Les données existantes chez l'homme par inhalation concernent des expositions professionnelles. Une centaine de salariés a fait l'objet d'un suivi médical complet (prélèvements sanguins, dosages sériques de cuivre et de protéines, tests hépatiques) sur une période de 4 ans. Les individus étaient exposés à des poussières de cuivre (granulométrie non reportée) à raison de 464, 132 et 111 mg Cu.m^-3 au cours de la première, seconde et troisième année. Une irritation des voies aériennes supérieures et des troubles gastro-intestinaux (anorexie, nausée, diarrhée) sont rapportés (Suciu et al., 1981). Ces manifestations cliniques sont également retrouvées dans une autre étude mais pour des niveaux d'exposition non déterminés (Askergren et Mellgren, 1975).
Une autre étude rapporte chez des salariés exposés à des poussières ou des fumées de cuivre, un syndrome de "fièvre des fumées de métaux" (fièvre, céphalée, sécheresse buccale, sueurs froides et douleurs musculaires) à des concentrations de 0,03 à 0,12 mg Cu.m^-3 sans information précise sur la durée d’exposition (Gleason, 1968). L’exposition concomitante à l’oxyde d’aluminium ne semble pas pouvoir être écartée.
Il a été décrit un syndrome interstitiel au niveau pulmonaire "Vineyard Sprayers' Lung" par utilisation de bouillie bordelaise par des ouvriers viticulteurs portugais. Il s'agit d'une pneumopathie interstitielle, avec des granulomes histiocytaires et des nodules fibrohyalins contenant un matériel riche en cuivre. Le passage à la forme fibrosante était très variable. Il a été observé aussi des lésions hépatiques : fibrose, cirrhose micronodulaire, angiosarcome, hypertension portale (Pimentel et Menezes, 1975).
Des pathologies pulmonaires ont également été décrites chez des artisans (dinandiers) travaillant le cuivre et présentant une concentration sérique moyenne en cuivre de 0,93 ± 0,14 mg.L^-1 significativement supérieures à celle du groupe témoin (0,70 ± 0,14 mg.L^-1 , p<0,05) (Dagli et al., 2010). Cette étude réalisée sur 30 sujets exposés a mis en évidence une prévalence élevée de pneumopathies interstitielles diffuses (17 des 30 scanners examinés), avec la présence fréquente de micronodules pulmonaires chez les ouvriers du cuivre. Néanmoins, le risque de co-exposition ne peut être totalement écarté.

Etudes environnementales :
De nombreux cas d'intoxications au cuivre par l'eau de boisson ont été décrits ainsi que leurs manifestations cliniques (troubles gastro-intestinaux essentiellement) sans toutefois fournir de données sur les niveaux d'exposition. Une famille américaine exposée à des concentrations de 3,1 à 7,8 mg.L^-1 de cuivre dans l'eau de boisson a présenté des épisodes récurrents de troubles intestinaux sur une période de 1,5 ans. Les symptômes ont cessé à l'arrêt de l'exposition (Spitalny et al., 1984). Sur la base d'une consommation hydrique matinale de 500 mL, la dose d'exposition en cuivre a été estimée 0,06 mg.kg^-1.j^-1.

