Effets respiratoires
Le système respiratoire est la principale cible lors d'une exposition par inhalation. Les effets sur le système respiratoire d'une exposition chronique professionnelle aux particules métalliques contenant du cobalt sont multiples. Ces particules peuvent induire des irritations non spécifiques des muqueuses des voies respiratoires hautes ou basses conduisant à des rhinites, sinusites, pharyngites, trachéites ou bronchites, mais la pathologie principale est l’asthme bronchique et la fibrose alvéolaire connue sous le nom maladie pulmonaire des métaux durs (ATSDR, 2024). Depuis les années 40, des troubles respiratoires ont été décrits en rapport avec l'inhalation de cobalt sans que la responsabilité exclusive du cobalt ne soit affirmée. 
L’asthme bronchique comme la dermatite de contact sont considérés comme étant basés sur une sensibilisation immunologique au cobalt qui a été observée chez des travailleurs exposés à différentes formes de cobalt, et non pas uniquement chez les travailleurs exposés aux métaux durs (IARC, 2006). 
Gennart et Lauwerys (1990) observent une augmentation significative des signes respiratoires et des troubles spirométriques chez des salariés exposés pendant plus de 5 ans à des poussières de cobalt dans une usine de production de disques pour polissage des diamants, comparativement à des salariés non exposés. Swennen et al. (1993) ne trouvent aucune différence dans les résultats des explorations fonctionnelles respiratoires de 82 ouvriers exposés au cobalt comparés à des témoins, bien que les ouvriers exposés se plaignent plus fréquemment de sifflements et de dyspnée. Une étude plus récente rapporte également une diminution de la CVF et du VEMS (p<0,05) chez des travailleurs exposés à des concentrations de cobalt pendant 8 heures allant de 0,01 à 0,19 mg.m^-3 (Hamzah et al., 2014). D’autres confirment un risque accru d’asthme professionnel en lien avec l’exposition au cobalt (Linna et al., 2003 ; Sauni et al., 2010 ; Walters et al., 2012). Toutefois, les co-expositions à d’autres métaux et composés irritants (Cr, Ni, H₂S et NH₄) mentionnées dans ces différentes études ne permettent pas d’attribuer les effets exclusivement au cobalt (ATSDR, 2024).
Une sensibilisation au cobalt par inhalation, incluant la production d’anticorps IgE et IgA, a été démontrée pour des expositions professionnelles supérieures à 3 ans, à des concentrations de 0,007 à 0,893 mg.m^-3 de cobalt (Shirakawa et al., 1988, 1989), permettant de retenir une LOAEL de 0,007 mg.m^-3 de cobalt pour cet effet. Une exposition par inhalation à des aérosols de chlorure de cobalt entraîne une crise d'asthme chez des individus sensibilisés (Shirakawa et al., 1989).

