualifiée de faible) et le second une plombémie moyenne de 236 µg.L^-1 (qualifiée de forte). Contrairement à ce qui était attendu, les enfants ayant une forte plombémie présentaient une densité minérale osseuse supérieure à ceux ayant une faible plombémie. Les auteurs avancent l’hypothèse d’une accélération possible de la maturation squelettique par le plomb.

Une association positive a été mise en évidence entre l’exposition au plomb et les caries chez les enfants dans de nombreuses études (Campbell et al., 2000 ; Gemmel et al., 2002 ; Moss et al., 1999). Ainsi, l’augmentation de la plombémie de 50 µg.L^-1 est à l’origine d’un odds ratio de 1,8 (IC 95% : 1,3-2,5) chez les enfants âgés entre 5 et 17 ans. De plus, une perte de matière de l’os parodontal a aussi été observée, en lien avec l’augmentation de la plombémie (Dye et al., 2002).

Les enfants sont a fortiori la cible privilégiée des effets du plomb sur la croissance de l’os. Plusieurs études mettent en évidence une corrélation négative entre le plomb d’une part, et le poids, la taille et le périmètre thoracique des enfants d’autre part, y compris pour des expositions très faibles (plombémie < 100 µg.L^-1 ; Frisancho et Ryan, 1991 ; Schwartz et al., 1986). Chez des enfants de 18 à 36 mois, la mesure du périmètre crânien a également pu être négativement corrélée à un apport de plomb alimentaire de 4,9 µg par jour ou une plombémie moyenne de 64 µg.L^-1 (Stanek et al., 1998).

A l’inverse, quelques études n’ayant pas mis en évidence de tels effets sont décrites dans la littérature (Greene et Ernhart, 1991 ; Sachs et Moel, 1989).

Autres effets

Des études réalisées en milieu professionnel ont montré que le plomb peut exercer un effet dépresseur sur la glande thyroïde pour des niveaux d'exposition élevés (Robins et al., 1983 ; Tuppurainen et al., 1988). Les auteurs ont en effet noté une corrélation négative entre la durée d’exposition et le taux sérique de thyroxine totale et libre chez les sujets ayant des plombémies supérieures à la moyenne du groupe soit 560 µg.L^-1. Il semblerait par ailleurs que l’atteinte thyroïdienne soit peu probable lorsque l’exposition au plomb est maintenue à un niveau tel que la plombémie ne dépasse pas 600 µg.L^-1 (Gennart et al., 1992). Plusieurs études montrent aussi une altération de la thyréostimuline pour des plombémies comprises entre 400 et 600 µg.L^-1 (Lopez et al., 2000 ; Singh et al., 2000).

Par contre, des résultats surprenants montrent l’absence d’effet du plomb sur la thyroïde chez les enfants, y compris pour des plombémies supérieures à 600 µg.L^-1 (Siegel et al., 1989). Les enfants ne seraient donc pas plus (voire même moins) sensibles que les adultes à cet effet.

Les effets du plomb sur le système immunitaire se manifestent essentiellement par une réduction du pourcentage et de la valeur absolue des cellules T (CD3⁺) et cellules T helper (CD4⁺), observée sur des sujets ayant des plombémies supérieures à 250 µg.L^-1 et pouvant atteindre 1 000 µg.L^-1 (Fischbein et al., 1993 ; Undeger et al., 1996 ; Basaran et Undeger, 2000). En ce qui concerne l’immunité à médiation humorale, la diminution du taux de certaines immunoglobulines (IgA) n’est pas systématiquement observée dans les diverses études et les personnes exposées ne semblent pas présenter de susceptibilité particulière aux infections (Ewers et al., 1982 ; Pinkerton et al., 1998 ; Sata et al., 1998).

Certains auteurs avaient suggéré que le plomb puisse être un facteur de risque dans le développement d’asthme chez l’enfant (Dietert et al., 2002) mais récemment, Joseph et al. ont montré que l’influence génétique était plus importante que l’exposition au plomb (Joseph et al., 2005).

Les effets du plomb inorganique chez les enfants et les adultes sont présentés dans le tableau de synthèse ci-après, en relation avec la plombémie minimale pour laquelle un tel effet peut être observé (ä : fonction croissante ; æ : fonction décroissante).

Effets observés chez l’adulte et l’enfant en fonction de la plombémie minimale
(d’après INSERM, 2006)

Effets sur le système nerveux central et périphérique

Les lésions histologiques induites par le plomb sont localisées chez le rat au niveau de l'hippocampe, du cortex cérébral, du système limbique et du cervelet et se traduisent généralement par un retard ou une diminution du développement de ces différentes structures cérébrales (Finkelstein et al., 1998). Une diminution de la taille et du nombre des axones du nerf optique a également pu être observée chez la souris (Tennekoon et al., 1979).

Les systèmes de neurotransmission, notamment glutamatergique, sont également fortement perturbés par des expositions au plomb, avec des effets particulièrement importants pendant la période de développement cérébral (Singh, 1993). L'augmentation de la libération de glutamate est observable uniquement lorsque l'exposition au plomb (0,64 mg.kg^-1.j^-1), pendant 10 semaines, débute 5 jours après la naissance. En différant l'exposition de 5 semaines, la libération de glutamate retrouve son niveau basal (Singh et Ashraf, 1989). Le plomb a également une action sur de nombreux autres neurotransmetteurs (dopamine, noradrénaline, sérotonine, catécholamines, acétylcholine). Certaines interférences négatives entre les systèmes dopaminergique et glutamatergique, par exemple, pourraient expliquer les effets neurologiques du plomb (Cory Slechta et al., 1997). Par ailleurs, la diminution de la libération de dopamine au niveau du noyau accumbens (Le noyau accumbens est un ensemble de neurones situés à l'intérieur de la zone corticale du cerveau. Il semble qu'il joue un rôle important dans le circuit de la récompense, le rire, le plaisir, l'addiction, la peur et l'effet placebo.) pourrait, selon les auteurs de cette étude, être secondaire aux modifications du métabolisme calcique lié au plomb (Kala et Jadhav, 1995b). En effet, plusieurs études ont montré que le plomb est capable de perturber l'homéostasie calcique des cellules (Finkelstein et al., 1998 ; Goldstein, 1993 ; Simons, 1986).

