L’exposition par inhalation au benzo(a)pyrène de travailleurs dans l’industrie du caoutchouc a montré une diminution de la capacité respiratoire, des irritations pulmonaires et de la gorge pour les personnes exposées au benzo(a)pyrène et à des poussières. Il n’a pas été possible de distinguer les effets induits par le benzo(a)pyrène seul ou d’éventuelles co-expositions (Gupta et al., 1993). Les résultats des différentes études existantes sont souvent peu spécifiques au benzo(a)pyrène et peuvent être biaisées par la non-prise en compte du paramètre tabagique (Hu et al., 2006).

L’exposition par voie orale au benzo(a)pyrène est peu documentée pour l’homme.

Des lésions d’aspect verruqueux ont été observées lors d’applications de benzo(a)pyrène à la dose de 1 % diluée dans du benzène pendant 4 mois (Cottini et Mazzone, 1939). Les mêmes auteurs ont rapporté des effets cutanés, avec exacerbation de lésions préexistantes, lors de l’application du mélange précédent chez des patients porteurs de pemphigus ou de xeroderma pigmentosum . De telles observations n’ont pas été décrites chez des personnes présentant une peau saine.


Pemphigus : maladie auto-immune rare de la peau ou des muqueuses caractérisée par l’apparition de lésions (bulles ou croutes) à l’intérieur de l’épiderme
Xeroderma pigmentosum : photodermatose d’origine génétique rare se caractérisant par une absence de réparation des photoproduits à l’ADN qui se traduit notamment par la formation de tumeurs cutanées en cas d’exposition aux UV
 

L’exposition par voie nasale de rats Fisher à 7,7 mg.m^-3 (0,75 ppm) de benzo(a)pyrène (aérosol),2 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 4 semaines, n’induit aucun effet au niveau pulmonaire, nasal ou rénal (Wolff et al., 1989).

Les effets de l’exposition chronique au benzo(a)pyrène par voie orale chez le rat ont notamment été recherchés dans l’étude de cancérogénèse de Kroese et al., 2001, où les auteurs ont procédé à un sacrifice intermédiaire des animaux après 3 mois de traitement aux doses de 0, 3, 10 et 30 mg.kg^-1 (5 jours par semaine). L’analyse des effets non néoplasiques a permis d’identifier le foie et le thymus comme étant les organes cibles de la toxicité du benzo(a)pyrène chez les deux sexes, les effets n’étant visibles le plus souvent qu’uniquement à la plus forte dose testée de 30 mg.kg^-1 (augmentation du poids du foie (p<0,05) et diminution du poids du thymus (p<0,01), en dehors de la baisse du poids du foie à la dose intermédiaire de 10 mg.kg^-1 chez les mâles uniquement, jugés plus sensibles que les femelles. Les examens histologiques ont confirmé une atrophie au niveau du thymus, alors qu’aucun signe de toxicité hépatocellulaire n’a clairement été observé aussi bien au niveau microscopique que par l’intermédiaire des paramètres biochimiques sanguins (ALAT, ƔGT, LDH). Seule une hyperplasie discrète localisée au niveau de la muqueuse du pré-estomac, a été décrite uniquement chez les mâles exposés à la plus forte dose. La poursuite de l’étude a conduit à l’observation de différents types de tumeurs qui sont détaillées dans la partie rapportant les effets cancérogènes (cf.effets cancérogènes).
Les effets immuno-toxiques observés au niveau du thymus dans l’étude précédente ont été examinés en détail toujours chez le rat exposé par voie orale à différentes doses de 3, 10, 30 ou 90 mg.kg^-1 de benzo(a)pyrène (5 jours sur 7) pendant 35 jours (De Jong et al., 1999). Outre la baisse de poids dose-dépendante du thymus (atteinte plus sévère de la zone corticale) à partir de 10 mg.kg^-1 (jusqu’à 60 % par comparaison aux témoins), d’autres organes lymphoïdes comme la rate (diminution du nombre de lymphocytes B, p<0,001 à forte dose), la moelle osseuse (baisse du nombre de cellules et diminution du nombre de globules rouges et blancs circulants) et les ganglions lymphatiques (diminution du poids p<0,001 à forte dose), ont été la cible de la toxicité du benzo(a)pyrène.
L’atteinte de la moelle osseuse (baisse du nombre de cellules) a également été observée dans le cadre de la mise au point de tests in vitro d’immunotoxicité, l’exposition concernant toujours des rats exposés à une dose orale de 150 mg.kg^-1.j^-1 pendant 28 jours (Fischer et al., 2011). Sur les animaux immatures (ratons exposés à des injections 0,1 à 10 mg/kg de benzo(a)pyrène), la réduction de l’érythropoïèse (baisse du nombre de globules rouges circulants) est visible dès l’exposition à 1 mg.kg^-1 de benzo(a)pyrène (Matiasovic et al., 2008).
Dans une autre étude de toxicité chronique chez le rat (administration de benzo(a)pyrène par voie orale de 0, 5, 50 et 100 mg.kg^-1.j^-1), outre l’altération des paramètres hématologiques constante d’une étude à l’autre, les auteurs ont relevé à nouveau une plus forte sensibilité des mâles en particulier à la plus forte dose de 100 mg.kg^-1.j^-1 se traduisant notamment par une baisse significative de croissance pondérale (p<0,05) et une augmentation significative du poids relatif du foie (23 %), ces effets n’étant pas significativement visibles chez les femelles (à noter que la rate n’a pas été pesée) (Knuckles et al., 2001). Les auteurs ont également relevé la présence de lésions tubulaires rénales, majoritairement représentées par la présence de cylindres chez la grande majorité des mâles (80 à 100 % des animaux exposés aux deux plus fortes doses), et une minorité des femelles (environ 10 % aux mêmes doses). Chez la souris (mâles et femelles), l’augmentation du poids relatif du foie (13 %) a également pu être observée pour une exposition de 180 jours à 120 mg.kg^-1.j^-1 (Robinson et al., 1975).
Deux études ont montré que, chez la souris possédant un récepteur Ah de forte affinité (dite sensible) et exposée à 120 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène, la mort survient après 3 semaines (Robinson et al., 1975) ou 26 semaines d’exposition (Legraverend et al., 1984). Le mécanisme d’action serait de type myélotoxique. Les souris déficientes en récepteur Ah ne présentent pas d’effets liés à une myélotoxicité après 6 mois du même traitement (Legraverend et al., 1983).