Cas particulier de l’exposition aux métaux durs
La maladie pulmonaire des métaux durs est surtout une pneumopathie interstitielle diffuse survenant chez les ouvriers de l'industrie des métaux durs (association fréquente avec le carbure de tungstène), mais aussi dans le polissage des diamants qui n’utilise pas de carbure de tungstène (Nemery et al., 1990) et chez les prothésistes dentaires (Sherson et al., 1990). Les noms de fibrose pulmonaire aux métaux durs, pneumoconiose de l'industrie du tungstène ou maladie des métaux durs désignent en fait une alvéolite aiguë ou chronique aboutissant au stade ultime à une fibrose. 
Cette pathologie rare est caractérisée par une fibrose interstitielle, initialement des bases pulmonaires et un syndrome restrictif. Les patients se plaignent d'une toux, d'une dyspnée d'effort et parfois d'oppression thoracique (Beck et al., 1962). Des signes généraux tels que fièvre, asthénie et amaigrissement sont parfois associés (Migliori et al., 1994). La plupart des patients développent une fibrose pulmonaire associée à la présence de cellules géantes intra-alvéolaires observables dans les liquides de lavages broncho-alvéolaires (Davison et al., 1983 ; Forni, 1994). Ils peuvent après plusieurs années souffrir d'une insuffisance cardiaque consécutive à une insuffisance respiratoire chronique (Beck et al., 1962). Une alvéolite allergique a été décrite chez des salariés de l’industrie des métaux durs (Sjögren et al., 1980 ; Cugell, 1992). Les symptômes (toux, dyspnée, état grippal) peuvent disparaître à l'arrêt de l'exposition mais la persistance de l'inhalation de cobalt conduit le plus souvent à une fibrose (Cugell, 1992). Un asthme professionnel est décrit chez les travailleurs des métaux durs (Sprince et al., 1988 ; Cugell, 1992). Des signes identiques sont observés chez les employés de l'industrie du diamant utilisant des disques de polissage contenant du cobalt (Gheysens et al., 1985). Dans une étude portant sur 703 salariés de l'industrie des métaux durs, Kusaka et al. (1996a) ont été identifié des facteurs de risque d'asthme tels qu'un âge supérieur à 40 ans, une atopie et l'exposition au cobalt. Des niveaux faibles d'exposition au cobalt (< 50 µg Co.m^-3) sont associés à un plus fort risque d'asthme, bien que la détérioration de la fonction ventilatoire semble en rapport avec la durée d'exposition (Kusaka et al., 1996b). Enfin, Nemery et al. (1992) ont étudié une cohorte de 194 salariés, issus de 10 ateliers de polissage des diamants, ayant été soumise à différents niveaux d'exposition de cobalt. Cinquante-neuf travailleurs (46 hommes et 13 femmes) d’autres ateliers de l’industrie du diamant constituent le lot témoin. L’analyse de la composition des différents prélèvements a montré que certains ateliers présentaient des niveaux élevés en fer et des traces de cuivre, zinc, titane, manganèse, chrome, silice ou dioxyde de silice. Il a été vérifié l’absence de tungstène. De plus, si de l’amiante a été utilisée pour coller les diamants auparavant, il a été jugé que les niveaux d’exposition des travailleurs de cette étude n’étaient pas suffisants pour avoir un impact sur leur santé. Les individus (73 hommes et 19 femmes) exposés aux niveaux les plus élevés (15,1 ± 11,7 µg Co.m^-3) présentaient des symptômes respiratoires (irritation), ainsi qu'une diminution de la compliance pulmonaire statistiquement significatifs (VEMS₁ et CVF, VEMS : volume expiratoire forcé en 1 seconde ; CVF : capacité vitale forcée). 
Une étude transversale a porté sur 1 039 travailleurs issus de 22 sites de production de carbure de tungstène exposés au cobalt au cours de leur activité entre 1983 et 1985 (Sprince et al., 1988). Les participants sont âgés en moyenne de 36 ans et ont été employés pendant 7 ans. Trois niveaux d’exposition sont distingués : ≤ 50 µg.m^-3, entre > 50 µg.m^-3 et ≤ 100 µg.m^-3 et > 100 µg.m^-3. Une élévation statistiquement significative de l’odds ratio de l’asthme de 2,1 a été observée chez les sujets exposés à des concentrations supérieures à 50 µg.m-3 par rapport à ceux exposés à des concentrations inférieures ou égales à 50 µg.m^-3. 

Effets cardiaques
Une exposition professionnelle à des poussières de cobalt (niveaux d'exposition non déterminés) entraîne des cardiomyopathies caractérisées par des anomalies fonctionnelles ventriculaires et une cardiomégalie (Barborik et Dusek, 1972 ; Horowitz et al., 1988 ; Jarvis et al., 1992). 
Effets hématologiques
De plus, une légère diminution du nombre d'érythrocytes et du taux d'hémoglobine a été observée chez 82 salariés exposés à 0,125 mg Co.m^-3 (Swennen et al., 1993).

 