Les atteintes physiologiques et les dysfonctionnements de certains systèmes de neurotransmission pourraient être directement impliqués dans les déficits de la capacité d'apprentissage, de mémorisation et d'attention observés lors de l'intoxication systémique par le plomb.

Les études de comportement chez l’animal ont permis d’affirmer le lien de cause à effet entre l’imprégnation par de faibles doses de plomb pendant la période de maturation cérébrale et les troubles neuropsychologiques ultérieurs (Banks et al., 1997). Des rats intoxiqués par le plomb pendant l'allaitement présentent dans les tests d'apprentissage des difficultés plus importantes que les animaux imprégnés après le sevrage (Cory Slechta et al., 1992). La vulnérabilité du cerveau immature exposé pendant la période prénatale et/ou postnatale se traduit également par des troubles moteurs, une fatigue musculaire et des anomalies des mouvements rapides de flexion extension (Newland et al., 1996).

Les études comportementales chez l’animal (singe, rat, poulet) permettent également de confirmer le rôle de l’imprégnation par le plomb à faibles doses dans la survenue ultérieure de troubles des apprentissages, de la mémoire spatiale et non spatiale ainsi que des défauts d’attention (Hopper et al., 1986 ; Winneke et al., 1977). Les dysfonctionnements des fonctions visuelles et auditives mises en évidence chez l’animal pourraient contribuer aux effets négatifs de faibles doses de plomb sur le développement cognitif (Levin et al., 1988 ; Lilienthal et Winneke, 1996 ; Rice, 1997).

Par contre, les études animales n'ont pas permis de lever l'ambiguïté sur l'existence ou non d'une relation dose-réponse concernant l'effet neurologique du plomb et l'absence de seuil toxique suspectée chez l'homme (Winneke et al., 1996).

Effets cardio-vasculaires

Chez le rat, l’administration orale de 50 ppm d’acétate de plomb pendant 160 jours entraîne une nette augmentation de la pression sanguine qui passe de 128/98 dans le groupe témoin à 182/138 chez les animaux traités (Iannaccone et al., 1981). Parmi les nombreuses études ayant décrit l’action hypertensive du plomb, y compris pour de faibles concentrations de 0,1 ppm (12 mois) à 1 ppm (3 mois) dans l’eau de boisson (Perry et al., 1988), certaines ont également tenté d’expliquer le ou les mécanismes physiopathologiques impliqués. L’étude de Ding et al. a montré qu’en piégeant les substances réactives oxygénées ou en augmentant pharmacologiquement le taux de NO circulant, les animaux traités au plomb (100 ppm d’acétate de plomb, dans l’eau de boisson, pendant 12 semaines) retrouvaient une pression sanguine proche de celle du lot témoin (Ding et al., 1998).

D’autres mécanismes ont été évoqués : interactions avec l’homéostasie calcique et/ou certains processus contrôlés par le calcium (activation de la voie de la protéine kinase C ou de la calmoduline) (Chai et Webb, 1988 ; Schwartz, 1988, 1991, 1992), interférence avec le transport transmembranaire d’ions comme le sodium ou le potassium (Hajem et al., 1990), interférence avec les systèmes rénine-angiotensine-aldostérone et kallikréine-kinine qui reste très controversée (Staessen et al., 1995), action mécanique par une atrophie des fibres élastiques de l’aorte (Skoczyska et al., 1993). Des résultats contradictoires ont néanmoins montré l’absence d’hypertension chez des rats ayant reçu pendant 5 mois des doses journalières de 5 à 25 ppm dans l’eau de boisson (Victery et al., 1982).

Effets hématologiques

Les données expérimentales soulignent des disparités de la toxicité du plomb en relation avec le mode d’administration, et également la nature chimique du composé étudié.

A titre d’exemple, pour obtenir un même effet comme la baisse de l’hématocrite, des rats doivent recevoir 19,2 mg.kg^-1.j^-1 d’acétate de plomb (NOAEL de 6,4 mg.kg^-1.j^-1), administré par gavage (Overmann, 1977), ou 318 mg.kg^-1.j^-1 d’acétate de plomb via l’alimentation (Walsh et Ryden, 1984). Dans l’eau de boisson, des doses journalières de 34 mg.kg^-1.j^-1 d’acétate de plomb sont sans effet sur l’hématocrite (Fowler et al., 1980 ; Victery et al., 1982). Une étude réalisée chez des singes a mis en évidence une baisse de l’hématocrite dans le groupe exposé 7 ans à une dose de 2 mg.kg^-1.j^-1 d’acétate de plomb (Rice, 1996).

Des paramètres beaucoup plus sensibles mettent en évidence l’action du plomb sur la biosynthèse de l’hème. C’est notamment le cas des précurseurs de porphyrines (acide δ-aminolévulinique ou ALA et coproporphobilinogène) qui augmentent dans les urines de rats faiblement exposés 6 à 12 mois à des concentrations de 0,1 mg.kg^-1.j^-1 d’acétate de plomb dans l’eau de boisson (NOAEL de 0,0015 mg.kg^-1.j^-1) (Krasovskii et al., 1979).

Des corrélations entre l’augmentation urinaire de ALA ou de protoporphyrines-zinc et l’apport de plomb ont également été obtenues par plusieurs équipes (Cory Slechta, 1990 ; Flora et al., 1993 ; Fowler et al., 1980). A des doses équivalentes, les plus fortes augmentations ont été obtenues avec l’acétate ou l’oxyde de plomb, suivi par le sulfate de plomb (Dieter et al., 1993 ; Freeman et al., 1996).

