FDTE/VTR Importer Une Valeur Toxicologique de Référence (VTR) est un indice qui est établi à partir de la relation entre une dose externe d'exposition à une substance et la survenue d'un effet néfaste. Les valeurs toxicologiques de référence proviennent de différents organismes.
Pour accéder à une information actualisée, nous conseillons au lecteur de se reporter directement sur les sites internet des organismes qui les élaborent.

PRINCIPALES ÉTUDES
Cette section rapporte les études sur lesquelles s’appuient les Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR).

Effets à seuil - Exposition par oie orale :

Condie et al., 1983
Espèce étudiée : Souris CD-1.
Sexe et nombre d’animaux par lot : 5 à 16 mâles/dose.
Voie d’exposition : voie orale par gavage.
Substance - forme chimique : bromoforme (pureté non précisée)
Temps et fréquence d’exposition : administration quotidienne pendant 14 jours.
Doses d’exposition / formes chimiques : 72 – 145 – 289 mg.kg^-1.j^-1.
Lot témoin : oui.
Protocole : Le poids du corps est mesuré au premier et au dernier jour d’exposition. Le sang est recueilli pour une analyse biochimique à l’issue de l’exposition. Le cortex rénal est prélevé pour des mesures du transport actif de l’acide para-aminohippurique (PAH) par la méthode de Cross et Taggart et une analyse histopathologique est réalisée sur le foie et les reins.
Résultats / effets observés : Aucune altération du poids du corps n’est observée. Une diminution de la production de PAH de 30 % chez les animaux exposés à 289 mg.kg^-1.j^-1 et une augmentation statistiquement significative de la glutamate-pyruvate transaminase sérique est également observée à cette dose. Des altérations mineures à modérées sont observées au niveau rénal et hépatique. Les effets hépatiques correspondent à une pâleur de la région centrolobulaire chez les animaux exposés aux doses de 145 et 289 mg.kg^-1.j^-1 et une inflammation locale à 289 mg.kg^-1.j^-1. Les effets rénaux sont une hyperplasie au niveau de l’épithélium pour des expositions à 289 mg.kg^-1.j^-1 et une glomérulonéphrite à 145 et 289 mg.kg^-1.j^-1.
Dose critique : Un LOAEL de 145 mg.kg^-1.j^-1 et un NOAEL de 72 mg.kg^-1.j^-1 sont déterminés pour les effets centrolobulaires
Qualité de l’étude : 2, étude de bonne qualité présentant des limites ainsi certains éléments comme la pureté de la substance ne sont pas précisés. De plus, seuls quelques organes ont été prélevés pour examen anatomopathologique.
L’étude du (NTP, 1989) est constituée de plusieurs études : 14 jours (étude non rapportée ci-dessous), 13 semaines et 2 ans. Elles sont rapportées ci-dessous de manière indépendante pour plus de clarté :




NTP (1989) : Etude 13 semaines
Espèce étudiée : Rat F344/N et souris B6C3F1
Sexe et nombre d’animaux par lot : 10 animaux par dose et par sexe.
Voie d’exposition : voie orale par gavage.
Substance - forme chimique : bromoforme (95 à 97 % de pureté)
Temps et fréquence d’exposition : 5 j/semaine pendant 13 semaines.
Doses d’exposition / formes chimiques : 12 - 25 – 50 - 100 - 200 mg.kg^-1 dans l’huile de maïs pour les rats des deux sexes et 25 – 50 – 100 – 200 - 400 mg.kg^-1 dans l’huile de maïs pour les souris des deux sexes.
Lot témoin : oui.
Protocole : Un suivi régulier des animaux a été réalisé avec un examen général deux fois par jour et un suivi du poids corporel hebdomadaire. A l’issue de l’étude, un examen complet des animaux a été pratiqué ainsi qu’un examen histopathologique des différents organes pour les lots témoins et ceux exposés à la dose la plus élevée.
Résultats / effets observés :
Rat :
Aucun rat n’est mort avant la fin des 13 semaines d’exposition. Les poids corporel des rats exposés et témoins sont comparables. Les rats mâles exposés aux doses de 100 - 200 mg.kg^-1.j^-1 et les rats femelles exposés à la dose la plus élevée sont tous léthargiques. Une légère diminution de l’incidence de la vacuolisation des hépatocytes est observée chez les rats mâles exposés quelle que soit la dose (3/10, 6/10, 5/10, 8/10, 8/10, 10/10 respectivement pour les doses de 0 - 12 - 25 – 50 - 100 - 200 mg.kg^-1.j^-1). L’effet est statistiquement significatif à partir de 50 mg.kg^-1.j^-1 et la sévérité de cette lésion est augmentée à 200 mg.kg^-1.j^-1
Souris :
Une des 10 souris femelles exposées à 100 mg.kg^-1.j^-1 est morte avant la fin de l’exposition. Le poids corporel moyen des souris exposées à 400 mg.kg^-1.j^-1 est diminué de 8 % par rapport aux témoins pour les mâles. Une vacuolisation des hépatocytes est observée chez 5/10 et 8/10 des souris mâles respectivement aux doses de 200 mg.kg^-1.j^-1 et de 400 mg.kg^-1.j^-1.
Dose critique : Un NOAEL de 25 mg.kg^-1.j^-1 et un LOAEL de 50 mg.kg^-1.j^-1 sont établis pour les lésions hépatiques chez le rat.
Qualité de l’étude : 1, étude de bonne qualité menée sous bonnes pratiques de laboratoire