Chez la souris, l’application hebdomadaire de benzo(a)pyrène à différentes doses de 16, 32 ou 64 µg pendant 29 semaines, a produit localement, dès les premières semaines à la plus forte dose, la mort des cellules épidermiques suivie par une régénération entraînant à terme une faible augmentation de la taille de l’épiderme (Albert et al., 1991). Ceci a également été observé aux plus faibles doses mais avec un délai d’apparition plus long. Les éventuels effets systémiques n’ont pas été étudiés. L’apparition de lésions tumorales est décrite dans la partie se rapportant aux effets cancérogènes.

Les études rapportées dans la littérature ne permettent pas de conclure quant au caractère cancérogène du benzo(a)pyrène seul chez l’homme (IARC 2012). De nombreuses études existent et décrivent la survenue de cancers mais elles portent sur l’exposition au benzo(a)pyrène inclus dans des mélanges particuliers.

En milieu professionnel, des liens entre l’exposition à différents mélanges contenant du benzo(a)pyrène et certains types de cancer ont été établis. Il s’agit essentiellement de cancer du poumon majoritairement associés à tous types d’activités liées au charbon (production, gazéification du charbon, distillation du goudron, brai de houille, suie, etc.) (Baan et al., 2009 ; IARC, 2010 ; Olsson et al., 2010 ; Straif et al., 2005). Des associations avec le cancer de la vessie (également dans les alumineries), mais aussi des cancers de la peau, de l’œsophage ou du système hémato-lymphatique sont également décrits. D’autres activités liées au noir de carbone ou gaz d’échappement diesel ont également mis en évidence une augmentation du risque de cancer (Benbrahim-Tallaa et al., 2012 ; Bosetti et al., 2006).

Par ailleurs, dans les études épidémiologiques où les travailleurs sont exposés dans un contexte professionnel, le tabac reste un facteur de confusion, les mesures d’adduits à l’ADN étant généralement deux fois plus élevées chez les fumeurs que chez les non-fumeurs (Phillips, 2002).

Dans un contexte non professionnel, mais qui n’exclue pas davantage la présence concomitante à d’autres substances potentiellement cancérogènes, l’exposition par voie alimentaire à des mélanges de substances contenant du benzo(a)pyrène (la viande calcinée représentant une source d’exposition au benzo(a)pyrène) a été associée avec des cancers et des adénomes colorectaux, des cancers du pancréas et des cancers du poumon (Santé Canada, 2016).