Etudes chez les volontaires :
Plusieurs études réalisées sur des volontaires sains ont cherché à déterminer les doses d’exposition au cuivre dans l’eau de boisson à partir desquelles les symptômes gastro-intestinaux étaient ressentis (Araya et al., 2001 ; Araya et al., 2003 ; Olivares et al., 2001 ; Pizarro et al., 1999b ; Pizarro et al., 1999a ; Pizarro et al., 2001). Dans l’étude de Pizarro et al., 1999a,b, 60 femmes volontaires ont été réparties en 4 groupes et exposées successivement de manière aléatoire à des doses de 0, 1, 3 ou 5 mg Cu.L^-1 sous forme de sulfate de cuivre dans l’eau de boisson (soit 0,006 – 0,0272 – 0,0731 – 0,124 mg de Cu.kg^-1.j^-1). La durée totale de l’étude a été de 11 semaines, divisée en 4 périodes de 2 semaines d’exposition, séparée par des périodes d’une semaine sans exposition. Des prélèvements sanguins étaient réalisés une semaine avant le début de l’exposition et à la fin des deux périodes d’exposition Aucune modification du cuivre sanguin, céruloplasmine, hémoglobine, ou enzyme hépatique n’a été observée à partir des prélèvements sanguins réalisés avant et à la fin des deux périodes d’exposition. Vingt et un sujets ont présenté des symptômes gastro-intestinaux, principalement sous forme de nausée. Chez 9 sujets des diarrhées, avec ou sans douleurs abdominales ont été rapportées, dont 6 sont apparues durant la première semaine de traitement, sans effet dose-dépendant. Douze sujets ont présenté des douleurs abdominales, nausées et/ou vomissements, aux incidences de 3/60, 1/60, 10/60 et 9/60, respectivement dans les groupes 0 - 0,0272 – 0,0731 – 0,124 mg de Cu.kg^-1 .j^-1. La différence est significative à partir de 0,0731 mg de Cu.kg^-1.j^-1. Les effets sont réversibles à l’arrêt de l’exposition. Aucune autre différence entre les groupes n’a été retrouvée. Comme 8/12 épisodes de diarrhées ont été observés aux cours des deux premières semaines, un NOAEL de 0,0272 mg de Cu.kg^-1.j^-1 est donc déterminé pour les effets gastro-intestinaux pour une exposition chez la femme via l’eau de boisson pour une exposition de deux semaines.
Dans une étude complémentaire, des troubles gastro-intestinaux ont été ressentis indépendamment de la forme soluble (sulfate de cuivre) ou insoluble (oxyde de cuivre) de cuivre administré dans l’eau de boisson (5 mg.L^-1) sur plusieurs périodes d’une semaine (Pizarro et al., 2001).
Des hommes et des femmes ayant reçu 200 mL d’une solution de 0, 2, 4, 6, 8, 10 ou 12 mg Cu(II).L^-1, sous forme de sulfate de cuivre en boisson, une fois par semaine, pendant 12 semaines soit des doses de 0 - 0,4 - 0,8 - 1,2 - 1,6 - 2 et 2,4 mg Cu(II) (Olivares et al., 2001). Une nausée légère après l’ingestion a été fréquemment signalé à partir de la dose de 0,8 mg Cu(II). L’incidence des vomissements dès 1,2 mg était basse (11,5 %), mais augmentait de deux fois entre 2 et 2,4 mg. L’apparition concomitante de la nausée et des vomissements était moins fréquente. Un NOAEL de 0,4 mg et 0,8 mg peut être déterminé dans l’eau respectivement basées sur la nausée et les vomissements (soit 2 et 4 mg Cu.L^-1).
Des volontaires sains (1 365 adultes répartis en 4 groupes d’individus hommes et femmes) ont été exposés de manière contrôlée via l’eau de boisson et de cuisson des aliments pendant 2 mois à <0,01 (témoin) – 2 – 4 ou 6 mg de Cu.L^-1 sous forme de sulfate de cuivre (Araya et al., 2003 ; Araya et al., 2004). Une augmentation significative des symptômes a globalement été ressentie à partir de 4 mg de Cu.L^-1 (p<0,02) et 6 mg de Cu.L^-1 (p<0,005), principalement sous forme concomitante de nausées et douleurs abdominales. Une sensibilité particulière des femmes a par ailleurs été observée dans les premières semaines de traitement avec une augmentation significative du risque relatif (RR) à partir de 4 mg de Cu.L^-1 pour les femmes (RR = 1,53 ; IC_95% [1,02 – 2,05]) et 6 mg de Cu.L^-1 pour les hommes (RR = 1,9 ; IC_95% [1,02 – 2,79]) au cours de la première semaine. Néanmoins, le suivi régulier des sujets de l’étude a également permis d’observer une diminution des symptômes décrits au cours du temps aussi bien chez les femmes que chez les hommes, suggérant une réponse adaptative à l’exposition répétée de cuivre. Les symptômes ont été significativement ressentis à une dose > à 6 mg. Cu.L^-1 (valeur mesurée) dès la 2^e semaine chez les hommes et 4^e semaine chez les femmes.
Une étude en double aveugle réalisée sur un petit nombre de sujets (14 adultes sains) a recherché les effets d’un apport journalier de capsules de 10 mg de cuivre sous forme de sel de gluconate ou d’un placebo pendant 12 semaines (Pratt et al., 1985). Aucune augmentation de cuivre, de zinc ou de magnésium sérique ou urinaire n’a été rapportée chez les sujets traités. De même, aucune altération significative des marqueurs sériques de toxicité hépatique (cholestérol, triglycérides, ASAT, g-GT et lactate déshydrogénase) n’a été observée entre sujets traités et témoins. Un NOAEL de 0,14 mg.kg^-1.j^-1 (relatif à l’absence d’effet hématologique, gastro-intestinal ou hépatique) a été retenu.
Les effets du cuivre sur la fonction immunitaire de 9 jeunes hommes traités 5 mois par un apport complémentaire d’une dose d’environ 8 mg de cuivre par jour (0,11 mg.kg^-1.j^-1 sous forme de sulfate de cuivre) se sont traduits par une diminution significative du taux de neutrophiles circulant (p<0,05) et du taux sérique du récepteur à l’interleukine 2 (p<0,05), ainsi que l’augmentation de la concentration de lymphocytes circulants (p<0,05) par comparaison à des sujets témoins (n=10). Les auteurs ont également observé une diminution du taux d’anticorps dirigés contre une souche virale de vaccin (Influenza Beijing), également significative par comparaison au groupe témoin (Turnlund et al., 2004).