NTP (1989) : Etude 2 ans
Espèce étudiée : Rat F344/N et souris B6C3F1.
Sexe et nombre d’animaux par lot : 50 animaux par dose et par sexe.
Voie d’exposition : voie orale par gavage.
Substance - forme chimique : bromoforme (95 à 97 % de pureté)
Temps et fréquence d’exposition : 5 j/semaine pendant 103 semaines.
Doses d’exposition / formes chimiques : 100 - 200 mg.kg^-1 dans l’huile de maïs pour les rats des deux sexes et les souris femelles et 50 - 100 mg.kg^-1 dans l’huile de maïs pour les souris mâles.
Lot témoin : oui.
Protocole : Un suivi régulier des animaux a été réalisé : un examen général deux fois par jour et un suivi du poids corporel hebdomadaire. A l’issue de l’étude un examen complet des animaux a été pratiqué ainsi qu’un examen histopathologique des différents organes pour les lots témoins et ceux exposés à la dose la plus élevée.
Résultats / effets observés :
Poids corporel et survie :
Les poids corporels moyens des rats mâles et femelles exposés à la dose la plus élevée sont diminués de 10 à 28 % par rapport aux témoins au cours de la deuxième année d’exposition. La survie chez les mâles exposés à la dose la plus élevée est significativement diminuée par rapport aux témoins après 91 semaines. Aucune différence significative n’est retrouvée chez les différents lots de rats femelles. Chez les souris, les poids moyen des souris femelles sont diminués de 5 à 16 % par rapport aux témoins. Il n’y a pas de différence de survie chez les souris mâles mais une diminution de la survie chez les souris femelles par rapport aux témoins est rapportée après 77 semaines. Une diminution de la survie de 50 % des souris femelles à toutes les doses après 92 semaines est en partie due à une infection utéro-ovarienne.
Rats :
Des polypes adénomateux ou des adénocarcinomes rares (en combinaison) du gros intestin (colon ou rectum) sont induits chez trois rats mâles à la dose la plus élevée et chez 9 rats femelles (8 à la dose la plus élevée et 1 à la dose faible).
Des modifications localisées et diffuses des graisses dans le foie (caractérisées par une vacuolisation hépatique) sont observées chez les rats avec une incidence de 23/50, 49/50, 50/50 chez les mâles et 19/50, 39/49, 46/50 chez les femelles respectivement pour les lots exposés à 0 – 100 – 200 mg.kg^-1.j^-1. Une inflammation chronique hépatique est rapportée chez les rats mâles exposés et chez les rats femelles à la dose la plus élevée. L’incidence des nécroses hépatiques est augmentée chez les rats mâles à la dose la plus élevée et est diminuée chez les femelles exposées.
Chez les rats, une augmentation de l’incidence de l’inflammation chronique et des métaplasies squameuses des canaux des glandes salivaires (mâles et femelles), métaplasies squameuses de la prostate (mâles), des ulcères du pré-estomac (mâles) et une inflammation chronique des poumons (mâles) est rapportée. Une augmentation de l’incidence de la pigmentation de la rate est observée chez les rats femelles exposés à la plus forte dose. Les lésions des glandes salivaires et des poumons sont caractéristiques d’une infection au coronavirus chez les rats.
Les lésions néoplasiques surviennent chez les animaux exposés avec une incidence plus basse par rapport à celle des témoins pour des néoplasmes préputiaux chez les rats mâles, pour les polypes du stroma utérin chez les rats femelles, pour les adénomes de la glande pituitaire antérieure chez les rats mâles et femelles, pour les fibroadénomes mammaires chez les rats femelles.
Souris :
Une augmentation de l’incidence de l’hyperplasie des cellules folliculaires de la thyroïde chez les souris femelles à la dose la plus élevée et une augmentation des modifications des graisses hépatiques chez les souris femelles exposées. Ces effets ne sont pas retrouvés chez les souris mâles.
Les lésions néoplasiques surviennent chez les animaux exposés avec une incidence plus basse par rapport à celle des témoins pour les néoplasmes alvéolaires et bronchiolaires chez les souris mâles.
Dose critique :
Pour les effets non cancérogènes : vacuolisation des hépatocytes chez le rat  : LOAEL de 100 mg.kg^-1.j^-1.
Pour les effets cancérogènes : augmentation de l’incidence des tumeurs rares du gros intestin avec une relation dose effet chez les rats mâles et femelles .
Qualité de l’étude : 2 les doses utilisées sont trop élevées et la mortalité est trop importante chez les femelles probablement par infection.

