Exposition à l’air intérieur

Chez les enfants

D’après les études réalisées en Angleterre dans les années 1970, il a été montré que les enfants vivant dans des habitations équipées d’un four à gaz présentaient des symptômes respiratoires plus marqués que ceux vivant dans des habitations équipées d’un four électrique. Les premières études ont permis de classer les sources d’exposition mais présentent peu de données chiffrées d’exposition.

Dans certaines d’entre elles, les mesures ont été pratiquées sur une sous population de l’étude et pendant une courte période d’exposition ou chez une population proche de l’étude mais dont les individus n’étaient pas inclus dans l’étude elle-même (Ackermann-Liebrich et Rapp, 1999).

De nombreuses études ont été réalisées pour identifier les symptômes et les pathologies induites par une exposition au NO₂ chez les enfants. L’hypothèse selon laquelle le NO₂ peut altérer la santé en augmentant la vulnérabilité aux pathologies infectieuses aiguës a été bien étudiée chez les enfants même si les pathologies respiratoires représentent la majorité des maladies de l’enfance. Ces pathologies seraient à l’origine de prédispositions à des maladies respiratoires chroniques d’apparition plus tardives (Samet et al., 1983).

Une revue et une méta-analyse ont été réalisées par l’US EPA (Hasselblad et al., 1992) afin de résumer les résultats des différentes études lors d’expositions au NO₂ dans l’air intérieur et l’effet de celui-ci sur les pathologies respiratoires chez l’enfant âgé de moins de 12 ans (Dijkstra et al., 1990 ; Ekwo et al., 1983 ; Keller et al., 1979 ; Melia et al., 1977, 1978, 1979, 1982 ; Neas et al., 1990 ; Ogston et al., 1985 ; Ware et al., 1984). Les résultats des différentes études sont relativement concordants, et un odds ratio de 1,2 a été estimé soit une augmentation de 20% des pathologies chez les enfants vivant dans des habitations équipées de four à gaz. Cette augmentation correspond à une augmentation de l’exposition de 30 µg.m^-3 (0,016 ppm) de NO₂. Les niveaux d’exposition correspondent à des moyennes hebdomadaires. Dans ces études, il n’est pas possible de différencier les expositions chroniques à des pics répétés de celles correspondant à un bruit de fond élevé. Cette méta-analyse est basée sur des études réalisées chez des enfants scolarisés ; deux des études incluses dans la méta-analyse n’ont pas observé d’effets chez les enfants.

Depuis cette méta-analyse, d’autres études ont été publiées. Une étude réalisée aux Pays Bas sur 1 000 enfants scolarisés, dans laquelle les niveaux de NO₂ ont été mesurés dans la cuisine, la salle à manger et la chambre à coucher montre un effet légèrement négatif sur les paramètres de la fonction respiratoire (Brunekreef et al., 1990).

Deux études prospectives réalisées aux États Unis sur 900 et 1 200 enfants, suivis respectivement pendant les 12 ou 18 premiers mois, ne montrent pas d’augmentation de la fréquence des symptômes respiratoires ou des pathologies chez les enfants vivant dans des habitations équipées d’un four à gaz (Aldous et al., 1996 ; Samet et al., 1993).

En Australie une étude sur 14 000 familles avec de jeunes enfants a montré une association entre l’utilisation de four à gaz naturel et l’asthme, cette association n’a pas été retrouvée pour les autres sources d’exposition au NO₂ (four à pétrole, feux de bois,…)(Volkmer et al., 1995).

Une autre étude australienne a mesuré les concentrations en NO₂ dans les classes de 388 enfants scolarisés pendant les heures d’école au cours de la période de chauffe.

De plus, les parents de ces enfants ont été équipés d’appareils de mesure au cours de 4 soirées. Des expositions à des pics de 1 heure à au moins 150 µg.m^-3 (0,078 ppm) ont été mesurés dans les habitations comprenant un four à gaz. Une augmentation de la toux et de l’absentéisme scolaire est rapportée chez ces enfants (Pilotto et al., 1997).

D’autres études (Emenius et al., 2003 ; Magnus et al.,1998 et Esplugues et al., 2011), portant sur une population d’enfants ne présentant pas d’antécédents familiaux d’asthme, ne montrent pas d’association significative entre une exposition au NO₂ mesuré dans l’air intérieur (niveaux médians ou moyens respectivement de 13, 15 et 20 μg.m^-3)et l’apparition de pathologies respiratoires chez l’enfant. A l’inverse, les études de Neas et al., 1991 et Li et al., 2006 ont pu établir une interaction significative entre des concentrations 20 μg.m^-3 et l’apparition de pathologies respiratoires sur une population d’enfants comparable.