Autres expositions :

Un jeune homme de 26 ans a présenté une cirrhose micronodulaire et une insuffisance hépatique aiguë suite à l'absorption quotidienne pendant 2 ans de comprimés contenant 30 mg de cuivre. Cette première période d'exposition a été suivie par une consommation journalière de 60 mg de cuivre pendant une période indéterminée avant l'apparition des symptômes. Les taux sériques de cuivre et de céruloplasmine étaient normaux mais ce patient présentait une excrétion urinaire de cuivre très élevée (207 mmol.j^-1 versus <1,2 mmol.j^-1). L'analyse du taux de cuivre contenu dans son foie après transplantation a révélé des concentrations comprises entre 3 à 230 mg Cu.g^-1 contre une valeur physiologique de 20-50 mg Cu.g^-1 (O'Donohue et al., 1993).

Deux enfants ayant absorbé de fortes teneurs en cuivre pendant une période de moins de 9 mois, ont présenté une hépato-splénomégalie marquée associée à des taux sériques élevés de transaminases et bilirubine. La contamination s'est effectuée via l'eau de boisson contenant de 2,2 à 3,4 mg.L^-1 de cuivre. Le niveau de consommation est indéterminé (Muller_Hocker et al., 1988).

L'absorption de 5,7 à 637 mg Cu kg^-1.j^-1 sous forme de sulfate de cuivre a entraîné chez des adultes une nécrose hépatique centrolobulaire et une nécrose tubulaire rénale (Chuttani et al., 1965). Cette atteinte rénale a été également décrite chez un enfant ayant absorbé une solution contenant environ 3 g de cuivre sous forme de sulfate de cuivre (Walsh et al., 1977).

Dans le cadre de tests épicutanés incluant le sulfate de cuivre réalisés sur 2 660 patients, les 3,5 % de tests positifs au cuivre ont clairement été associés à une hypersensibilité au nickel. Seule une personne a présenté une sensibilisation exclusive au cuivre (électricien en contact journalier avec des câbles en cuivre et souffrant d’eczéma), cas extrêmement rare qui a conduit les auteurs à considérer le cuivre comme n’étant pas un sensibilisant (Wöhrl et al., 2001).