Effets cardiovasculaires
Une cardiomyopathie similaire à celle décrite en cas d'alcoolisme est également observée chez de forts consommateurs de bière dont l'agent stabilisant de la mousse était du sulfate de cobalt (pratique abandonnée aujourd’hui) pour des ingestions de 0,04 à 0,14 mg Co.kg^-1.j^-1 sur plusieurs années (Kesteloot et al., 1968 ; Alexander, 1969, 1972 ; Morin et al., 1971). Cette atteinte cardiaque (tachycardie, arythmies supraventriculaires, anomalies de l’onde P, détérioration des conductions intraventriculaires, élévation de l’onde ST) est létale chez 40 à 50 % des patients en quelques années. Elle s'accompagne d'une atteinte hépatique nécrotique avec augmentation des taux sériques de bilirubine et d'enzymes hépatiques (Alexander, 1972 ; Morin et al., 1971). 
Une autre étude a montré qu'une administration par voie orale de 0,6 à 1 mg Co.kg^-1.j^-1 à des patients, anémiés ou non, n'entraînait pas d'effets cardiaques (Davis et Fields, 1958 ; Holly, 1955). Des carences alimentaires en vitamines et protéines ainsi qu'une participation des troubles cardiaques d'origine alcoolique expliquent probablement ces différences (Alexander, 1972 ; Shaper, 1979).
Effets gastro-intestinaux
Dans la même étude de Morin et al. (1971), il a également été observé des troubles gastro-intestinaux chez des individus ayant ingéré 0,04 mg Co.kg^-1 sur une période de quelques années.
Chez des femmes enceintes, une supplémentation en chlorure de cobalt à hauteur de 0,5 à 0,6 mg Co.kg^-1.j^-1 pendant 90 jours se caractérise par des cas d'intolérance gastrique (Holly, 1955).
Effets hématologiques
Le cobalt stimule la production de globules rouges chez l'homme via l’augmentation d’érythropoïétine. Une polyglobulie a été mesurée chez 6 sujets sains âgés de 20 à 47 ans après administration orale de chlorure de cobalt 150 mg.j^-1 (0,97 mg Co.kg^-1.j^-1) pendant une durée variable selon les individus de 7 à 14 jours (données graphiques) (Davis et Fields, 1958). L’effet est retrouvé chez les 6 sujets et survient entre les 7ème et 22ème jours. Cet effet est transitoire et un retour aux valeurs normales est observé entre le 9ème et le 15ème jour après l’arrêt de l’exposition. Cet effet est également retrouvé lors de l’exposition par voie orale à du chlorure de cobalt à raison de 0,16 mg Co.kg^-1.j^-1 pendant 3 à 32 semaines chez des patients anémiés (Duckham et Lee, 1976 ; Taylor et al., 1977). Ces effets n’ont pas été retrouvés chez des enfants exposés 0,45 à 1,8 mg Co.kg^-1.j^-1 pendant 10 semaines (Jaimet et Thode, 1955) et chez les femmes enceintes (Holly, 1955). 
Effets thyroïdiens
Le traitement de patients avec du chlorure de cobalt à raison de 1 mg Co.kg^-1.j^-1 pendant deux semaines entraîne une diminution réversible de l'activité thyroïdienne (Roche et Larisse, 1956). Cette altération de la fonction thyroïdienne s’explique par une diminution de l'incorporation d'iode par la glande thyroïde, liée à une inhibition du transport organique d'iode par le cobalt démontrée par l'administration de 0,54 mg Co.kg^-1.j^-1 à des patients pendant 10 à 25 jours (Paley et al., 1958).
Une préparation cobalt-fer à 1 – 2 – 4 – 6 mg de chlorure de cobalt.kg^-1.j^-1 a été administrée pendant 10 semaines à 18 enfants âgés de 5 à 9 ans (10 garçons et 8 filles) (Jaimet et Thode, 1955). Aucun effet significatif sur la fonction thyroïdienne n’a été retrouvé chez 17 enfants. Le dernier a été éliminé de l’étude en raison de résultats normaux suite à une préthérapie à l’iode131. 
 

Le développement d'une dermatite est un effet classique d'une exposition cutanée au cobalt chez l'homme. Cette dermatite d'origine allergique a été mise en évidence par l'application de patchs et la réalisation d'injections intra-dermiques ou encore en milieu professionnel dans le domaine de la construction. Toutefois, les niveaux d'exposition associés n'ont pu être déterminés (Alomar et al., 1985 ; Dooms-Goossens et al., 1980 ; Fischer et Rystedt, 1983 ; Kanerva et al., 1988 ; Marcussen, 1963 ; Romaguera et al., 1982 ; Valer et al., 1967). Le cobalt, agent sensibilisant par voie cutanée, a une action synergique avec le nickel pour ce type d'effet (Bonefeld et al., 2015).

Effets respiratoires
Des animaux exposés par inhalation à des aérosols de chlorure et de sulfate de cobalt présentent des atteintes respiratoires dont la sévérité est fonction du niveau d'exposition et de la durée (ATSDR, 2001).
Des expositions réitérées à un niveau de 0,4 – 2 mg.m^-3 de chlorure de cobalt soluble pendant 14 à 16 semaines induit un ensemble de lésions caractérisées par une agrégation nodulaire de pneumocytes de type II, une accumulation de macrophages alvéolaires richement vacuolisés et de grande taille et une inflammation interstitielle (Johansson et al., 1987). Une exposition par inhalation pendant 16 jours à 0 – 0,1 – 0,5 – 5 – 50 - 200 mg.m^-3 de sulfate de cobalt heptahydraté entraine la mort des rats et des souris (NTP, 1991).  Une nécrose et une inflammation de l'épithélium respiratoire sont observées pour des expositions à 1,9 et 19 mg Co.m^-3. Des effets similaires sont observés lors de l’exposition par inhalation à 0 – 2,5 – 5 – 10 – 20 – 40 mg.m^-3 d’un aérosol de particules de cobalt métallique chez des souris et des rats (NTP, 2014). 
Dans une autre étude, des expositions à 0 – 0,3 – 1 – 3 – 10 – 30 mg.m^-3 de sulfate de cobalt heptahydraté ont été pratiquées chez des rats et des souris pendant 13 semaines (NTP, 1991). La concentration de 11,4 mg Co.m^-3 est létale chez la souris uniquement. Chez les rats et les souris, l'atteinte de l'appareil respiratoire est globale mais prédomine au niveau du larynx. Chez le rat, à cette concentration, une augmentation marginale de l'incidence des cardiomyopathies est enregistrée (NTP, 1991). Pour des concentrations supérieures à 0,11 mg Co.m^-3, les rats et les souris présentent une métaplasie squameuse du larynx ainsi qu'un infiltrat histiocytaire pulmonaire. Chez le rat, pour des concentrations supérieures à 0,38 mg Co.m^-3, une inflammation chronique du larynx est décrite. Chez la souris, pour des concentrations supérieures à 1,14 mg Co.m^-3, une inflammation des cavités nasales est rapportée. Un LOAEL de 0,11 mg Co.m^-3 (sulfate de cobalt) a été déterminé chez le rat. Il est basé sur le développement d'une métaplasie du larynx. 
Une autre étude de 13 semaines a exposé des rats et des souris à 0 – 0,625 – 1,25 – 2,5 – 5 mg.m^-3 pendant 6 h par jour et, 5 jour par semaine à un aérosol de particules de cobalt métallique, de pureté 98,2 % (NTP, 2014). Les effets pulmonaires correspondant à une inflammation chronique des poumons et une protéinose alvéolaire sont observées chez tous les rats (mâles et femelles) exposés. Une atteinte des différents épithéliums respiratoires est également observée. Chez la souris, les effets les plus fréquemment observés sont une infiltration histiocytaire alvéolaire et une vacuolisation cytoplasmique de l’épithélium bronchiolaire. Là encore différentes atteintes de l’épithélium respiratoire sont également observées.
Une exposition de 2 ans à des concentrations de 0 – 0,3 – 1 – 3 mg.m^-3 de sulfate de cobalt heptahydraté (pureté d’environ 99 %) sous forme d’aérosol aqueux de diamètre aérodynamique 1,4-1,6 µm a été pratiquée à raison de 6 h par j et 5 j par semaine, pendant 104 semaines chez le rat et la souris des deux sexes (Bucher et al., 1999 ; NTP , 1998). Il a été constaté une inflammation pulmonaire et une fibrose. Cette étude met en évidence des hyperplasies de la glande surrénale chez la rate (NTP, 1998). 