Sur les enfants à risque, c'est-à-dire dont au moins un membre de la fratrie est asthmatique, 3 études (Garrett et al.,1998 ; Belanger et al., 2003 ; van Strien et al., 2004) montrent une association significative entre les symptômes respiratoires et une exposition au NO₂ sur le long terme (moyenne d’exposition supérieures à 20 μg.m-³).

Chez les adultes

Plusieurs études n’ont pas retrouvé d’augmentation des symptômes respiratoires chez les adultes vivant dans des habitations équipées de four à gaz (Jarvis et al., 1996 ; Ostro et al., 1993 ; Viegi et al., 1992). Une étude anglaise sur 1 800 jeunes adultes a trouvé une réduction de la fonction pulmonaire chez les femmes mais pas chez les hommes (Jarvis et al., 1996).

Il existe une différence dans les résultats obtenus dans les études d’exposition au NO₂ présent dans l’air intérieur chez les jeunes enfants, les enfants scolarisés ou chez les adultes. Les études prospectives pour des expositions chroniques ne montrent pas d’effet chez les jeunes enfants alors que les études réalisées chez les enfants scolarisés ou les adultes montrent une augmentation légère pas toujours statistiquement significative des symptômes et des pathologies. Cette différence pourrait être dépendante d’un temps de latence pour l’apparition des effets induits soit par le gaz soit par le NO₂ (Ackermann-Liebrich et Rapp, 1999).

Chez les personnes atteintes de maladies respiratoires, et les adultes de plus de 65 ans, plus sensibles aux effets du NO₂, des effets sanitaires plus sévères que pour la population générale se manifestent pour un niveau d’exposition d’air intérieur inférieurs à la valeur guide long terme proposée par l’OMS en 2010 (40 μg.m^-3) (ANSES, 2013).

Exposition à l’air extérieur

Chez les enfants

Les études d’exposition à l’air extérieur les plus complètes ont été réalisées chez les enfants parce qu’ils se déplacent le plus souvent dans un périmètre restreint compris entre la maison et l’école.

Les études chez les enfants comprennent une estimation des expositions au NO₂ non seulement à partir de mesures issues d’une centrale fixe mais également à partir de mesures in situ ou d’estimation du trafic au niveau des voies de circulation les plus proches. Il a été montré un allongement de la durée des symptômes respiratoires associé à l’augmentation des moyennes annuelles d’exposition au NO₂ (Braun-Fahrländer et al., 1992), une augmentation de la fréquence des hospitalisations pour des pathologies respiratoires (Walters et al., 1995) et une augmentation des traitements en milieu hospitalier pour des pathologies de l’appareil respiratoire inférieur lors d’expositions vie entière au NO₂. Dans ce dernier cas, les effets n’ont été observés que chez les filles (Pershagen et al., 1995).

Des résultats similaires ont été observés dans des écoles suisses au sein de 10 communautés, où les ratios pour la toux chronique et les infections respiratoires, comme la bronchite ou la pneumonie, sont associés à une élévation des moyennes annuelles de NO₂. Par ailleurs, les pathologies allergiques, comme l’asthme ou le rhume des foins, ne semblent pas associées aux expositions au NO₂ (Braun-Fahrländer et al., 1997).

Chez l’adulte

Une étude prospective de cohorte fournit une estimation des expositions individuelles sur une période de 10 ans pour plus de 6 000 Californiens (Abbey et al., 1993). Les estimations sont basées sur les sources d’exposition à l’intérieur des habitations et dérivées à partir du style de vie et des caractéristiques de l’habitation et de la concentration moyenne de l’air ambiant fournie par les trois points de mesure les plus proches de l’habitation. Les expositions individuelles au NO₂ ne sont pas associées à une augmentation du risque de bronchites obstructives chroniques (risque relatif de 1,26, intervalle de confiance à 95 % de 0,58-4,33 pour une augmentation de 93 µg.m^-3 (0,048 ppm)) mais devient statistiquement significatif lorsque les expositions au NO₂ mesurées dans l’air extérieur prennent uniquement en compte la moyenne des points de mesures de la ville (p=0,05, RR non communiqué). Cette différence semble liée à la différence entre le NO₂ comme indicateur de pollution de l’air intérieur versus comme traceur de la pollution lié au trafic automobile.