Les études animales ont par ailleurs montré que les effets du plomb sur la synthèse de l’hème sont variablement répartis dans les différents organes : diminution de l’activité de l’ALA synthétase dans les reins (Fowler et al., 1980) ; diminution de l’activité de l’ALAD dans le cerveau, le foie et la rate (Gerber et al., 1978) ; diminution de l’activité de la ferrochélatase dans les reins (Fowler et al., 1980).

Effets rénaux

La toxicité rénale est caractérisée chez l’animal comme chez l’homme par une réduction de la filtration glomérulaire et l’apparition d’une aminoacidurie globale.

Outre l’atteinte mitochondriale, le plomb forme au niveau des cellules rénales de véritables complexes avec des protéines partiellement dégradées. La présence de ces inclusions intranucléaires a été décrite dans plusieurs études de toxicité subchronique et un NOAEL de 0,5 mg.kg^-1.j^-1 de plomb, sous forme d’acétate, a pu être déterminé chez le rat mâle, alors que les NOAEL sont de 1,5 mg.kg^-1.j^-1 de plomb sous forme d’oxyde et de 5 mg.kg^-1.j^-1 de plomb sous forme de sulfate (Dieter et al., 1993). Il semblerait que le plomb (plus ou moins biodisponible selon le complexe formé) soit absorbé par endocytose, à l’état de complexe Pb-α₂-u-globuline, au niveau de l’épithélium du tubule proximal (Fowler et DuVal, 1991 ; Fowler, 1992). Ce complexe ne peut être dégradé par les protéases lysosomiques, et migre jusqu’au noyau où il se fixe sur certaines régions de l’ADN, ce qui a pour effet de déréprimer des gènes et de modifier la nature des protéines synthétisées par ces cellules. Le lien avec l’apparition d’adénocarcinomes du rein n’a pas été démontré.

La β2-globuline urinaire serait le marqueur le plus précoce de l’atteinte toxique au niveau du rein (Vyskocil et al., 1989 ; Vyskocil et al., 1995).

Lorsque l’exposition se poursuit au-delà d’un an, les inclusions nucléaires disparaissent et s’installe progressivement une fibrose interstitielle associée à une insuffisance rénale plus ou moins prononcée (Koller et al., 1985).

Effets sur les os / dents

Des études de toxicité subchronique ont également montré chez le rat la répercussion de l’exposition au plomb sur la croissance et le métabolisme minéral de l’os. Une réduction de 20 % du contenu en calcium et phosphore des os a été observée chez de jeunes animaux ayant des plombémies de 400 µg.L^-1 (exposition pré et postnatale), ainsi que pour le groupe le plus exposé (plombémies de 700 µg.L^-1) un retard général de croissance (poids et taille) de 10 % (Hamilton et O'Flaherty, 1994). A l’âge adulte, des femelles exposées approximativement à 1 mg.kg^-1.j^-1 d’acétate de plomb pendant 50 jours présentaient une nette diminution de la structure trabéculaire du fémur et du cartilage (Escribano et al., 1997 ; Gonzalez Riola et al., 1997). Des résultats similaires ont été obtenus chez des mâles après 3 à 12 mois d’exposition au plomb (7,7 mg.kg^-1.j^-1) (Gruber et al., 1997). Carmouche et al. ont, de plus, mis en évidence une augmentation du délai de réparation de fractures, voire même une absence totale de consolidation pour des plombémies supérieures à 400 µg.L^-1 (Carmouche et al., 2005).

Les études réalisées chez les animaux confirment l’impact du plomb sur le développement de caries (Watson et al., 1997) et dans le délai de reminéralisation des dents (Gerlach et al., 2002).

Effets sur le poids

Les données relatives à la perte de poids occasionnée par l’exposition au plomb sont pour la plupart issues des études de toxicité subchronique. Pour une exposition de 30 jours, par apport alimentaire, les différentes valeurs de NOAEL exprimées en plomb sont de    1,5 mg.kg^-1.j^-1 pour l’acétate et l’oxyde de plomb, 5 mg.kg^-1.j^-1 pour le sulfate de plomb (Dieter et al., 1993). L’étude de Freeman mentionne une valeur de NOAEL identique pour l’acétate et le sulfate de plomb de 6,4 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition de 44 jours (rats mâles) (Freeman et al., 1996). Dans une étude 90 jours, un NOAEL de 38 mg.kg^-1.j^-1 a pu être déterminé pour l’acétate de plomb administré dans l’eau de boisson (Kala et Jadhav, 1995a).

Autres effets

En ce qui concerne les conséquences de l’effet du plomb sur le système immunitaire, une étude a montré qu’une exposition in utero entraînait des lésions persistantes plus importantes qu’une exposition postnatale (Miller et al., 1998). L’immunité à médiation cellulaire est altérée avec une réduction du nombre de cellules T, tandis que l’immunité à médiation humorale serait marquée par une augmentation sérique du taux des IgG et des IgE. Lors d'exposition postnatale, les résultats ne sont pas constants d'une étude à l'autre et ne permettent pas de valider les effets du plomb sur le système immunitaire.

Quelques études montrent aussi l’effet d’une faible exposition répétée au plomb sur le foie. Ainsi, Schepers a exposé pendant 20 semaines des rats albinos mâles et femelles (6/sexe) à 0,0017 et 0,17 mg.kg^-1, 5 jours par semaine (Schepers, 1964). Les rats ont tous été sacrifiés un ou deux jours après l’arrêt du traitement et des autopsies ont été réalisées. Les rats exposés à la plus faible dose présentaient des hypotrophies hépatocytaires, associées à des déplétions en glycogène.

Effets systémiques

Tous les effets du plomb inorganique observés chez l’animal sont principalement issus d’études par voie orale mais dans tous les cas sont rapportés à la plombémie associée : c’est pourquoi, les organes cibles ne sont pas différenciés selon la voie d’exposition dans le tableau ci-après. Il faut noter que la plupart des études expérimentales réalisées utilisent des composés du plomb qui ne sont pas utilisés ou en adéquation avec les expositions humaines.