Incidence des lésions non cancéreuses dans les poumons chez les souris et les rats (NTP, 1998)

* : différence statistiquement significative (p ≤ 0,05) par rapport au témoin
** : différence statistiquement significative (p ≤ 0,01) par rapport au témoin

Une autre étude de 2 ans a été menée avec un aérosol de particules de cobalt métallique à des concentrations de 0 – 1,25 – 2,5 – 5 mg.m^-3 à raison de 6 h par j et 5 j par semaine (NTP, 2014). Les effets pulmonaires sont significatifs (hyperplasie de l’épithélium alvéolaire, protéinose alvéolaire, inflammation chronique active, hyperplasie de l’épithélium bronchique) dès la plus faible dose et sont accompagnés d’effets nasaux (inflammation chronique active, atrophie de l’épithélium olfactif, métaplasie de l’épithélium respiratoire) chez les rats des deux sexes. Chez la souris, les atteintes sont également pulmonaires, nasales, pharyngées et trachéales.
Effets cardiovasculaires
L'exposition de mini-porcs par inhalation à une concentration de 0,1 mg de poussières Co.m^-3 pendant 3 mois, induit des anomalies de l'électrocardiogramme corrélées à une atteinte ventriculaire (Kerfoot, 1973).
Effets hématologiques
Une polyglobulie est également décrite chez le rat exposé à du sulfate de cobalt (1,14 mg Co.m^-3) pendant 13 semaines (NTP, 1991). Une polyglobulie est aussi observée chez les rats exposés à 2,5 ou 5 mg.m^-3 de cobalt métallique particulaire (NTP, 2014).
 