Une étude chez le lapin a comparé les effets pulmonaires d’une exposition par inhalation à raison de 6 h/j, 5 j/semaine pendant 4 à 6 semaines au chlorure de cadmium, cuivre et cobalt. Les lapins exposés au chlorure de cuivre, n’ont présenté qu’une légère augmentation du volume des cellules alvéolaire de type II sans lésion histologique associée, ni altération de la cellularité évaluée à partir de lavages broncho-alvéolaires à l’unique dose testée de 0,6 mg Cu.m^-3 (Johansson et al., 1983 ; Johansson et al., 1984).
Chez le rat, l’exposition à 0,2 – 0,8 et 2 mg.m³ d’oxyde de cuivre par inhalation (corps entier) pendant 4 semaines n’induit qu’une inflammation (augmentation du nombre de polynucléaires neutrophiles dans les lavages broncho-alvéolaires à toutes les doses) transitoire réversible à 13 semaines (Kirkpatrick, 2010, étude non publiée RAR, 2016, vol.3).

La majorité des informations disponibles concernent le sulfate de cuivre

Sulfate de cuivre :
Par voie orale, des rats et des souris ont été exposés à du sulfate de cuivre (respectivement 0 – 500 – 1 000 - 2 000 – 4 000 - 8 000 ppm pour les rats et 0 – 500 – 1 000 - 2 000 – 4 000 - 8 000 – 16 000 ppm pour les souris) dans l'alimentation pendant 13 semaines (Hebert et al., 1993). Les rats ont présenté une diminution de croissance pondérale à partir de 4 000 ppm chez les mâles (66 mg Cu kg^-1.j^-1) et 8 000 ppm chez les femelles (134 mg Cu kg^-1.j^-1) sans autres signes cliniques. A partir de 2 000 ppm, des lésions d’intensité variable du pré-estomac (hyperplasie et une hyperkératose) ont été décrites. Des atteintes rénales, à partir de 2 000 ppm (gouttelettes protéiniques au niveau des tubules) généralement moins sévère chez les femelles que chez le mâle, et du foie, à partir de 4 000 ppm, caractérisée par une inflammation multifocale dose-dépendante, sont rapportées. Un NOAEL a été déterminé à 1 000 ppm soit 16,3 mg Cu kg^-1.j^-1 pour les mâles et 17,3 mg Cu kg^-1.j^-1 pour les femelles pour les effets sur l’estomac. Les souris sont moins sensibles ; un NOAEL est de 2 000 ppm soit de 97 mg Cu kg^-1.j^-1 chez les mâles et de 126 mg Cu kg^-1.j^-1 chez les femelles est retenu (Hebert et al., 1993).
Des rats exposés à des doses de 40 à 250 mg Cu kg^-1.j^-1 sous forme de sulfate de cuivre pendant 2 à 6 semaines, ont présenté une nécrose hépatique centrolobulaire associée à des variations des activités enzymatiques sériques (ALAT), marqueurs de toxicité hépatique. Pour une exposition de 6 semaines, une hépatite chronique est observée. Ces lésions hépatiques sont associées à une nécrose tubulaire rénale à des doses de 150 à 250 mg Cu kg^-1.j^-1 pendant 4 à 5 semaines. Néanmoins, les effets hépatiques et rénaux initialement observés à la 6^e semaine de traitement ont naturellement régressé au cours des semaines suivantes (entre les 9^e et 15^e semaines) et ce jusqu’à la fin de l’étude (52 semaines) suggérant une tolérance au cuivre avec réversibilité des effets. (Haywood, 1980, 1985). Les animaux ont même toléré une dose de 300 mg Cu.kg^-1.j^-1 à partir de la 15^e semaine sans conséquence jusqu’à la fin de l’étude (52 semaines).