Synthèse des taux d’absorption et organes cibles en fonction des voies d’exposition

*SN : système nerveux central et périphérique

**SI : système immunitaire

Principales études de cohortes (d'après IARC, 2006)

La classification du pouvoir cancérogène du plomb et de ses composés repose essentiellement sur les résultats d’études expérimentales et, plus spécifiquement, suite à des expositions aux formes inorganiques, à l’acétate de plomb, au sous-acétate de plomb, au chromate de plomb et au phosphate de plomb (IARC, 2006) présentées ci-dessous.

L’oxyde de plomb, l’arséniate de plomb, la poudre de plomb et le tétraéthyle de plomb n’induisent pas d’effet cancérigène chez l’animal (IARC, 2006).

Acétate de plomb

Chez le rat, l’administration orale de plomb sous forme d’acétate de plomb augmente la formation de tumeurs rénales (adénomes et carcinomes), avec la mise en évidence de l’existence d’une relation dose-réponse (Azar et al., 1973 ; Boyland et al., 1962 ; Fears et al., 1989 ; Waszynski, 1977 ; Zawirska et Medras, 1968, 1972 ; Zawirska, 1981). Des gliomes (tumeurs du cerveau issues du tissu de soutien ou glie) ont aussi été observés chez les rats (Zawirska et Medras, 1968, 1972), ainsi qu’un lien entre l’exposition au plomb et la survenue de tumeurs des glandes surrénales, des testicules et de la prostate chez les rats mâles, et la survenue de tumeurs des glandes surrénales chez les rats femelles (Zawirska et Medras, 1968).

Boyland et al. ont exposés 20 rats Wistar mâles, âgés de 10 semaines, à une alimentation contenant 1 % d’acétate de plomb (pureté non précisée) pendant 365 jours, suivi d’une période d’observation de 629 jours (Boyland et al., 1962). Les auteurs ont noté l’apparition de la première tumeur rénale 331 jours après le début de l’exposition et 14 animaux sont ensuite décédés, présentant des tumeurs rénales (15 tumeurs rénales observées dont 14 carcinomes).

Zawirska et Medras ont exposé des rats Wistar (94 mâles et 32 femelles) à une alimentation contenant de l’acétate de plomb (pureté non précisée), afin d’atteindre 3 mg Pb/rat par jour pendant les deux premiers mois d’exposition, puis 4 mg Pb/rat par jour pendant 16 mois (Zawirska et Medras, 1968). Le lot témoin comprenait 19 mâles et 13 femelles. Un examen histologique a été réalisé chez tous les animaux. Après 18 mois, 40 rats ont été euthanasiés et les survivants ont été laissés en vie jusqu’à leur mort naturelle. Chez les témoins, seuls un adénome et un carcinome des glandes mammaires ont été observés. Chez les animaux traités, les tumeurs observées sont recensées dans le tableau ci-après et une incidence significative est mise en évidence pour les tumeurs des reins, des glandes surrénales, des testicules et de la prostate.  

Principaux résultats de l’étude de Zawirska et Medras, 1968

 * Incidence significative, p<0,05, two-tailed Fisher’s exact test

Ces mêmes auteurs  ont aussi démontré l’existence d’un lien entre l’incidence des tumeurs et la durée de l’exposition au plomb sous forme d’acétate (Zawirska et Medras, 1972 ; Zawirska, 1981). Ils ont exposé des rats Wistar (47 mâles et 47 femelles), âgés de 31 semaines, à une alimentation contenant de l’acétate de plomb (pureté non précisée) à hauteur de 3 mg Pb par jour, du 60^ème au 504^ème jour. Un lot témoin, composé de 31 mâles et femelles ou 47 mâles et femelles, a été observé pendant 800 jours. Un examen histologique a été réalisé chez tous les rats ; aucune tumeur n’a été observée chez les témoins. Sur les 94 rats traités, 102 tumeurs ont été recensées dont :

• 12 rats avec un adénome rénal,
• 15 rats avec un adénome pulmonaire,
• 17 rats avec un adénome pituitaire,
• 10 gliomes du cerveau,
• 11 adénomes de la thyroïde et 5 des glandes parathyroïdaires,
• 11 adénomes de la prostate et 8 adénomes des glandes mammaires,
• et 13 adénomes des glandes surrénales.

Dans cette étude, toutes les incidences de tumeurs observées sont statistiquement significatives (p<0,05, two-tailed Fisher’s exact test), excepté pour les adénomes des glandes parathyroïdaires.

Azar et al. ont exposé des lots de 50 rats mâles et femelles à 0 - 10 - 50 - 100 - 500 ppm de plomb, sous forme d’acétate de plomb (pureté non précisée), via la nourriture pendant deux ans (Azar et al., 1973). Peu de temps après le début de cette première expérimentation, une seconde étude a démarré avec l’exposition de 20 mâles et 20 femelles à 1 000 et 2 000 ppm de plomb via la nourriture, pendant deux ans. Une diminution du poids a été observée chez les animaux exposés à 1 000 et 2 000 ppm, de même qu’une hausse de la mortalité à partir de 500 ppm. L’examen histologique de tous les animaux a révélé la présence de tumeurs rénales chez les animaux recevant 500 - 1 000 et 2 000 ppm. Les incidences rapportées sont les suivantes :

Incidence des tumeurs rénales (Azar et al., 1973)

^# Incidence significative, p<0,001, test du Khi² / * Incidence significative, p<0,05, two-tailed Fisher’s exact test

De même, Fears et al. ont aussi mis en évidence une incidence significative de tumeurs malignes rénales, chez des rats (24 mâles et femelles Fischer 344) exposés à 0 – 500 – 2 000 - 8 000 ppm de plomb sous forme d’acétate de plomb (pureté non précisée), via la nourriture pendant 725 jours (Fears et al., 1989).