Par voie orale, une administration de 20 mg Co.kg^-1.j^-1 (sulfate de cobalt), associée ou non à de l'alcool (éthanol) pendant 5 semaines a entraîné 20 à 25 % de mortalité chez des cobayes. Bien que des effets cardiaques aient été observés chez les animaux traités, l'alcool ne semble pas intensifier l'effet toxique du cobalt (Mohiuddin et al., 1970).
Une diminution significative du gain de poids corporel est observée chez des rats traités pendant 8 semaines par du sulfate de cobalt à raison de 4,2 mg Co.kg^-1.j^-1 (Clyne et al., 1988).
Effets pulmonaires
L'administration de 30,2 mg Co.kg^-1.j^-1 (chlorure de cobalt) dans l'eau de boisson chez des rats pendant 3 mois induit une augmentation significative du poids des poumons sans modifications morphologiques et histologiques (Domingo et al., 1984).
Effets hématologiques
Une augmentation de l'hématocrite et du taux d'hémoglobine est observée chez des rats et des chiens exposés pendant 2 semaines à 3 mois à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg Co.kg^-1.j^-1 (Brewer, 1940 ; Davis, 1937 ; Domingo et al., 1984 ; Holly, 1955 ; Krasovskii et Fridlyand, 1971 ; Murdock, 1959). Des travaux plus récents rapportent ces mêmes effets dans des études de 90 jours (OCDE 408) et réalisées selon les Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL)  où les rats ont été exposés à des concentrations de 0,74 - 2,48 -7,44 mg Co.kg^-1.j^-1 de chlorure de cobalt ou 73,4 – 220 - 734 mg Co.kg^-1.j^-1 d’oxyde de cobalt (Danzeisen et al., 2020). L’hématocrite, le nombre de globules rouges et le taux d’hémoglobine augmentent à partir de 2,48 mg Co.kg^-1.j^-1 chez les mâles et de 7,44 mg.kg^-1.j^-1 chez les femelles pour le chlorure de cobalt, et de 220 mg Co.kg^-1.j^-1 pour les 2 sexes exposés à l’oxyde de cobalt pendant 90 jours. Une réversibilité de ces effets est décrite après une période de récupération de 28 jours aussi bien pour le chlorure que l’oxyde de cobalt. Sur la base de ces effets hématologiques les auteurs ont déterminé des NOAEL de 0,74 et 220 mg Co.kg^-1.j^-1 respectivement pour le chlorure et l’oxyde de colbalt. Les auteurs considèrent pour l’oxyde de cobalt que les effets hématologiques observés à la dose de 220 mg Co.kg^-1.j^-1 correspondent à une réponse physiologique adaptative de la stimulation de l’érythropoïèse avec des variations qui sont restées inférieures à 10 % par rapport aux valeurs du groupe témoin. En plus de l’absence d’effet sur la moelle osseuse et sur le poids corporel, cette dose de 220 mg Co.kg^-1.j^-1 n’est pas considérée comme nocive (NOAEL).
L’ingestion de gélules contenant une pâte de farine et de sucre imbibée d’une solution de chlorure de cobalt pendant 6 semaines induit une augmentation du nombre d’érythrocytes et du taux d’hémoglobine chez les rats à la dose de 40 mg.kg^-1.j^-1 (Stanley et al., 1947).
Effets cardiaques
Sont également décrites une hypertrophie ventriculaire gauche et des anomalies fonctionnelles diastoliques et systoliques chez des rats exposés à 8,4 mg Co.kg^-1.j^-1 sous forme de sulfate de cobalt (Haga et al., 1996).
Chez le chien, la toxicité myocardique du cobalt est caractérisée par une vacuolisation et une perte des myofibrilles (Sandusky et al., 1981a) avec des signes histochimiques de dommages sévères au niveau des mitochondries (Sandusky et al., 1981b). Les lésions sont probablement en rapport avec une interaction cobalt – groupements thiols, responsable d'un mauvais fonctionnement du cycle de l'acide citrique (Jarvis et al., 1992).

Effets rénaux
Une exposition réitérée (4 à 5 mois) par voie orale à du chlorure de cobalt provoque chez le rat une dégénérescence tubulaire rénale pour des concentrations de 10 à 18 mg Co.kg^-1.j^-1 (Holly, 1955 ; Murdock, 1959).
Effets hépatiques
Une atteinte hépatique se traduisant par une élévation des transaminases sériques (de 3,6 à plus de 100 fois plus élevées pour les taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate amino-transférase (ASAT)) et de bilirubine est rapportée chez des rats exposés de 4 à 13 semaines au chlorure de cobalt (Domingo et al., 1984 ; Mathur et al., 2011 ; Khalil et al., 2020). De tels effets sont également rapportés chez les mères et leurs petits exposés via l’allaitement à des concentrations de 20,3 mg.kg^-1.j^-1 (350 ppm CoCl₂) de chlorure de cobalt administré aux mères par l’eau de boisson du 14^e jour de gestation jusqu’au 14^e jour d’allaitement (Garoui et al., 2011).
Effets immunitaires
Une diminution de l'activité phagocytaire du système immunitaire a été observée chez des rats suite à une administration de 0,5 mg Co.kg^-1.j^-1 (chlorure de cobalt) pendant 6 à 7 mois (Krasovskii et Fridlyand, 1971). 
Effets neurologiques
Au cours d’une exposition de 7 mois aux doses 0,05 – 0,5 – 2,5 mg Co.kg^-1.j^-1, des effets neurologiques sont également décrits avec une augmentation du temps de latence des voies réflexes (0,5 mg Co.kg^-1.j^-1), ainsi qu'une altération des réflexes conditionnés pour une dose de 2,5 mg Co.kg^-1.j^-1 (Krasovskii et Fridlyand (1971).
D'autres études sur l'impact neurologique d'une administration de cobalt par voie orale montrent une diminution de l'activité motrice, du tonus musculaire, du réflexe de fuite et de la respiration chez des rats exposés à 4,25 et 19,4 mg Co.kg^-1.j^-1 (chlorure de cobalt) ainsi qu'une augmentation de la sensibilité pour 6,44 mg Co.kg^-1.j^-1 sous forme de nitrate (Singh et Junnarkar, 1991 ; Vassilev et al., 1993).