Les effets sur le système immunitaire correspondent à une atteinte des macrophages alvéolaires, de l’immunité humorale ou médiée par les cellules et d’interactions avec les agents infectieux.

Les macrophages alvéolaires prélevés par lavage broncho-alvéolaire chez des babouins exposés à 3 760 µg.m^-3 (2,0 ppm) de NO₂ 8 heures par jour, 5 jours par semaine, pendant 6 mois présentent une réponse altérée aux facteurs d’inhibition de la migration libérés par les lymphocytes sensibilisés (Greene et Schneider, 1978). La migration des macrophages alvéolaires est inhibée ce qui réduit leur capacité fonctionnelle de défense de l’organisme.

Richter et Damji (1988) ont montré que le pourcentage de lymphocytes T est diminué dans la rate des souris AKR/cum exposées pendant 7 semaines (7 h/j, 5 j/sem) à des concentrations de 470 µg.m^-3 (0,25 ppm) de NO₂. Le pourcentage de lymphocytes T matures « auxiliaire/inducteur » (CD4) et de lymphocytes T « cytotoxique/suppresseur » (CD8) est également plus faible dans la rate des animaux exposés. Il n’y a pas de modification dans les pourcentages de cellules « natural killer » ou de cellules T matures. Pour des expositions allant jusqu’à 36 semaines, il a été montré une diminution du nombre de lymphocytes T CD4 mais pas des lymphocytes T CD8 (Richter et Damji, 1990). Le développement de lymphomes spontanés est plus lent chez les animaux exposés au NO₂ que chez les témoins non exposés.

La souris C57BL/6J exposée à des concentrations de NO₂ de 658 µg.m^-3 (0,35 ppm) 7 h/j, 5 j/sem pendant 12 semaines présente une diminution du pourcentage du nombre total de lymphocytes T matures mais n’altère aucune des sous populations lors d’expositions de 36 semaines à des concentrations de 470 µg.m^-3 (0,25 ppm) (Richters et Damji, 1988).

Chez le singe, une exposition de 2 mois à 9 400 µg.m^-3 (3,5 ppm) de NO₂ induit une augmentation de la prédisposition aux infections bactériennes (Henry et al., 1969).

Des souris ont été exposées de manière continue ou intermittente (6 ou 18 h/j) à une concentration de 940 µg.m^-3 (0,5 ppm) de NO₂ pendant 12 mois (Ehrlich et Henry, 1968). Aucune modification de la résistance aux infections à Klebssiella  pneumonia n’est observée au cours du premier mois. Cependant, les souris exposées en continu présentent une diminution de la résistance à l’agent infectieux à 3, 6, 9 et 12 mois, traduisant un effet immunosuppresseur.

Les mécanismes d’hypersensibilité aux infections ne sont pas connus ; cependant il se pourrait qu’ils soient liés à une altération du système de destruction intra-cellulaire des microorganismes due à des dysfonctionnements des macrophages alvéolaires (Shlesinger et al., 2000).

Les effets sur la biochimie pulmonaire correspondent à une peroxydation lipidique associée à une altération des systèmes de défense anti-oxydants, pouvant générer un stress oxydant.

Des rats ont été exposés en continu à 75, 750 et 7 520 µg.m^-3 (0,04, 0,4 et 4,0 ppm) de NO₂ pendant 9 ou 18 mois (Sagai et al., 1984). Une lipoperoxydation est mise en évidence par la mesure d’éthane exhalé après 9 mois d’exposition aux concentrations les plus faibles. Pour les deux temps d’exposition, les niveaux de résidus SH liés à des protéines sont augmentés pour la concentration de 752 et de 7 520 µg.m^-3 (0,4 et 4,0 ppm).On observe une diminution de l’activité GSH peroxydase et une augmentation de l’activité glucose-6-phosphate déshydrogénase. L’activité glutathion peroxydase est également diminuée chez les rats exposés à 752 µg.m^-3 (0,4 ppm) pour une exposition de 18 mois. Une diminution des activités de l’aryl S-transférase et de l’aralkyl S-transférase est observée après 18 mois d’exposition à 752 µg.m^-3 (0,4 ppm) de NO₂.

Ces effets ne sont pas retrouvés pour les activités 6-phosphogluconate déshydrogénase, superoxyde dismutase ou disulfure réductase. Des expositions plus courtes (4 mois) aux concentrations de 752 et 7 520 µg.m^-3 (0,4 et 4,0 ppm) altèrent également le système anti-oxydant (Ichinose et Sagai, 1982).