En milieu résidentiel, dans le cadre d’une étude regroupant 676 cas et 511 témoins, une association significative a pu être observée entre un mélange de plusieurs HAP présents dans les poussières de tapis dont le benzo(a)pyrène (tertile le plus élevé) et le risque de lymphomes à cellules T (OR = 3,04 ;IC 95 % , 1,09 – 8,47) (DellaValle et al., 2016).

Une large étude américaine réalisée entre 1996-1997 sur une population de 1 508 femmes diagnostiquées pour un cancer du sein et 1 556 sujets témoins a recherché une association avec l’exposition au trafic urbain, le benzo(a)pyrène étant utilisé comme marqueur de l’exposition aux HAP. Des associations modérées (1,14 [0,80 – 1,64] ont pu être établies entre les femmes les plus fortement exposées (5 %) par comparaison à la valeur médiane (Mordukhovich et al., 2016).
 

Le benzo(a)pyrène induit des tumeurs chez de nombreuses espèces animales quelle que soit la voie d’exposition. Les effets rapportés correspondent à une action à la fois locale et systémique.

Chez le hamster, l’inhalation de 0 - 2,2 - 9,5 et 45,6 mg.m^-3 de benzo(a)pyrène pendant 4,5 heures par jour pendant les 10 premières semaines puis 3 heures par jour, 7 jours par semaine jusqu’à 130 semaines, induit, chez les mâles, une augmentation dose-dépendante de l’incidence de papillomes et de carcinomes à cellules squameuses à la fois au niveau des voies supérieures respiratoires (nez, larynx et trachée) et digestives (pharynx, œsophage et pré-estomac) (Thyssen et al., 1981). L’absence de tumeur pulmonaire n’est pas expliquée, la taille des particules de benzo(a)pyrène inhalées étant comprise entre 0,2 et 0,54 µm, soit de la taille des particules inhalables au niveau alvéolaire. L’incidence des tumeurs (papillomes et carcinomes confondus) est rapportée dans le tableau ci–après ; l’étude n’a fait l’objet d’aucune analyse statistique.

incidence tumorale de l’étude de Thyssen et al., 1981:

Le benzo(a)pyrène administré seul par gavage ou dans la nourriture chez la souris entraîne la formation de nombreuses tumeurs localisées dans les tissus lymphoïdes ou hématopoïétiques, et touchant de nombreux organes dont les poumons, le pré-estomac, le foie, l’œsophage et la langue (Badary et al., 1999 ; Culp et al., 1998 ; Estensen et Wattenberg, 1993 ; Estensen et al., 2004 ; Hakura et al., 1998 ; Kroese et al., 1997 ; Sparnins et al., 1986 ; Weyand et al., 1995 ; Wijnhoven et al., 2000).
D’autres études, notamment celle de Neal et Rigdon, 1967, menée chez la souris (mâles et femelles) avec des expositions au benzo(a)pyrène (pureté non précisée) de 0, 1, 10, 20, 30, 40, 50, 100 et 250 ppm correspondant à 0 – 0,2 – 1,8 – 3,6 – 5,3 – 7,1 – 8 – 8,9 – 17,8 – 44,4 mg.kg^-1.j^-1) pendant 1 à 197 jours avait déjà permis d’observer une augmentation de l’incidence de tumeurs gastriques de 2,5 % à 90 % à partir de 40 ppm, l’effet étant proportionnel à la dose. Les tumeurs gastriques étaient majoritairement représentées par des papillomes à cellules squameuses. A de plus fortes doses (250 à 1000 ppm), en plus des tumeurs du pré-estomac, la survenue d’adénomes pulmonaires et du thymus, de lymphomes et de leucémies ont été observées (Rigdon et Neal, 1969).
Dans d’autres études également menées chez la souris (B6C3F1) : des femelles ont reçu du benzo(a)pyrène (pureté 98,5 %, dissous dans l’acétone) via l’alimentation aux doses de 0 – 5 - 25 ou 100 mg. kg^-1 de benzo(a)pyrène (soit environ 0 – 0,7 – 3,3 ou 16,5 mg.kg^-1.j^-1) pendant 2 ans (Beland et Culp, 1998 ; Culp et al., 1998). Le traitement a entraîné l’apparition de plusieurs types de tumeurs, avec une plus forte sensibilité au niveau du pré-estomac visible dès 25 ppm (p<0,001) (tableau 9). Une diminution du taux de survie des animaux a été observée dès 25 ppm et serait due à la formation précoce de tumeurs.