 

Expositions professionnelles
Si plusieurs études montrent un lien entre l’exposition aux métaux durs et la survenue de cancers broncho-pulmonaires (Hogstedt et Alexandersson, 1990 ; Lasfargues et al., 1994 ; Moulin et al., 1998 ; Wild et al., 2000), ce lien n’est pas retrouvé pour les expositions au cobalt seul (IARC, 2006). 
Industrie des métaux durs
Une étude rétrospective chez des travailleurs suédois montre quatre types d'expositions au cobalt : d'occasionnelle à journalière, pour des concentrations de 2 µg Co.m^-3 à 11 000 µg Co.m^-3. Sur une période de 10 à 20 ans d'expositions, 7 cas de cancers pulmonaires contre 2,5 attendus sont enregistrés (SMR de 2,78 [1,11 – 5,72], SMR : Ratio Standardisé de Mortalité : correspond au rapport du nombre de décès observés dans une cohorte d’individus au nombre de décès attendus), mais aucune information n'est disponible quant aux habitudes tabagiques de ces individus (Hogstedt et Alexandersson, 1990).
L'étude d'une cohorte de 5 777 hommes et 1 682 femmes exposés professionnellement de 39,37 à 169 µg.m^-3 Co (valeurs moyennes) et à du carbamate de tungstène montre une augmentation de la mortalité par cancer pulmonaire : SMR de 1,30 [1,00 – 1,66] (Moulin et al., 1998). Un risque significativement accru de mortalité par cancer du poumon a également été confirmé dans cette même cohorte (suivi de 1968 à 1992, regroupant 2 216 hommes et 644 femmes) avec un SMR de 1,70 (1,24-2,26] chez les hommes employés depuis plus de 3 mois (Wild et al., 2000).
Toutefois, l'interprétation des études épidémiologiques disponibles concernant l'impact cancérogène du cobalt par inhalation est difficile car il s'agit le plus souvent d'expositions multiples, notamment avec d'autres métaux cancérogènes comme le nickel et l'arsenic.
Au cours de sa dernière revue, l’IARC n’a pas retenu les récentes méta-analyses de Zhang et al., (2021) et Holy et al., (2022) en raison de l’inclusion de plusieurs études réalisées dans l’industrie des métaux durs qui ne permettent pas une interprétation fiable des résultats relative à l’exposition au cobalt du fait de co-expositions (IARC, 2023).
Industrie de production du cobalt
Chez l'homme, une augmentation des décès par cancer pulmonaire est observée chez des salariés français d'une usine électrochimique de production de cobalt. Les salariés étudiés avaient été exposés pendant au moins un an sur la période de 1950 à 1980, mais les niveaux d'exposition ne sont pas connus (Mur et al., 1987). Cette étude a été poursuivie par Moulin et ses collaborateurs (Moulin et al., (1993). La mortalité a été évaluée chez 1 148 travailleurs mais in fine s’est limitée à 870 individus. Le SMR pour la mortalité toutes causes confondues était de 0,95 [0,83-1,08] et pour la mortalité pour tout type de cancer de 1,00 [0,78-1,26]. Le SMR pour la mortalité pour les cancers des poumons était de 1,16 [0,24-3,40] chez les ouvriers employés exclusivement dans la production de cobalt et de 1,18 [0,32-3,03] pour ceux qui n’ont pas été employés dans la production de cobalt. Pour les ouvriers de la maintenance, le SMR pour la mortalité par cancer du poumon était de 2,41 [0,97-4,97] et de 2,58 [1,12-5,09] pour les ouvriers qui n’ont jamais travaillé à la maintenance au cours de leur carrière.
Plus récemment, une étude finlandaise regroupant 995 salariés employés depuis plus d’un an dans une usine de production de cobalt entre 1968 et 2004 n’a pas mis en évidence d’excès de risque de cancer du poumon : Indice ratio standardisé (SIR) 0,50 [0,18-1,08] (Sauni et al., 2017).
Autres dérivés du cobalt
L’exposition professionnelle à d’autres dérivés du cobalt est rapportée chez 874 femmes exposées à des spinelles cobalt-alumine faiblement solubles et comparée à une population témoin de 520 femmes non exposées au cobalt dans deux usines de porcelaine danoises (Tüchsen et al., 1996). Ces femmes ont été employées entre 1943 et 1992. L’incidence observée a été comparée à l’incidence attendue calculée à partir des registres nationaux des cancers. La concentration en poussières de cobalt dans ces usines a été élevée souvent > 1 000 µg.m^-3. Au cours de la période de suivi, 127 cas de cancers ont été diagnostiqués dans la cohorte. L’incidence des cancers est légèrement plus élevée chez les femmes exposées (SIR [0,93 – 1,52]) et proche de l’unité dans la population témoin (SIR : 0,99 [0,76 – 1,27]). Par comparaison avec les niveaux de référence des registres des cancers, l’incidence des cancers du poumon est plus élevée dans les groupes exposés (SIR : 2,35 [1,01 – 4,62]). Aucune relation entre la durée ou l’intensité de l’exposition n’a été trouvée. L’influence du tabagisme n’a pas été prise en compte dans cette étude.
Dans une usine de production de nickel, une incidence significative du cancer du poumon est rapportée chez les sujets moyennement (29,7 à 142 µg.m^-3 année) et fortement (144 à 3 100 µg.m^-3 année) exposés au cobalt avec des Odd ratio (OR) respectifs de 2,4 [1,0 – 5,6] et 2,9 [1,2 -6,8] (Grimsrud et al., 2005). Toutefois, la forte corrélation entre l’exposition au cobalt et au nickel ne permet pas de conclure quant aux effets cancérogènes spécifiques du cobalt.
Etudes résidentielles
Dans le cadre d’une étude prospective réalisée sur une large cohorte nationale américaine de 50 884 femmes (35 à 74 ans) ayant une sœur diagnostiquée pour un cancer du sein, aucune augmentation claire du risque de cancer du sein n’a été corrélée avec l’augmentation de la concentration atmosphérique de cobalt métal dans le lieu de résidence (White et al., 2019). Dans cette même cohorte, aucune association entre le risque de cancer du sein et la concentration de cobalt relevée dans les ongles des pieds n’a été observée (Niehoff et al., 2021). Au Mexique, aucune association chez les femmes atteintes d’un cancer du sein (452 cas histologiquement confirmés) et la concentration urinaire de cobalt (toutes voies confondues) n’a été observée (Mérida-Ortéga et al., 2022). 
 