Toujours chez le rat (Fischer 344), l’administration par voie orale de sulfate de cuivre aux doses de 18 (lot témoin), 750, 1000, 1250, 1500 et 2000 µg Cu.g^-1 d’aliments sous forme de CuSO₄) pendant 3 mois a entraîné une diminution de la croissance pondérale et des changements morphologiques significatifs au niveau du foie (nécrose, inflammation portale, pigments) à partir de 1250 µg.g^-1 de Cu, avec une augmentation graduelle des lésions selon les doses de cuivre (Aburto et al., 2001).
Une diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite est observée chez des rats exposés à des doses supérieures ou égales à 40 mg Cu kg^-1.j^-1 sous forme de sulfate de cuivre pendant 20 à 90 jours (Kumar et Sharma, 1987 ; NTP, 1990 ; Rana et Kumar, 1980) et chez des porcs pour des doses supérieures ou égales à 14,6 mg Cu kg^-1.j^-1 sous forme de carbonate ou de sulfate de cuivre pendant 48-54 jours (Kline et al., 1971 ; Suttle et Mills, 1966a, 1966b).
Chez la souris, l'administration de sulfate de cuivre dans l'eau de boisson pendant 10 semaines induit une inhibition de la réponse lymphoproliférative vis-à-vis d'agents bactériens (E. coli), une diminution de la réponse anticorps et des réponses de type hypersensibilité retardée pour des doses de 100 et 200 mg Cu kg^-1.j^-1 (Pocino et al., 1990 ; Pocino et al., 1991).
Les fortes concentrations en cuivre observées dans les différents organes (x29 dans le foie, x3 dans les reins et x1,5 dans le cerveau) chez les animaux exposés jusqu’à 90 jours au sulfate de cuivre (25 ou 51 mg Cu.kg^-1.j^-1) par comparaison au lot témoin ont pu être corrélées à l’augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine pour ce qui est du foie, de l’urée sanguine en lien avec la toxicité rénale, ou encore aux résultats des différents tests neurocomportementaux en lien avec l’imprégnation de cuivre au niveau du cerveau (Kumar et al., 2015). Une diminution des performances aux tests d’agrippements (tonus musculaire), test de la tige tournante (« rotarod test » coordination motrice) ou encore au test du labyrinthe symétrique (« symmetrical dry Y-maze » activité exploratrice) a été rapportée chez les animaux après 30, 60 ou 90 jours de traitement. Le traitement a par ailleurs entraîné une perte de poids progressive significative dès 30 jours à la plus forte dose et à partir de 60 jours à la seconde dose, avec un déficit respectif de -26 et -21 % par comparaison au lot témoin à la fin de l’étude. Il n’est pas fait mention dans l’étude de l’état général des animaux susceptible d’interférer avec les résultats des différents tests de motricité. A noter également dans cette étude, qu’aucune analyse histologique des organes n’a été réalisée. Les effets étant observés à toutes les doses testées, aucune valeur de NOAEL n’a pas pu être déterminée.