Incidence des tumeurs (papillomes et carcinomes combinés) chez les femelles (souris) Beland et Culp, 1998 ; Culp et al., 1998



Une étude par gavage chez le rat Wistar, mâles et femelles, aux doses de 0, 3, 10 et 30 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène (pureté 98,6 %) en solution dans l’huile de soja 5 jours par semaine pendant 2 ans, a montré une augmentation significative dose-dépendante de l'incidence de tumeurs malignes et bénignes au niveau du foie et du pré-estomac, mais également des sarcomes des tissus mous au niveau de l'œsophage, de la peau et des glandes mammaires, ou encore des tumeurs du canal auditif, de la cavité buccale, de l'intestin grêle et des reins (Kroese et al., 2001 ; Wester et al., 2012).

Incidence des principales tumeurs observées dans l’étude de Kroese et al.,1999, 2001:

[7] Papillomes[8] Carcinomes
Les mâles se sont montrés plus sensibles aux effets du benzo(a)pyrène pour l’augmentation significative dose-dépendante de l’incidence des papillomes gastriques (à partir de 3 mg.kg-1) que les femelles (10 mg.kg-1).
Dans une autre étude de cancérogénèse, des tumeurs de l’estomac, de l’œsophage et du larynx avaient été décrites chez le rat exposé, 5 jours par semaine, à 0,15 mg.kg^-1 de benzo(a)pyrène (Brune et al., 1981).

Des tumeurs cutanées ont pu être observées après l’application de benzo(a)pyrène sur la peau de souris, de rats, de lapin ou de hamster (en absence de promoteur exogène) (US EPA, 2017). Quelques-unes des études réalisées chez la souris, espèce la plus sensible, sont succinctement présentées.

Lors des études de cancérogenèse réalisées sur la peau de souris, le benzo(a)pyrène est l’hydrocarbure aromatique polycyclique qui a induit le plus grand nombre de tumeurs dans le délai le plus court après le dibenzo(a,h)anthracène (IARC, 1973).

Chez la souris, la dose de benzo(a)pyrène induisant des tumeurs varie en fonction du type de véhicule utilisé. Des concentrations déférentes de benzo(a)pyrène dissout soit dans une solution de décaline, soit dans un mélange n-dodécane, décaline ont été appliquées sur le dos des souris pendant 50 semaines. Vingt et un pour cent des animaux présentaient des tumeurs malignes pour une dose de 0,0054 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène lorsque ce dernier est dissout dans le mélange n-dodécane, décaline. Alors que 42 % des tumeurs cutanées ont été observées à partir de 4,8 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène dissout dans de la décaline seule (Bingham et Falk, 1969).

Une application cutanée hebdomadaire pendant 29 semaines aux doses de 16, 32 et 64 µg montre que les premières tumeurs surviennent entre 12 et 14 semaines après le début de l’exposition pour les deux doses les plus élevées et après 18 semaines pour la dose la plus faible. L’évolution du stade de papillome bénin au stade de carcinome malin se produit en 8,1+ 4,5 semaines (Albert et al., 1991a). Il existe une relation dose-effet. Les mécanismes de formation tumorale correspondent à la fois à une prolifération cellulaire et à des dommages génétiques.

Une exposition de 19-20 semaines induit chez la souris la formation de papillomes et de carcinomes (Cavalieri et al., 1988 ; Shibik et Porta, 1957). Le benzo(a)pyrène est un initiateur tumoral. L’application topique sur le dos de souris d’une dose unique induit 80-92 % de papillomes quand il est associé avec l’acétate de tétradécanoyl phorbol (TPA) ou l’huile de croton favorisant la promotion tumorale (Cavalieri et al., 1988). L’application topique de 10 doses de benzo(a)pyrène (0,1 mg.dose^-1) sur le dos de souris (Swiss) pendant 20 semaines provoque l’apparition de tumeurs cutanées quand il est associé avec l’huile de croton (Hoffmann et al., 1972).