Effets sur la mécanique ventilatoire

Des souris ont été exposées en continu (7j/sem, 23h/j) à des expositions de 376 µg.m^-3 (0,2 ppm) de NO₂ avec deux fois par jour (5 j/sem) une heure d’exposition à 1 500 µg.m^-3 (0,8 ppm) pendant 32 et 52 semaines (Miller et al., 1987). Les souris exposées à de l’air pur ou au niveau de fond de 376 µg.m^-3 (0,2 ppm) de NO₂ servent de témoins. Chez les souris exposées aux pics de NO₂, on observe une diminution de la capacité vitale et de la compliance pulmonaire.

Des rats âgés de 60 jours ont été exposés à 940 µg.m^-3 (0,5  pm) de NO₂, 22 h/j, 7j/sem avec un pic de 2 heures à 2 820 µg.m^-3 (1,5 ppm) de NO₂, 5 j/sem pendant 78 semaines (Tepper et al., 1993). Aucun effet sur la fonction pulmonaire n’est observé entre la 1^ère et la 52^e semaine d’exposition. Après 78 semaines d’exposition, la capacité vitale forcée (CVF) et la fréquence respiratoire sont diminuées.

Des rats âgés de 1 jour ou 7 semaines ont été exposés à des concentrations de base de 940, 1 880 et 3 760 µg.m^-3 (0,5, 1,0 et 2,0 ppm) de NO₂ avec deux fois par jour un pic de 1 heure de 3 fois la concentration de base pendant 1, 3 et 7 semaines (Stevens et al., 1988). Chez les nouveau-nés, la capacité vitale et la compliance pulmonaire augmentent à 3 semaines, mais pas à 6 semaines, pour des expositions aux concentrations de 1 880 µg.m^-3 et 3 760 µg.m^-3 (1 et 2 ppm) de NO₂ en présence de pics. Chez les jeunes rats adultes, la compliance pulmonaire diminue après 6 semaines d’exposition et le poids corporel est diminué à 3 et 6 semaines d’exposition à la concentration la plus élevée en présence de pics. Chez les jeunes rats adultes, les modifications de la fonction pulmonaire retrouvent des valeurs proches de la normale 3 semaines après la fin de l’exposition.

Effets sur la morphologie pulmonaire

Des rats âgés de 14 ou 16 semaines ont été exposés 7h/j, 5j/sem pendant 15 semaines à des concentrations de 1 880 µg.m^-3 (1,0 ppm), 9 400 µg.m^-3 (5,0 ppm) ou 1 880 µg.m^-3 (1,0 ppm) avec deux pics par jour de 1,5 heures à 9 400 µg.m^-3 (5,0 ppm) (Gregory et al., 1983). A la fin de l’exposition, sont observés un œdème localisé et une accumulation de macrophages au niveau sous pleural chez certains animaux exposés soit à la concentration de 9 400 µg.m^-3 (5,0 ppm) soit à 1 880 µg.m^-3 (1,0 ppm) avec un pic à 9 400 µg.m^-3 (5,0 ppm).

Une autre étude rapporte des dilatations des bronchioles et des canaux alvéolaires chez des souris exposées à 188 µg.m^-3 (0,1 ppm) de NO₂ avec un pic de 2 heures par jour d’exposition à 1 880 µg.m^-3 (1,0 ppm) pendant 6 mois (Port et al., 1977).

Crapo et al.,(1984) et Chang et al.,(1986) ont réalisé une analyse morphométrique quantitative des régions alvéolaires proximale et bronchiolaire terminale chez des rats exposés pendant 6 semaines à la concentration de base de 940 ou 3 760 µg.m^-3 (0,5 ou 2,0 ppm) de NO₂, 23 h/j, 7 j/sem, auxquelles on ajoute 2 pics quotidiens de 30 minutes à une concentration de NO₂ correspondant à 3 fois la valeur de la concentration de base 5 j/sem. Au niveau d’exposition le plus bas, le volume des pneumocytes II, des cellules interstitielles et des macrophages alvéolaires est augmenté alors que celui des fibroblastes est diminué. La surface des pneumocytes II est augmentée. La plupart de ces modifications sont également retrouvées à la concentration la plus élevée avec parfois un effet plus marqué à la dose la plus élevée (comme par exemple une augmentation également du volume des pneumocytes I).