FDTE/VTR Importer Effets à seuil - Exposition aiguë par voie orale :
L’ATSDR propose un MRL de 0,7 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition aiguë au bromoforme par voie orale (ATSDR, 2005)
Cette valeur est établie à partir d’une étude expérimentale chez la souris pour une exposition à 0 – 72 – 145 – 289 mg.kg^-1.j^-1 de bromoforme pendant 14 jours (Condie et al., 1983). Une pâleur centrolobulaire est observée pour une exposition à 145 mg.kg^-1.j^-1, cet effet n’est pas retrouvé pour des niveaux d’exposition plus bas. Un NOAEL de 72 mg.kg^-1.j^-1 et un LOAEL de 145 mg.kg^-1.j^-1 sontdonc retenus.^.
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 100 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour prendre en compte l’extrapolation de l’animal à l’homme et d’un facteur 10 pour prendre en compte la variabilité au sein de l’espèce humaine.
Calcul : 72 mg.kg^-1.j^-1 x 1/100 = 0,72 mg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,7 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : pas d’indice

Effets à seuil - Exposition sub-chronique par voie orale
L’ATSDR propose un MRL de 0,2 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition sub-chronique au bromoforme par voie orale (ATSDR, 2005)
Cette valeur est établie à partir d’une étude expérimentale chez le rat et la souris exposés au bromoforme pendant 13 semaines (NTP, 1989). Une vacuolisation des hépatocytes est observée chez les rats mâles. Un NOAEL de 25 mg.kg^-1.j^-1 et un LOAEL de 50 mg.kg^-1.j^-1 sont établis pour les lésions hépatiques chez le rat.
Un ajustement au temps a été pratiqué pour tenir compte du caractère discontinu de l’exposition de l’étude source : NOAEL_ADJ = NOAEL x 5 j/7 j = 17,85 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 100 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour prendre en compte l’extrapolation de l’animal à l’homme et d’un facteur 10 pour prendre en compte la variabilité au sein de l’espèce humaine.
Calcul : 18 mg.kg^-1.j^-1 x 1/100 = 0,18 mg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,2 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : pas d’indice

Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale :
L’US EPA propose une RfD de 0,02 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique au bromoforme par voie orale (US EPA, 1991)
Cette valeur est établie à partir d’une étude expérimentale chez le rat et la souris exposés au bromoforme pendant 13 semaines (NTP, 1989). Une vacuolisation des hépatocytes est observée chez les rats mâles. Un NOAEL de 25 mg.kg^-1.j^-1 et un LOAEL de 50 mg.kg^-1.j^-1 sont établis pour les lésions hépatiques chez le rat.
Un ajustement au temps a été pratiqué pour tenir du caractère discontinu de l’exposition de l’étude source : NOAEL_ADJ = NOAEL x 5 j/7 j = 17,85 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 1 000 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour prendre en compte l’extrapolation de l’animal à l’homme, d’un facteur 10 pour prendre en compte la variabilité au sein de l’espèce humaine et d’un facteur 10 du fait de l’utilisation d’une étude avec une exposition sub-chronique.
Calcul : 18 mg.kg^-1.j^-1 x 1/1 000 = 0,018 mg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,02 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : L’US EPA attribue un indice de confiance élevé à l’étude clé, moyen à la base de données et moyen dans la RfD développée.

L’OMS propose une TDI de 0,018 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique au bromoforme par voie orale (OMS, 2011)
Cette valeur est établie à partir d’une étude expérimentale chez le rat et la souris exposés au bromoforme pendant 13 semaines (NTP, 1989). Une vacuolisation des hépatocytes est observée chez les rats mâles. Un NOAEL de 25 mg.kg^-1.j^-1 est établi pour les lésions hépatiques chez le rat.
Un ajustement au temps a été pratiqué pour tenir du caractère discontinu de l’exposition de l’étude source : NOAEL_ADJ = NOAEL x 5/7 = 17,85 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 1 000 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour prendre en compte l’extrapolation de l’animal à l’homme, d’un facteur 10 pour prendre en compte la variabilité au sein de l’espèce humaine et d’un facteur 10 du fait de l’utilisation d’une étude avec une exposition sub-chronique.
Calcul : 18 mg.kg^-1.j^-1 x 1/1 000 = 0,018 mg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,02 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : pas d’indice.