Aucune étude n’a évalué le potentiel génotoxique du benzo(a)pyrène seul chez l’homme, quelle que soit la voie d’exposition. Dans des fonderies, des mesures individuelles réalisées sur des travailleurs exposés à des mélanges de HAP ont permis de relever des concentrations de benzo(a)pyrène comprises entre 2 et 60 ng.m^-3. Des prélèvements ont permis d’y associer la présence de 1-hydroxypyrène urinaire, ainsi que la présence d’adduits benzo(a)pyrène-ADN au niveau des leucocytes sanguin (Santella et al., 1993). Plusieurs études ayant réalisés des tests d’aberrations chromosomiques et/ou du micronoyau avec blocage de la cytokinèse sur des leucocytes ont montré les effets génotoxiques de l’exposition aux mélanges de HAP dans les usines de coke (Ada et al., 2013 ; Duan et al., 2009 ; Kalina et al., 1998 ; Qiu et al., 2007 ; Siwińska et al., 2004). Ces résultats sont observés pour des niveaux moyens d’1-hydroxypyrène urinaire de 0,82 µmol.mol^-1 créatinine ± [0,05 à 14,99] chez des travailleurs exposés et de 0,23 µmol.mol^-1 créatinine ± [0,01 à 2,69] chez les témoins, avec en moyenne 50 personnes par groupe.

1-hydroxypyrène urinaire : Utilisé pour la surveillance biologique des HAP

Chez l’animal, des femelles gestantes de singe Erytrocebus patas ont été traitées avec une dose unique de benzo(a)pyrène (5 ou 50 mg.kg^-1) par voie orale à J50, J100 et J150 de la gestation (terme à 160 jours). Les fœtus ont été étudiés après césarienne 1 à 50 jours après le traitement. Les organes, le placenta, le foie des mères ont été observés pour vérifier la présence d’adduits. La concentration en adduits ADN-benzo(a)pyrène est très importante dans les organes fœtaux, les placentas et les foies maternels tout au long de la gestation avec un pic au milieu de la gestation (Lu et al., 1993).

Des souris ont été nourries pendant 21 jours avec 0 - 0,0325 – 0,1825 – 1,625 – 3,25 – 6,5 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène. Des observations ont été réalisées sur le foie, les poumons, le pré-estomac afin de vérifier les concentrations en adduits ADN-benzo(a)pyrène. La concentration d’adduits augmente de manière linéaire dans le foie et les poumons alors qu’elle prend une forme de plateau pour les doses les plus élevées au niveau du pré-estomac (Culp et Beland, 1994).

L’exposition par voie orale à une dose de 10 mg.kg^-1 chez la souris provoque des mutations génétiques mises en évidence par le test « mouse coat color spot test » (Davidson et Dawson, 1976, 1977). L’exposition par voie orale de souris à une dose unique variable entre 62,5 et 500 mg.kg^-1 provoque une augmentation de l’apparition de micronoyaux au niveau des cellules de la moelle osseuse 48 heures après l’administration (Awogi et Sato, 1989). Cette observation a été confirmée dans d’autres études dans lesquelles des doses simple, double ou triple ont été testées chez des rats ou des souris de différentes souches et pour lesquelles différents types cellulaires ont été analysés : érythrocytes polychromatiques de la moelle osseuse, réticulocytes sanguins périphériques (Shimada et al., 1990 ; Shimada et al., 1992).

Une méta-analyse regroupant des études in vivo chez le rongeur relatives aux augmentations de la fréquence de micronoyaux dans le sang a permis d’établir une BMD₁₀ de 1,28 mg.kg^-1 de masse corporelle pour le benzo(a)pyrène (Hernández et al., 2011).

Chez des femmes chinoises exposées à 0 - 0,184 - 0,383 mg.m^-3 de benzo(a)pyrène (exposition à des mélanges de HAP en fonction du mode de cuisson des aliments), des adduits benzo(a)pyrène-ADN ont été retrouvés dans le placenta chez 5, 47 et 58 % des femmes respectivement (Mumford et al., 1993a ; Mumford et al., 1993b).

Chez des rats exposés par inhalation (« nose only ») à du benzo(a)pyrène (75 µg.m^-3, 4 heures par jour) pendant 60 jours, des baisses du poids des testicules (p<0,025), du poids et de la longueur des tubules (p<0,002) et de la production journalière de spermatozoïdes (p<0,05) ont été observées (Archibong et al., 2008 ; Ramesh et al., 2008). Ces effets ont été accompagnés par une diminution des concentrations plasmatique et intra-testiculaire de testostérone et l’augmentation concomitante de LH plasmatique, témoignant de l’atteinte de la fonction endocrine et testiculaire par le benzo(a)pyrène.

Des souris CD-1 gestantes ont été exposées à 10, 40et 160 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène par voie orale pendant 10 jours. Les effets de cette exposition ont été étudiés sur la génération F1 qui a été accouplée à un lot d’animaux non traités (MacKenzie et Angevine, 1981). Cette étude a permis de révéler que le benzo(a)pyrène administré par gavage chez la souris CD-1 en gestation induit une diminution du nombre de parturitions et une augmentation de la stérilité chez les jeunes. Cette atteinte transgénérationnelle de la fertilité a été confirmée chez des petites femelles exposées in utero (10 mg.kg^-1) (accouplées à des mâles non traités) à partir d’un protocole similaire toujours chez la souris (Kristensen et al., 1995).