Aux deux concentrations, le volume des pneumocytes II et des fibroblastes interstitiels augmente sans modification du nombre de cellules, alors que le nombre de macrophages alvéolaires est diminué. Le nombre de pneumocytes I diminue et la surface augmente à la concentration la plus élevée. On observe généralement une hypertrophie des pneumocytes. Au niveau de la région de la bronchiole terminale, aucun effet n’est observé pour l’exposition à la concentration la plus faible. En revanche, à la concentration la plus élevée, il y a une augmentation de 19 % des cellules ciliées par unité de membrane basale épithéliale et une diminution de la moyenne de la surface ciliée. La taille de dômes de protrusion des cellules de Clara est diminuée, donnant une apparence aplatie à l’épithélium bronchique, mais il n’y a pas de modification en nombre des cellules.

Deux études rapportent la présence d’emphysème chez le lapin exposé en continu pendant 3 ou 4 mois à des concentrations de 15 000 ou 22 600 µg.m^-3 (8,0 ou 12,0 ppm) de NO₂ (Haydon et al., 1967) et chez le rat exposé à 37 600 µg.m^-3 (20,0 ppm) puis à 28 200 µg.m^-3 (15,0 ppm) ou à 18 800 µg.m^-3 (10,0 pm) pour une durée totale de 33 mois (Freeman et al., 1972).

Effets hépatiques

Drozdz et al.,(1976) ont montré une diminution de protéines hépatiques totales et de l’acide sialique, mais une augmentation des protéines liées aux hexoses chez le cobaye exposé à 2 000 µg.m^-3 (1,0 ppm) de NO₂ 8 h/j pendant 180 jours. De plus, on observe un œdème intra-cellulaire, une inflammation et une dégénérescence du parenchyme hépatique.

Effets neuro-comportementaux

Peu d’auteurs ont cherché à analyser les effets neuro-comportementaux induits lors d’une exposition chronique au NO₂. Chez le rat exposé pendant 3 mois en continu à 600 µg.m^-3 (0,32 ppm) une diminution des réflexes conditionnés à un stimuli visuel ou auditif est rapportée (Yakimchuk et Chelikanov, 1972).

Une diminution des taux de lipides totaux, de cholestérol et de phospholipides dans différentes régions du cerveau a été mesurée chez des cobayes exposés à 9 400 ou 18 800 µg.m^-3 (5 ou 10 ppm) de NO₂ 2 h/j pendant 35 j (Farahani et Hasan, 1990).

Les taux de sérotonine et de ses métabolites au niveau du cerveau sont significativement élevés chez la souris exposée à 0,45 ppm (0,86 mg.m^-3) de NO₂ 7 h/j pendant 4 semaines (Sherwin et al., 1986).

Dans une méta-analyse combinant les estimations individuelles de 17 études de cohortes issues de 9 pays européens, aucune association positive entre l’exposition au NO₂ et le cancer du poumon n’a été observée (Raaschou-Nielsen et al., 2013).

Il n'y a pas d'augmentation du taux de tumeurs malignes chez la souris NMRI (40 ppm de NO₂ 16 mois) ou le hamster doré (40 ppm de NO₂ + 20 ppm de NO, 16 mois), bien qu'une prolifération cellulaire, une atypie de l'épithélium bronchique et des adénomes pulmonaires aient été observés (Henschler et Ross, 1966). Chez la souris A/J, présentant un taux élevé de tumeurs pulmonaires spontanées, le NO₂ (10 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, 6 mois) induit une légère augmentation de la fréquence et de l'incidence des adénomes pulmonaires (Adkins et al., 1986).

Le NO₂ peut promouvoir le développement de tumeurs pulmonaires (rat 4 ppm, 17 mois, induction par une injection i.p. de bis(2-hydroxypropyl)nitrosamine) et modifier le développement et la progression des métastases pulmonaires (souris, 0,3-0,8 ppm, 12 sem, puis injection de cellules de mélanome) (Ischinose et al., 1991)(INRS, 2006).

Les rares études ayant évalué le pouvoir cancérogène ou co-cancérogène présentent des résultats qui ne sont pas clairs ou pas cohérents. De plus, il n’existe pas d’étude réalisée selon les méthodes recommandées par l’OCDE ou utilisant des protocoles s’en approchant.

A notre connaissance, il n’existe pas de donnée disponible.