Les incidences rapportées sont les suivantes :

Incidence des tumeurs rénales (Fears et al., 1989)

^# Incidence significative, p<0,001, test du Khi² /* Incidence significative, p<0,05, two-tailed Fisher’s exact test

Sous acétate de plomb

Les études réalisées chez la souris (Van Esch et Kroes, 1969) et chez les rats (Ito et al., 1971 ; Ito, 1973 ; Kasprzak et al., 1985 ; Mao et Molnar, 1967 ; Oyasu et al., 1970 ; Van Esch et al., 1962) montrent une augmentation de l’incidence de cancer des reins par voie orale. Par cette même voie, aucune tumeur pulmonaire n’est observée chez la souris. Par contre, suite à l’administration de sous acétate de plomb par voie intrapéritonéale, les souris de souche A développent des adénomes pulmonaires dès les plus faibles doses testées (Stoner et al., 1986), avec une augmentation de la multiplicité de ces tumeurs (Poirier et al., 1984 ; Stoner et al., 1976).

Van Esch et al. ont exposé entre 11 et 16 rats Wistar mâles et femelles à une alimentation contaminée avec 0,1 % ou 1 % de sous acétate de plomb pendant 29 et 24 mois, respectivement. Une diminution du taux de survie des animaux recevant 1 % de sous acétate de plomb a été observée mais non détaillée (Van Esch et al., 1962). Une augmentation statistiquement significative du nombre de tumeurs rénales est observée, liée à la dose : parmi les rats exposés à 0,1 %, 5/16 mâles et 6/16 femelles, et parmi ceux exposés à 1 %, 6/13 mâles et 7/11 femelles, ont développé des tumeurs rénales (Test de Fisher).

Dans l’étude de Mao et Molnar, 40 rats mâles Wistar ont été exposés à 1 % de sous acétate de plomb via la nourriture jusqu’à leur mort : 31 tumeurs rénales ont été observées, comprenant adénomes et carcinomes (Mao et Molnar, 1967).

Chromate de plomb

Parmi les quelques études réalisées sur le chromate de plomb, les études de Maltoni mettent en évidence, chez les rats, l’induction de sarcomes (rhabdosarcomes et fibrosarcomes) au niveau du site de l’injection sous-cutanée de 30 mg de chromate de plomb (Maltoni, 1976 ; Maltoni et al., 1982).

Suite à l’administration intramusculaire 8 mg de chromate de plomb (pureté 98 %), les rats mâles et femelles exposés présentent à la fois des tumeurs au niveau du site de l’injection mais aussi des carcinomes rénaux (Furst et al., 1976).

Toutefois, l’implication du chrome VI, appartenant au Groupe 1 de l’IARC (), dans la réponse cancérigène observée, doit être prise en compte (IARC, 2006).

Phosphate de plomb

L’injection sous-cutanée de phosphate de plomb, ou en combinaison avec une injection intra-péritonéale, induit l’apparition de tumeurs rénales chez les rats exposés (Baló et al., 1965 ; Roe et al., 1965 ; Tonz, 1957 ; Zollinger, 1953).

Ainsi, des rats albinos (10 par lot) ont reçu des injections sous-cutanées de 20 mg de phosphate de plomb chaque semaine pendant 16 mois (Zollinger, 1953). Parmi les 29 rats ayant survécu au moins 10 mois, 19 rats ont développé des tumeurs rénales (adénomes, cystadénomes, papillomes et carcinomes du cortex). De plus, les auteurs ont montré que l’incidence de ces tumeurs augmentait avec la durée d’exposition.

De même, Tonz a injecté en sous-cutanée 20 mg de phosphate de plomb chaque semaine, pendant 16,5 mois, à des rats albinos (lot de 36, 33, 14 et 29 rats, en fonction des doses) (Tonz, 1957). A la fin de l’étude, les incidences d’adénomes et de carcinomes rénaux observées étaient de 19/29 et 3/29, respectivement. 

Une administration combinée de phosphate de plomb par injection sous-cutanée et intrapéritonéale, aux doses de 29 - 145 - 450 mg de phosphate de plomb, induit le développement de tumeurs rénales de manière dose-dépendante (Roe et al., 1965).

Autres composés

D’autres composés comme l’oxyde de plomb ont également démontré un pouvoir co-cancérogène lorsqu’ils étaient administrés en association avec un cancérogène de référence (Hinton et al., 1979 ; Kobayashi et Okamoto, 1974).

De plus, certaines données expérimentales suggèrent que le plomb peut agir comme promoteur. Ainsi, à faibles concentrations, l’ion Pb²⁺ peut stimuler l’activité de la protéine kinase C (Markovac et Goldstein, 1988a, 1988b). La formation d’inclusions nucléaires, composées de protéines acides complexées au Pb²⁺, peut également influencer la croissance et la division cellulaire (Beck, 1992).

Les conclusions de l’IARC sont les suivantes (IARC, 2006) : chez l’animal 

preuves suffisantes pour le plomb inorganique, l’acétate de plomb, le sous acétate de plomb, le chromate de plomb et le phosphate de plomb

preuves inadéquates pour l’oxyde plomb, l’arséniate de plomb, le plomb organique, le plomb tétraéthyle et la poudre de plomb.