Une étude rétrospective aux États-Unis n'a pas permis d'établir de corrélations entre les décès liés au cancer et la présence de 0,03 à 0,54 mg Co.kg^-1.j^-1 dans l'eau de boisson (Berg et Burbank, 1972).
Duan et al. (2020) ont analysé les concentrations de cobalt urinaire et d’autres métaux (baryum, cadmium, césium, molybdène, plomb, antimoine, titane, tungstène et uranium) pour évaluer la mortalité par cancer dans un échantillon de 26 056 participants représentatifs de la population générale américaine (étude NHANES) suivi entre 1999 et 2014 (total de 82 091 participants) (Duan et al., 2020). L’un des 3 modèles d’analyse après ajustements a conduit à l’observation d’une augmentation significative de la mortalité liée à l’exposition au cobalt avec un Risque relatif (RR) de 1,31 [1,01-1,70]. Cette étude présente néanmoins de nombreuses limites (courte période de suivi avec un faible nombre de décès, dosages urinaires ne reflétant pas nécessairement l’exposition au cobalt sur une période biologiquement pertinente, co-exposition à d’autres métaux lourds).
 

Par inhalation, une exposition pendant la vie entière, à de l’oxyde de cobalt (7,9 mg Co.m^-3, 7 h/j, 5 j/sem) n'augmente pas l'incidence des tumeurs chez le hamster (Wehner et al., 1977).
Chez le rat et la souris exposés au sulfate de cobalt heptahydraté par inhalation (0,3 - 1 - 3 mg.m^-3, 6 h.j^-1, 5 j.sem-1, pendant 104 semaines (NTP, 1998), il est noté une augmentation de l'incidence des néoplasmes alvéolaires et/ou bronchiolaires chez les 2 sexes. Cette étude met également en évidence la survenue de phéochromocytomes bénins ou malins avec une incidence dose-dépendante et statistiquement significative à la dose la plus élevée de 3 mg.m^-3 chez la rate (NTP, 1998). 
 

Incidence des tumeurs pulmonaires chez les souris et les rats exposés à l’heptahydrate de sulfate de cobalt pendant 2 ans (NTP, 1998).

* : différence statistiquement significative (p ≤ 0,05) par rapport au témoin
** : différence statistiquement significative (p ≤ 0,01) par rapport au témoin

Comme décrit précédemment pour les effets non cancérogènes, une autre étude de 2 ans a été menée avec des particules de cobalt métallique (pureté 98,2 %) chez des rats et des souris (NTP, 2014). Cette étude a montré la survenue de tumeurs pulmonaires, de la glande surrénale, du pancréas, des reins. Les principales tumeurs sont présentées dans le tableau ci-dessous.
 

Incidence des principales tumeurs chez les souris et les rats exposés à particules de cobalt pendant 2 ans (NTP, 2014).