Sur une autre souche de souris (Swiss), l’exposition par voie orale à 33,3 - 66,7 et 133,3 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène pendant 10 jours n’a permis d’observer aucun effet sur la fertilité (Rigdon et Neal, 1965).

L’exposition par voie orale à 0,1 % de benzo(a)pyrène chez le rat pendant 28 jours n’a pas montré d’effet sur le cycle œstrogénique des femelles mais une diminution du nombre de gestations est rapportée chez le rat femelle exposé au benzo(a)pyrène par contamination de la nourriture, ainsi que des effets sur le développement des petits (Rigdon et Rennels, 1964).

Ces études montrent qu’il existe une toxicité sur la reproduction chez l’animal, mais qu’elle dépend de l’espèce, de la souche et des niveaux de doses administrés.

Des travaux plus récents ont mis en évidence une toxicité ovocytaire chez des femelles exposées à 10 mg.kg^-1 de benzo(a)pyrène tous les 2 jours pendant 60 jours notamment marquée à la plus forte dose par une baisse du poids absolu et relatif des ovaires (p<0,05), une diminution du nombre de follicules primordiaux (p<0,05) ainsi qu’une augmentation de la durée des cycles œstraux (p<0,05) et une diminution de la de la sécrétion sérique d’œstradiol (p<0,05) (Xu et al., 2010). Le traitement administré à la dose inférieure de 5 mg.kg^-1 n’a eu aucun effet significatif sur les paramètres examinés.

Concernant les mâles, le benzo(a)pyrène administré pendant 10 jours par voie orale à une dose de 50 mg.kg^-1 est responsable d’une forte toxicité testiculaire se traduisant à la fin du traitement par une diminution de 40 % du nombre total et de 42 % de la production journalière de spermatozoïdes (p<0,05), associée à une baisse de la mobilité (p<05). Cette toxicité spermatique a été confortée par une diminution du poids relatif des testicules (environ 35 %) et de sévères lésions histologiques des tubes séminifères (Arafa et al., 2009). Un déséquilibre de la balance oxydants/anti-oxydants serait, selon les auteurs de l’étude, au moins en partie à l’origine des effets testiculaires induits par le benzo(a)pyrène.

A de plus faibles doses de 1 ou 5 mg.kg^-1 administrée par voie orale chez le rat pendant de 90 jours, une autre voie mécanistique impliquant l’activation des macrophages testiculaires a été suggérée par l’équipe de Zheng (Zheng et al., 2010). L’augmentation de la production d’IL-1β par les macrophages activés agirait comme un inhibiteur de la stéroïdogenèse, et serait donc à l’origine de la baisse de production de testostérone.

A notre connaissance, il n’existe pas d’étude disponible.

Aucune étude n’est disponible chez l’homme concernant les effets de la toxicité du benzo(a)pyrène seul sur le développement. Néanmoins, des effets sur le développement ont été rapportés dans des études humaines d’exposition in utero aux HAP, mentionnant notamment des diminutions du poids de naissance, de la croissance pondérale post-natale, du périmètre crânien, de même que l’augmentation de la fréquence de fausses couches et de naissance prématurée (US EPA, 2017).

Des mesures individuelles de l’exposition environnementale aux HAP (8 dont le benzo(a)pyrène) réalisées pendant 2 jours consécutifs au cours du 3^ème mois de grossesse de 263 femmes Dominicaines et Afro-américaines résidents dans les centres urbains de Washington et New York ont permis d’établir un lien significatif avec un petit poids de naissance (p=0,003) et une diminution du périmètre crânien (p=0,01) (Perera et al., 2003). Seule l’inhalation de la concentration totale de HAP en moyenne de 3,7 ng.m^-3 sur l’ensemble de l’échantillon est rapportée. Sur cette même cohorte, aucune association significative entre la formation d’adduits (benzo(a)pyrène-ADN sur leucocytes) chez les mères et le poids de naissance n’a été observée (Perera et al., 2004).