Les études réalisées chez l’homme en milieu industriel montrent une génotoxicité évidente, avec des résultats positifs dans de nombreux tests (IARC, 2006). Les études disponibles ont été réalisées au moyen de différents tests : test des comètes (Chen et al., 2006 ; Danadevi et al., 2003 ; Fracasso et al., 2002 ; Grover et al., 2010 ; Martino-Roth et al., 2003 ; Palus et al., 2003 ; Restrepo et al., 2000 ; Steinmetz-Beck et al., 2005 ; Ye et al., 1999), d’altérations de l’ADN ou liaisons ADN-protéines (Wu et al., 2002), de cassure simple brin de l’ADN (Hengstler et al., 2003), du micronoyau (Chen et al., 2006 ; Grover et al., 2010 ; Hamurcu et al., 2001 ; Kapka et al., 2007 ; Martino-Roth et al., 2003 ; Palus et al., 2003 ; Shaik et Jamil, 2009 ; Vaglenov et al., 1997 ; Vaglenov et al., 1998 ; Vaglenov et al., 2001), d’aberrations chromosomiques (Al-Hakkak et al., 1986 ; Forni et al., 1976 ; Grover et al., 2010 ; Huang et al., 1988 ; Madhavi et al., 2008 ; Maki-Paakkanen et al., 1981 ; Nordenson et al., 1978 ; O'Riordan et Evans, 1974 ; Schmid et al., 1972 ; Schwanitz et al., 1970 ; Schwanitz et al., 1975 ; Shaik et Jamil, 2009), d’échanges de chromatides sœurs (Donmez et al., 1998 ; Duydu et Suzen, 2003 ; Duydu et al., 2005 ; Grandjean et al., 1983 ; Huang et al., 1988 ; Leal-Garza et al., 1986 ; Maki-Paakkanen et al., 1981 ; Palus et al., 2003 ; Rajah et Ahuja, 1995 ; Wiwanitkit et al., 2008 ; Wu et al., 2002).

Toutefois, dans l’ensemble de ces études une co-exposition à d’autres composés, rend difficile l’attribution des effets génotoxiques observés au seul plomb. Peu d’études sont disponibles en dehors du milieu professionnel et elles ne mettent en évidence aucune corrélation entre les concentrations en plomb dans le sang et les effets génotoxiques. Les tests qui ont été pratiqués sont les dommages oxydatifs de l’ADN (Merzenich et al., 2001), les échanges de chromatides sœurs (Dalpra et al., 1983) et les aberrations chromosomiques (Bauchinger et al., 1977 ; Bijlsma et de France, 1976)

In vivo, les tests ont été réalisés par voies orale, respiratoire, sous-cutanée, intrapéritonéale et intraveineuse. Il faut souligner que les plombémies ne sont pas disponibles pour ces études. Des cassures de brins d’ADN dans les leucocytes (Yuan et Tang, 2001), les cellules hépatiques, rénales, de la cavité nasale, de la moelle osseuse (Valverde et al., 2002) chez la souris ou rénales chez le rat (Robbiano et al., 1999) ont été mises en évidence lors d’exposition à l’acétate de plomb. Des résultats variables ont été observés au niveau des échanges de chromatides sœurs avec des résultats positifs sur cellules de moelle osseuse chez la souris Swiss (Nayak et al., 1989) ou albinos (Dhir et al., 1993) pour des expositions au nitrate de plomb. Chez le rat, certaines études ont montré la présence de micronoyaux dans les cellules de moelle osseuse  (Tachi et al., 1985), ou rénales (Robbiano et al., 1999) lors d’exposition à l’acétate de plomb.

Une augmentation de la fréquence des aberrations chromosomiques est observée sur cellules de moelle osseuse (Deknudt et Gerber, 1979) et leucocytes (Muro et Goyer, 1969) chez les souris, sur cellules de moelle osseuse (Tachi et al., 1985) chez les rats et sur lymphocytes (Deknudt et al., 1977) de singes exposés à l’acétate de plomb ou sur cellules de moelle osseuse de la mère et de foie du fœtus chez la souris exposée au nitrate de plomb (Nayak et al., 1989).

Une aneuploïdie est observée sur cellules de moelle osseuse de rat (Nehez et al., 2000) et sur lympocytes de singes (Deknudt et al., 1977) pour des expositions à l’acétate de plomb et sur cellules de moelle osseuse de la mère et de foie du fœtus chez la souris exposée au nitrate de plomb (Nayak et al., 1989).

Enfin, des anomalies de morphologie des spermatozoïdes ont été observées chez les souris (Bruce et Heddle, 1979) et des anomalies sont rapportées chez des singes (Foster et al., 1996) pour des expositions à l’acétate de plomb.

Chez l'homme, les études suggèrent qu'une exposition au plomb de l'ordre de 6 à 10 ans (plombémie supérieure à 300 µg.L^-1), provoque une réduction de la production des spermatozoïdes et, donc, un risque d'hypofertilité (Alexander et al., 1996 ; Assennato et al., 1987 ; Sallmen et al., 2000).

L’étude de Lin et al., réalisée chez plus de 4 000 sujets exposés professionnellement, a pu mettre en évidence une diminution significative du nombre des naissances par comparaison au groupe témoin (5 000 personnes) dans toutes les catégories d’âges étudiées, hormis le groupe de 51 à 55 ans (Lin et al., 1996). L’allongement de la durée d’exposition au plomb aggrave la diminution de fertilité observée (Lin et al., 1996). De plus, plus la plombémie est forte, plus la baisse de fertilité sera marquée (Shiau et al., 2004). L’ensemble des données disponibles semblent montrer l’existence d’un seuil pour les effets sur la fertilité masculine, correspondant à une plombémie entre 300 et 400 µg.L^-1.

La fertilité semble être affectée par l'exposition paternelle au plomb (ATSDR, 1999). L’exposition au plomb affecte la qualité des spermatozoïdes. Plusieurs études ont montré une diminution de la concentration spermatique, des effets sur la chromatine (Bonde et al., 2002) et la présence de spermatozoïdes anormaux pour des plombémies supérieures à 400 µg.L^-1 (Alexander et al., 1998 ; Lancranjan et al., 1975 ; Telisman et al., 2000). Une étude récente met en évidence des effets du plomb sur la condensation de la chromatine dans le spermatozoïde (Hernandez-Ochoa et al., 2005). Kasperczyk et al. ont observé une diminution de la motilité des spermatozoïdes, chez des travailleurs présentant une plombémie comprise entre 400 et 810 µg.L^-1, probablement consécutive à une augmentation de la péroxydation lipidique (Kasperczyk et al., 2008).