* : différence statistiquement significative (p ≤ 0,05) par rapport au témoin
** : différence statistiquement significative (p ≤ 0,01) par rapport au témoin

Par une approche mécanistique, il a été montré que la dérégulation de plusieurs gènes impliqués dans le stress oxydant favoriserait le développement de carcinomes pulmonaires chez la souris et le rat exposé au cobalt métallique (Ton et al., 2021). 
Le cobalt métallique sous forme de poudre a également été testé au cours de plusieurs études chez le rat par injection intra-musculaire et une étude par injection intra-thoracique et chez le lapin par injection intra-osseuse, voies inhabituelles d’exposition. Dans toutes ces études, il a été observé des sarcomes au point d’injection (IARC, 2023).

 

Plusieurs études ont recherché l’induction d’échanges de chromatides sœurs (Gennart et al., 1993 ; Stea et al., 2000) ou de l’augmentation de la fréquence de micronoyaux (Hengstler et al., 2003) sur les lymphocytes ou les leucocytes humains lors d’expositions de salariés à des poussières métalliques de cobalt. Si une augmentation des effets est observée, les conclusions n’ont pas pris en compte les co-expositions à d’autres métaux (cadmium, plomb), ce qui limite leur interprétation.

In vivo, les effets sont limités du fait de la biodisponibilité du cobalt (II) : en effet, ces cations précipitent en présence de concentrations physiologiques en phosphates et se fixent sur des protéines comme l’albumine. 
Néanmoins, une augmentation du nombre des aberrations chromosomiques et des cassures de chromosomes a été notée dans la moelle osseuse de souris mâles exposées à une dose orale unique de dichlorure de cobalt (4,96 - 9,92 ou 19,8 mg Co.kg^-1) (INRS, 2022).
En revanche, les tests d’aberrations chromosomiques sont négatifs sur la moelle et le sperme de rats exposés à 3, 10 et 30 mg.kg^-1.j^-1 de chlorure de cobalt pendant 28 jours dans l’eau de boisson (Kirkland et al., 2015).
 

A notre connaissance, il n’y a pas d’étude sur la reproduction chez l’homme.

Deux études menées chez le rat et la souris pour des expositions par inhalation au sulfate de cobalt et au cobalt métallique décrites pour des expositions chroniques ont identifié des effets sur la reproduction (NTP, 1991, 2014).
Chez le rat exposé par inhalation pendant plus de 16 jours à du sulfate de cobalt, une atrophie testiculaire est décrite pour une concentration de 19 mg Co.m^-3 (NTP, 1991). Chez la souris, pour des expositions par inhalation pendant 13 semaines à du sulfate de cobalt, une diminution de la mobilité spermatique est observée pour une concentration de 1,14 mg Co.m^-3 ainsi qu'une atrophie testiculaire et une augmentation de la longueur du cycle œstral pour une concentration de 11,4 mg Co.m^-3 (NTP, 1991).
Chez le rat, l’exposition de deux semaines au cobalt métallique sous forme de particules induit une diminution du poids absolu des testicules à partir de 10 mg.m^-3 et une exposition de 3 mois entraine une diminution statistiquement significative du poids de la mobilité spermatique (NTP, 2014). Chez la souris, l’exposition de 3 mois au cobalt métallique sous forme de particules induit une diminution significative du poids des testicules chez les mâles exposés à 5 ou 10 mg.m^-3 par rapport aux témoins. Une diminution du poids des tissus de la reproduction, du nombre de spermatides et de spermatozoïdes dans l’épididyme et de la motilité des spermatozoïdes en lien avec des altérations histopathologiques dans les testicules et dans l’épididyme, dépendante de la concentration, est également observée (NTP, 2014).  
 

La dégénérescence et l'atrophie testiculaires sont également décrites chez le rat pour des expositions à du chlorure de cobalt par voie orale dans l'eau de boisson pendant 2 à 3 mois pour des doses de 5,7 à 30,2 mg Co.kg^-1.j^-1 (Corrier et al., 1985 ; Domingo et al., 1984 ; Mollenhauer et al., 1985 ; Nation et al., 1983 ; Pedigo et al., 1988).

Le traitement de femmes enceintes avec du chlorure de cobalt afin de pallier à des troubles hématologiques à la dose de 0,6 mg Co.kg^-1.j^-1 pendant 90 jours, n'entraîne pas d'effets sur le développement des fœtus. Toutefois, ces observations se sont limitées à la période péri-natale (Holly, 1955). Un NOAEL de 0,6 mg Co.kg^-1.j^-1 a été déterminé pour une exposition de 90 jours au chlorure de cobalt.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez l'animal (Domingo et al., 1985). L'administration de 24,8 mg.kg^-1.j^-1 de cobalt sous forme de chlorure de cobalt pendant la gestation (G6-15) ne provoque aucune modification de la croissance fœtale ou du taux de survie chez le rat (Paternian et al., 1988). Il en est de même chez la souris pour une dose de 81,7 mg Co.kg^-1.j^-1 administrée du 8^è au 12^è jour de gestation (Seidenberg, 1986).