In vivo, le NO₂ induit des mutations et des aberrations chromatidiennes, dose-dépendantes, dans les cellules pulmonaires de rats exposés à des concentrations allant de 15 à 51 mg.m^-3 pendant 3 heures ; dans les mêmes conditions, le NO n'est pas mutagène (Isomura et al., 1984 ; Victorin, 1994). Les autres tests effectués avec le NO₂ sont négatifs (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes et les spermatocytes de souris, micronoyau dans la moelle osseuse de souris) (INRS, 2006).

Aucune association entre la qualité du sperme et les concentrations ambiantes de NO₂ n’a été rapportée dans deux études épidémiologiques (Rubes et al., 2010 ; Sokol et al., 2006), alors que l’étude transversale de Zhou et al., 2014 a pu établir des associations négatives entre des mesures centralisées de NO₂ (zones urbaines)et la morphologie du sperme. Dans cette dernière étude, des associations ont également été observées pour le SO₂ et les PM10.

En milieu professionnel, une diminution de la qualité du sperme a été observée chez les hommes des réseaux autoroutiers les plus fortement exposés au NO₂ (environ 160 ppb), alors qu’aucune association n’a été établie pour le comptage spermatique (Boggia et al., 2009).

Chez la femme, des associations entre les plus fortes concentrations de NO₂ au cours de la phase de stimulation de l’ovulation ou du transfert de l’embryon et la diminution du odds ratio des naissances vivantes a été récemment rapportée (Legro et al., 2010), de même qu’une association entre la baisse de fécondité et les plus fortes expositions au NO₂ au cours de la période de conception (Slama et al., 2013).

Une étude rapporte l’absence d’effet sur la spermatogenèse, les cellules germinales ou les cellules interstitielles des testicules chez des rats exposés à 1,0 ppm (1 910 µg.m^-3) de NO₂ 7 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 3 semaines (Kripke et Sherwin, 1984).

Les effets de l’exposition au NO₂ sur la croissance intra-utérine a été observée dans plusieurs études de cohortes espagnoles bien documentées (Iñiguez et al., 2012; Estarlich et al., 2011; Aguilera et al., 2010; Ballester et al., 2010)

Des rates en gestation ont été exposées à 0,43 - 0,045 ou 0,018 ppm (810, 85 ou 34 µg.m^-3) de NO₂, ce qui entraîne une augmentation de la mort intra-utérine, de morts à la naissance et de certaines anomalies non spécifiques du développement et une diminution du poids de naissance (Gofmekler et al., 1977).

Des rats femelles (Wistar) ont été exposées à des concentrations de 0,05, 0,1, 1 ou 10 mg.m^-3 (0,03, 0,05, 0,53 ou 5,3 ppm) de NO₂ 6 heures par jour 7 jours par semaine pendant toute la gestation. Le poids des mères est significativement diminué pour l’exposition à la concentration la plus élevée. Des modifications morphopathologiques sont observées chez ces femelles : bronchite desquamative et bronchiolite pulmonaire, dystrophie modérée du parenchyme et diminution du glycogène hépatique, stase sanguine et réaction inflammatoire placentaire. Lors de l’examen macroscopique, le placenta de ces mères est plus petit que celui des mères du lot témoin. Une augmentation marquée de la peroxydation lipidique est mesurée au niveau du poumon des mères et du placenta pour les femelles exposées aux deux concentrations de 0,53 et 5,3 ppm (soit 1 et 10 mg.m^-3) (Balabaeva et Tabacova, 1985). Des perturbations du développement prénatal sont rapportées, ainsi qu’une augmentation d’un facteur 2 à 4 de la mortalité tardive de post-implantation à ces deux concentrations (Tabacova et al., 1984). Ces effets sont liés à la lipoperoxidation placentaire (Tabacova et Balabaeva, 1988). Aucun effet tératogène n’est rapporté, cependant des signes d’embryotoxicité dose-dépendante et de retard de développement intra-utérin tel qu’un œdème généralisé, un hématome sous-cutané, un retard d’ossification et des anomalies du squelette ont été observés lors d’exposition des mères aux deux concentrations. L’étude des effets neuro-comportementaux réalisée sur les petits de 2 mois a mis en évidence un retard dose-dépendant du déficit de coordination, retard de développement de la locomotion et de l’activité, en plus du retard de l’ouverture des yeux et de la poussée des incisives chez les petits des mères exposées aux concentrations supérieures ou égales à 0,5 ppm (1 mg.m^-3) (Tabacova et al., 1985).