Effets sans seuil - Exposition chronique par voie orale :
L’US EPA propose un ERUo de 7,9.10^-3 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 pour une exposition chronique au bromoforme par voie orale (US EPA, 1991)
Cette valeur est établie à partir d’une étude expérimentale chez le rat et la souris exposés au bromoforme pendant 103 semaines par gavage (NTP, 1989). Cette valeur repose sur l’augmentation de l’incidence des lésions rares du gros intestin chez les rats femelles : 0/50, 1/50, 8/50 respectivement pour les doses de 0, 100 et 200 mg.kg^-1.j^-1. Une dose équivalente humaine a été calculée elle est de 0 – 10,6 – 20,5 mg.kg^-1.j^-1 respectivement pour les doses de 0, 100 et 200 mg.kg^-1.j^-1 chez les rats femelles.L’extrapolation a été menée au moyen d’un modèle multiétapes linéarisé.
Une concentration de 1,3.10^-4 mg.kg^-1.j^-1 a été déterminée pour un risque de 10^-6, 1,3.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 a été déterminée pour un risque de 10^-5 et de 1,3.10^-2 mg.kg^-1.j^-1 a été déterminée pour un risque de 10^-4.

FDTE/VTR Importer Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale :
L’ATSDR propose un MRL de 0,02 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique au bromoforme par voie orale (ATSDR, 2005)
Cette valeur est établie à partir d’une étude expérimentale chez le rat et la souris exposés au bromoforme pendant 103 semaines (NTP, 1989). Une vacuolisation des hépatocytes est observée chez les rats mâles. Un LOAEL de 100 mg.kg^-1.j^-1 est établi pour les lésions hépatiques chez le rat.
Un ajustement au temps a été pratiqué pour tenir du caractère discontinu de l’exposition de l’étude source : LOAEL_ADJ = LOAEL x 5/7 = 71,43 mg.kg^-1.j^-1
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude global de 3 000 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour prendre en compte l’extrapolation de l’animal à l’homme et d’un facteur 10 pour prendre en compte la variabilité au sein de l’espèce humaine et d’un facteur 3 du fait de l’utilisation d’un LOAEL. Un facteur supplémentaire 10 a été pris pour prendre en compte un LOAEL plus bas pour une durée d’exposition de 13 semaines dans l’étude du NTP (1989).
Calcul : 71 mg.kg^-1.j^-1 x 1/3 000 = 0,024 mg.kg^-1.j^-1 arrondi à 0,02 mg.kg^-1.j^-1
Indice de confiance : pas d’indice

Effets sans seuil - Exposition chronique par inhalation :
L’US EPA propose un ERUi de 1,1.10^-6 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition chronique au bromoforme par inhalation (US EPA, 1991)
Cette valeur est établie à partir d’une étude expérimentale chez le rat et la souris exposés au bromoforme pendant 103 semaines par gavage (NTP, 1989). Une extrapolation voie à voie a été menée à partir de la valeur obtenue pour une exposition par voie orale. Les données pharmacocinétiques suggèrent que l’absorption par voie orale est rapide et qu’il existe un mécanisme de métabolisation. La valeur par défaut correspondant à une absorption de 50 % a été utilisée en l’absence de données spécifiques pour une absorption par inhalation. En l’absence de données de cinétique suffisantes pour évaluer l’absorption par inhalation du bromoforme , le calcul de l’excès de risque pour une exposition par inhalation est basée sur la dose interne estimée pour une exposition par voie orale. Une concentration de 0,9 µg.m^-3 a été déterminée pour un risque de 10^-6, de 9 µg.m^-3 a été déterminée pour un risque de 10^-5 et de 90 µg.m^-3 a été déterminée pour un risque de 10^-4.

Effets sans seuil - Exposition chronique par voie orale :
OEHHA propose un ERUo de 11.10^-3 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 pour une exposition chronique au bromoforme par voie orale (OEHHA, 2003)
Cette valeur est construite à partir de la même étude expérimentale du NTP (1989) et retient le même effet critique. A partir des doses estimées pour l’animal de 0 – 71,4 -142,8 mg.kg^-1.j^-1, un excès de risque a été calculé de 0,0016 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 puis un équivalent pour l’homme de 0,011 (mg.kg^-1.j^-1)^-1 a été déterminé soit une concentration de 0,9.10^-4 mg.kg^-1.j^-1 pour un risque de 10^-6 et de 0,9.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour unrisque de 10^-5