Le plomb agit directement sur les testicules, en perturbant la sécrétion d'hormones sexuelles. Ainsi, la concentration de testostérone est diminuée chez l'homme pour des plombémies supérieures à 600 µg.L^-1 (Braunstein et al., 1978 ; Rodamilans et al., 1988).

Il semblerait que ces effets sur les spermatozoïdes et les niveaux de testostérone et estradiol puissent survenir pour des niveaux d’exposition faibles tels que ceux habituellement rencontrés en l’absence d’exposition spécifique au plomb correspondant à une plombémie médiane de 49 µg.L^-1 (Telisman et al., 2007).

Enfin, il a été montré une augmentation du délai d’apparition de la puberté chez les garçons  en dessous de 100 µg.L^-1 (Hauser et al., 2008 ; Williams et al., 2010).

Il existe peu de données disponibles concernant la femme enceinte et l’exposition au plomb. Les conséquences d’imprégnations faibles sont difficilement mesurables, mais lors d’imprégnations fortes de la femme enceinte, des conséquences graves sont possibles telles que des avortements ou un retard de croissance intra-utérin (Has, 2003).

Chez les femmes ayant une plombémie moyenne de 150 µg.L^-1, plusieurs études ont montré aucune augmentation du risque d'avortement spontané comparativement à un groupe témoin (Nordstrom et al., 1979 ; Alexander et Delves, 1981 ; McMichael et al., 1986 ; Baghurst et al., 1987 ; Murphy et al., 1990 ; Borja-Aburto et al., 1999). En revanche, Borja-Aburto et al. ont déterminé une augmentation du risque d’avortement de 1,13 fois par élévation de 10 µg.L^-1 de plombémie, entre 101 et 120 µg.L^-1 (Borja-Aburto et al., 1999). De même une réduction de la durée de gestation et un risque accru de naissance prématurée a été observé pour des plombémies de 72 µg.L^-1 (Cantonwine et al., 2010).

Une baisse de fécondité a pu être associée à un groupe de femmes qui présentait des plombémies comprises entre 290 et 500 µg.L^-1 (Sallmen et al., 1995). Une augmentation du délai de conception est rapporté pour une plombémie de 100 µg.L^-1 (Shiau et al., 2004). Une augmentation du risque d’infertilité chez les femmes est décrit pour des plombémies comprises entre 100 et 150 µg.L^-1 (Sallmen et al., 2000) et il estmultiplié par 3 pour des plombémies supérieures à 25 µg.L^-1 par comparaison à celles inférieures à25 µg.L^-1 (Chang et al., 2006).

Comme pour les avortements spontanés, les résultats relatifs aux accouchements avant terme sont contradictoires. Alors que des études suggèrent que le plomb entraîne une réduction du poids de naissance, des accouchements prématurés et une altération de la croissance et du développement fœtal (Bellinger et al., 1985 ; McMichael et al., 1986), une étude plus récente ne retrouve pas d'effet sur le poids de naissance ou la durée de la grossesse pour les mères dont les plombémies sont inférieures à 150 µg.L^-1 (Bellinger et al., 1991). La comparaison de deux groupes de femmes, avec des plombémies moyennes de 190 et 6 µg.L^-1, confirme l’absence de lien entre la durée de gestation, le poids à la naissance et l’exposition prénatale au plomb (Factor Litvak et al., 1991). Au contraire, Torres- Sanchez et al. ont observé trois fois plus de naissances prématurées chez les femmes présentant une concentration en plomb dans le cordon ombilical supérieure ou égale à 51 µg.L^-1, par rapport aux femmes présentant une concentration inférieure (Torres-Sanchez et al., 1999). Jelliffe-Pawloski et al. ont mis en évidence un risque de naissance prématurée accru dès 100 µg.L^-1 (Jelliffe-Pawlowski et al., 2006). Une augmentation du risque de ruptures prématurées de membranes chez les femmes enceintes en dessous de 150 µg.L^-1 (Vigeh et al., 2010).

Enfin, un allongement des délais d’apparition de la puberté chez les filles a été mesuré (Kaji et Nishi, 2006 ; Selevan et al., 2003 ; Wang et al., 2005 ; Wu et al., 2003), même en dessous de 50 µg.L^-1 (Naicker et al., 2010).

Chez l'animal (singe, souris, rat), la spermatogenèse n'est pas altérée, mais des modifications de la qualité des spermatozoïdes sont notées. En effet, aucune modification des paramètres classiquement étudiés pour caractériser les spermatozoïdes (numération, motilité, morphologie) n’a été trouvée dans deux groupes de singes traités chroniquement de la naissance à l’âge de 15 à 20 ans, ayant des plombémies respectives de 100 et 560 µg.L^-1 (Foster et al., 1996). C’est également le cas chez la souris mâle pour une intoxication par ingestion d’eau de boisson contenant 1 g.L^-1 de chlorure de plomb pendant 3 mois ou encore l’ingestion d’acétate de plomb (5 g.L^-1 d’eau contaminée) depuis le premier jour de vie intra-utérine via la mère, jusqu’à l’âge de 60 jours (Johansson, 1989 ; Pinon-Lataillade et al., 1995).

Par contre, des modifications ultrastructurales des spermatozoïdes ont pu être observées chez la souris pour des ingestions d’acétate de plomb plus importantes (10 g.L^-1) pendant 8 semaines (Eyden et al., 1978) et également chez le singe (altération de la structure de la chromatine des spermatozoïdes) (Foster et al., 1996).

En revanche, une étude menée chez les rats mâles exposés à l’acétate de plomb par l’eau de boisson aux doses de 0 - 273 – 819 mg.L^-1 pendant 45 jours (Anjum et al., 2011). Une diminution significative du poids des organes de la reproduction, des spermatozoïdes (numération, motilité, viabilité) témoigne de la diminution de la production spermatique et de la détérioration de la qualité. Ces effets sont accompagnés par une diminution des niveaux de testostérone sérique. Une autre étude rapporte des augmentations des niveaux de testostérone et d’hormone lutéinisante associées dommages aux niveaux des tubules séminifères chez les rats exposés à 0 – 10 – 15 mg.kg^-1.j^-1 par voie intrapéritonéale pendant 20 jours (Ait Hamadouche et al., 2013).