Les effets de l’exposition environnementale aux HAP (estimée en moyenne à 2,26 ng.m^-3 dans le quartile le plus élevé) sur le développement neurologique ont été plus particulièrement examinés dans deux cohortes évoquant notamment un effet possible, une réduction des facultés cognitives (Perera et al., 2009 ; Tang et al., 2008), des déficits de la fonction neuromusculaire (Tang et al., 2008), des troubles de l’attention et un comportement anxieux ou dépressif consécutifs à une exposition prénatale aux HAP (Perera et al., 2012). Ces résultats sont issues deux cohortes de naissances, l’une en Chine (110 femmes enceintes vivants à proximité d’une centrale thermique recrutées entre mars et juin 2002) et l’autre aux Etats-Unis (exposition de 253 mères recrutées entre 1998 et 2003 à l’environnement urbain et plus particulièrement en 2001 aux fumées des incendies du World Trade Center) où les études ont eu recours à des dosages spécifiques du benzo(a)pyrène (formation d’adduits à l’ADN dans le sang du cordon ombilical).

Par voie alimentaire, deux autres études ont recherché les effets de l’exposition pendant la grossesse au benzo(a)pyrène et d’autres HAP (estimation de l’exposition par questionnaire) sur le poids et la taille à la naissance. La première cohorte espagnole de 657 femmes a mis en évidence une association entre l’exposition au benzo(a)pyrène (consommation moyenne estimée à 0,19 ± 0,6 µg benzo(a)pyrène.j^-1) avec la diminution du poids et de la taille à la naissance, ainsi qu’un petit poids pour l’âge gestationnel uniquement chez les femmes dont la consommation de vitamine C était faible (Duarte-Salles et al., 2012). Une seconde étude réalisée sur une plus large population de 50 651 femmes enceintes en Norvège a confirmé l’association entre l’apport alimentaire de benzo(a)pyrène avec une baisse du poids et de la taille des nourrissons chez toutes les femmes, y compris les non-fumeuses (comparaison entre les femmes du 1^er tertile, exposition estimée à 125 ± 33 ng benzo(a)pyrène.j^-1 et celles du 3^ème tertile, exposition estimée à 175 ± 53 ng benzo(a)pyrène.j^-1). Chez les femmes consommant moins de 85 mg.j^-1 de vitamine C (valeur recommandée), l’association était plus forte, suggérant un effet protecteur par la vitamine C vis-à-vis des effets du benzo(a)pyrène sur le développement in utero (Duarte-Salles et al., 2013).

Dans un contexte similaire, une petite étude (29 cas – 31 témoins) rapporte une augmentation non significative du dosage placentaire de benzo(a)pyrène (moyenne de 13,85 ± 7,06 ppb) chez les femmes ayant accouché prématurément par comparaison au groupe témoin (moyenne de 8,83 ± 5,84 ppb) (Singh et al., 2008). D’autres HAP, fluoranthène et benzo(b)fluoranthène, ont été significativement augmenté (p<0,05), l’exposition aux HAP pendant la grossesse étant d’origine environnementale et alimentaire (principale source).

Par inhalation, une augmentation dose-dépendante de la mortalité embryonnaire et fœtale est visible dès la plus faible dose testée de 25 µg.m-3 (-19 %) pour une exposition entre les 11 et 20èmes jours de gestation chez le rat (Archibong et al., 2002 ; Wu et al., 2003). Etude sur le développement pour des expositions par inhalation:

Plusieurs études par voie orale ont montré que l’exposition in utero au benzo(a)pyrène est embryo- et fœtotoxique (résorptions embryonnaires et fœtales), et entraîne une diminution du poids des petits après la naissance.


Principales études sur le développement (exposition au benzo(a)pyrène in utero ou néonatale) pour des expositions voie orale :



Une baisse d’environ 40 % de la taille des portées a été décrite chez des souris traitées par gavage du 7 au 16^ème jour de gestation à des doses de 160 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène, l’effet n’étant plus visible aux doses inférieures de 40 et 10 mg.kg^-1.j^-1 (MacKenzie et Angevine, 1981). Une diminution du poids des petits, apparente à la plus faible dose testée de 10 mg.kg^-1.j^-1 seulement 42 jours après la naissance est également rapportée.

A de plus faibles doses par voie orale (jusqu’à 1,2 mg.kg^-1.j^-1), l’exposition de benzo(a)pyrène pendant la gestation est sans effet sur la taille des portées chez le rat (Brown et al., 2007 ; Jules et al., 2012 ; McCallister et al., 2008).

Dans les études où l’exposition a été réalisée après la naissance, une baisse de poids des petits en moyenne de 10 à 20 % a été observée pour des doses se situant dans la fourchette de 2 à 25 mg.kg^-1.j^-1 (Chen et al., 2012 ; Liang et al., 2012).