Chez la souris femelle, l’ingestion d’acétate de plomb conduisant à des plombémies moyennes comprises entre 220 et 560 µg.L^-1 affecte la croissance et le développement des follicules (Junaid et al., 1997).

La taille des portées de souris femelles intoxiquées par ingestion d’eau contenant 5 g.L^-1 d’acétate de plomb est réduite de 23 %, alors que le poids des nouveau-nés est en moyenne 11 % plus faible que le lot témoin (Pinon-Lataillade et al., 1995). Dans des conditions expérimentales similaires, d’autres auteurs ont constaté une augmentation significative du nombre de fœtus mort-nés et une réduction du poids des nouveau-nés de 28 % consécutives à l’imprégnation par l’acétate de plomb (Ronis et al., 1996).

En utilisant des isotopes stables du plomb, Franklin et al. ont montré chez le singe que 7 à 39 % du plomb du squelette fœtal provenait du squelette de la mère, le transfert étant plus important au cours des deuxième et troisième trimestres (Franklin et al., 1997). De plus, les taux de plomb osseux du fœtus dépassaient le plus souvent les taux osseux maternels, en moyenne de 150 %.

Lors d’une grossesse, le plomb éventuellement stocké dans les os de la mère, précédemment exposée, est relargué dans le sang et contamine le fœtus, puis se retrouve ensuite dans le lait maternel : le nourrisson est alors contaminé pendant la période d’allaitement. Le suivi d’enfants exposés in utero puis pendant 4 années après leur naissance soulève, comme de très nombreuses autres études, le problème des conséquences de l’exposition à de faibles doses de plomb sur le développement neurocomportemental dans la petite enfance (Wasserman et al., 1994). Ce point essentiel et particulièrement préoccupant est traité dans le paragraphe concernant les effets systémiques.

L’exposition à de faibles concentrations en plomb n’a pas d’effet sur l’apparition d’anomalies congénitales majeures. Toutefois, un lien existe avec l’incidence de malformations mineures (hémangiomes et lymphangiomes, hydrocèle, anomalies de la peau ou non descente des testicules) (Needleman et al., 1984). Des malformations du tube neural ont pu être associées à la consommation d’eau contenant ≥ 10 µg.L^-1, ou plus, de plomb (Bound et al., 1997).

Quelques indices anthropométriques ont fait l’objet d’études tels que le gain de poids, le périmètre crânien ou la taille de naissance. Sanin et al. ont ainsi montré que la plombémie de nouveau-nés de 1 mois est inversement proportionnelle à leur gain de poids : une diminution de 15,1 g par µg.dL^-1 de plomb sanguin a été déterminée par ces auteurs (Sanin et al., 2001). De même, la plombémie prénatale influe sur le poids de naissance. Bornschein et al. ont mis en évidence une diminution du poids moyen de naissance de 114 g (variable selon l’âge de la maman) pour toute augmentation d’une unité log de la plombémie (Bornschein et al., 1989). Ces auteurs ont ainsi proposé un seuil d’effet de 120-130 µg.L^-1.

Les nouveau-nés exclusivement allaités présentent des prises de poids supérieures aux autres nourrissons mais ce gain diminue de manière significative avec l’augmentation des niveaux en plomb patellaire maternel (Sanin et al., 2001). Une relation similaire a été observée pour la taille des nouveau-nés et leur périmètre crânien (Hernandez-Avila et al., 2002). Rothenberg et al. ont même estimé une diminution du périmètre crânien de 0,34 cm concomitante au doublement de la plombémie pendant la 1^ère année de vie des nourrissons (de 60 à  125 µg.L^-1) (Rothenberg et al., 1999).

Toutefois, certaines études ont aussi montré l’absence de lien entre la plombémie et ces différentes mesures anthropométriques (Sachs et Moel, 1989; Greene et Ernhart, 1991 : Falcon et al., 2003 ; Lamb et al., 2008).

Des plombémies croissantes ont aussi été associées à une diminution de la stature et un retard dans le développement sexuel (Selevan et al., 2003 ; Wu et al., 2003).

Les études réalisées chez le rat indiquent qu’une exposition orale au plomb perturbe la croissance normale des os, avec une diminution de la densité osseuse et du contenu en calcium, une diminution de la densité de l’os trabéculaire et une augmentation de la résorption osseuse (Escribano et al., 1997 ; Gonzalez Riola et al., 1997 ; Gruber et al., 1997 ; Hamilton et O'Flaherty, 1994; Ronis et al., 2001).

Par ailleurs, plusieurs études rapportent des retards dans la maturation sexuelle des animaux exposés au plomb, mais présentant des plombémies bien supérieures à celles mesurées dans les études de Selevan et de Wu (Selevan et al., 2003 ; Wu et al., 2003). Par exemple, un retard dans l’ouverture vaginale a été observé chez des rats femelles exposées in utero et via la lactation et ensuite indirectement, via une alimentation contaminée (plombémies comprises entre 200 et 400 µg.L^-1) (Grant et al., 1980). De même, des rats mâles et des femelles prépubères exposés à de l’acétate de plomb via l’eau de boisson (plombémie résultante de 570 µg.L^-1) présentent une réduction significative du poids moyen des testicules et des organes sexuels secondaires, un retard dans l’ouverture du vagin et des perturbations des œstrus (Ronis et al., 1996).

Les études chez l’animal ont montré que l’imprégnation par le plomb était responsable d’anomalies de fermeture du tube neural (Zhao et al., 1997). Les conséquences de l’imprégnation par le plomb pendant la période de maturation cérébrale chez l’animal sont décrites dans le paragraphe traitant des effets systémiques.