Il a par ailleurs été observé chez la souris que ces effets embryo/foetotoxiques dépendent partiellement de la capacité d’induction des récepteurs Ah des cytochromes P450 de la mère et du fœtus. Cette capacité d’induction est elle-même dépendante du patrimoine génétique de chaque individu. Les différents protocoles expérimentaux utilisés montrent également l’importance de la voie d’administration (orale ou intrapéritonéale) dans l’induction des effets (Hoshino et al., 1981 ; Legraverend et al., 1984 ; Shum et al., 1979).

Chez des souris (Ah-/-), génotype non inductible du gène Ah codant pour l’arylhydrocarbone hydroxylase (enzyme impliquée dans le métabolisme du benzo(a)pyrène) exposées par voie orale du 2 au 10^ème jour de gestation à 120 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène, la toxicité intra-utérine des embryons Ah-/- (résorptions et malformations) était nettement plus marquée que celle des embryons Ah+/-(Legraverend et al., 1984). Dans les mêmes conditions d’exposition, aucune différence portant sur les allèles des embryons n’est visible quand les mères sont de génotype (Ah+/-). Par des analyses ex-in vivo, il a été montré que la faible activité métabolique des mères Ah-/- (cellules intestinales et hépatiques) conduit à une exposition in situ des embryons plus élevée au benzo(a)pyrène que les mères Ah+/- ; la concentration des métabolites toxiques (1,6-benzo(a)pyrène et 3,6-quinones) est plus importante chez les embryons Ah-/- que chez les embryons Ah-/+. Par voie intrapéritonéale, les résultats sont inversés, (Hoshino et al., 1981), et soulignent l’importance de la voie d’entrée pour des composés tératogènes agissant sur leur propre métabolisme.

En ce qui concerne les effets sur le développement du système nerveux, des études ont examinés en détail les effets du benzo(a)pyrène administré à de faibles doses (0,02 à 20 mg.kg^-1.j^-1) oralement à de jeunes animaux, rats et souris, juste après la naissance. Les résultats les plus convainquant émanent de deux études qui ont évalué les animaux au moyen d’une batterie de tests neurocomportementaux et qui ont pu observer chez le rat ou la souris des déficits probants aux tests de mémoire, d’apprentissage et de comportements anxieux, ou encore au niveau de l’apprentissage sensorimoteur et de la fonction neuromusculaire, avec le plus souvent des effets sur plusieurs paramètres testés individuellement dans différents tests comportementaux (Bouayed et al., 2009 ; Chen et al., 2012).

Effets du benzo(a)pyrène sur le développement neurologique chez le rongeur:



Malgré la différence de protocole de ces deux études (différentes espèces ; exposition via l’allaitement versus par gavage, il persiste une cohérence dans les résultats observés à des doses comparables ≥ à 0,2 mg.kg^-1.j^-1 (Chen et al., 2012) et ≥ à 2 mg.kg^-1.j^-1 (Bouayed et al., 2009), et en absence de toxicité maternelle ou de toxicité néonatale. Dans ces études, les déficits neurocomportementaux sont visibles dès la période néonatale jusque chez les jeunes adultes, comprenant des effets du traitement à la fois chez les animaux après sevrage, les animaux pré-pubères et sexuellement matures, ce qui suggère que les effets du benzo(a)pyrène sur le développement neurologique puisse être irréversibles (US EPA, 2017).

Parmi les tests réalisés dans l’étude de Chen et al., 2012, les paramètres les plus convaincants en termes de toxicité neurocomportementale ont été observés à partir des tests de champ ouvert, le labyrinthe aquatique de Morris et le test de labyrinthes surélevés. Les résultats, similaires dans les deux cohortes de rats testés, ont montré que les écarts de comportement persistent, avec notamment un comportement anxieux qui s’aggrave après des semaines et des mois chez les animaux juvéniles et adultes exposés juste après la naissance.

Des effets sur le développement cardio-vasculaire ont également été observés sur la descendance de rates exposées par voie orale (gavage) à différentes doses de 0, 150, 300 ou 600 mg.kg^-1.j^-1 de benzo(a)pyrène entre le 14 et 17^ème jour de gestation. Les auteurs ont observé chez les petits de 53 jours une augmentation significative de la tension artérielle systolique à partir de 300 mg.kg^-1.j^-1 qui prédispose à des troubles cardiaques plus tard au cours de la vie (Jules et al., 2012).