Carbonate de cuivre :
A des doses de 2 000 mg.kg^-1.j^-1 pendant 13 semaines (carbonate de cuivre), entraînant une forte surcharge en cuivre, les rats soumis à une forte diarrhée, déshydratation et perte de poids n’ont le plus souvent pas survécu (Bertinato et al., 2010). Les autopsies ont révélé une distension de l’estomac et du cæcum, une dilatation des reins et plus modérée de la rate, ainsi qu’une anomalie de pigmentation du foie.
Une autre étude chez des rats montre une augmentation du taux d'hémoglobine pour une dose de 10 mg Cu kg^-1.j^-1 sous forme de carbonate de cuivre pendant 20 semaines (Liu et Medeiros, 1986).

Gluconate de cuivre :
Une surcharge plus modérée de 7,5 mg de gluconate de cuivre(II).kg^-1.j^-1 (environ 50 fois l’apport recommandé) administrée via l’alimentation à des singes adultes (2 mâles et 2 femelles) pendant 36 mois n’a entrainé aucune altération hépatique (biopsie, biochimie du sang) (Araya et al., 2012). Aucun signe clinique n’a été observé malgré une concentration hépatique de cuivre plus de 5 fois supérieure à celle des animaux témoins. Seule une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans l’inflammation (HGF, TGF_β et NF_ΚB) ont été observés au niveau du foie. En revanche chez le rat, le gluconate de cuivre administré à une dose de 80 mg Cu.kg^-1.j^-1 (20 mâles et 20 femelles)dans l’alimentation s’est avéré fatal pour 90 % des animaux après 4 à 8 mois de traitement (Harrisson et al., 1954). La mortalité a été corrélée à l’augmentation importante du cuivre hépatique ainsi qu’à l’augmentation de la concentration d’azote sanguin.
Aucun effet n’a par ailleurs été décrit chez des chiens beagle ayant reçu dans leur alimentation jusqu’à la plus forte dose de 8,4 mg.kg^-1.j^-1 de gluconate de cuivre pendant 6 à 12 mois du (NRC, 2000). Les légères modifications du taux de transaminases observées à cette dose se sont normalisées après l’arrêt de l’exposition.
Chez la souris (C57BL/6J), l’exposition vie entière à 4,25 mg Cu.kg^-1.j^-1 sous forme de gluconate de cuivre dans l’eau de boisson a entraîné une baisse de longévité de 12,8 % (réduite de 986 à 874 jours en moyenne) sans pour autant montrer d’effet sur la croissance pondérale jusqu’à 850 jours (Massie et Aiello, 1984). Aucun autre paramètre de toxicité n’a été évalué dans cette étude, en dehors de l’augmentation de la concentration en cuivre observée uniquement au niveau du foie.

Complexe cuprique :
Enfin dans la seule étude de toxicité chronique par voie orale (alimentation) sur deux ans réalisée chez le rat, la plus forte dose d’une préparation de complexe cuprique de sodium et potassium (équivalent à 2,7 -27 et 80 mg. Cu.kg^-1.j^-1) pendant 104 semaines a entrainé une coloration de plusieurs organes sans lésion cellulaire associée (52 semaines) ou encore des modifications mineures du cortex surrénalien de nature kystique chez 2 animaux, ainsi qu’un petit adénome (104 semaines) (Harrisson et al., 1954). Un NOAEL de 27 mg Cu kg^-1.j^-1 a été retenu.

Il n'existe pas de données de toxicité chronique par voie cutanée chez l'animal (ATSDR, 2004 ; OMS IPCS, 1998) en dehors d’une étude non publiée de 1965 chez le lapin pour laquelle un NOAEL de 500 mg Cu.kg^-1.j^-1 a été retenu (RAR, 2016, vol.3).

Les données épidémiologiques disponibles pour lesquelles les taux de cuivre sériques ont été mesurés lors de cancers déclarés (cancers du sein ou de l’œsophage) ne peuvent être retenues en raison d'une étiologie plurifactorielle de ces cancers (Cavallo et al., 1991 ; Dabek et al., 1992 ; Prasad et al., 1992). Au cours d'études prospectives où les taux sériques de cuivre ont été mesurés avant le développement de tumeurs, il est observé des relations entre des taux sériques en cuivre supérieurs à 1,25 mg.L^-1 et l'apparition de cancers. Toutefois, aucune certitude n'a pu être établie, ainsi qu'aucune relation dose-effet (Coates et al., 1989 ; Kok et al., 1988 ; Overvad et al., 1993).
Aucune augmentation de l’incidence de cancers n’a été décrite chez les patients porteurs de maladies génétiques susceptibles d’entraîner une accumulation de cuivre dans le foie, les reins et le cerveau (Maladie de Wilson) ou encore au niveau de l’épithélium intestinal, les reins et les fibroblastes (Maladie de Menkes) (RAR, 2016, vol.1).
Une étude cas-témoins réalisée à partir de 171 patients et 309 sujets témoins a mis en évidence un risque accru significatif d’apparition de cancer colorectal avec un apport en cuivre dans l’alimentation (comparaison entre le quartile supérieur et inférieur) (odds ratio = 2,4 IC_95%[1,3 -4,6], p<0,01), mais également avec le fer, la vitamine E et aliments à haute teneur énergétique (Senesse et al., 2004).
De même, aucune association entre l’apport en cuivre et le cancer des poumons n’a été observée dans une étude de cohorte rétrospective (Mahabir et al., 2010). Dans une étude de cohorte portant sur les associations entre de multiples antioxydants et des cancers chez les femmes, les risques de lymphome non hodgkinien, de lymphome diffus à grandes cellules B ou de lymphome folliculaire n’augmentaient pas pour les participantes dont l’apport en cuivre était plus important (Thompson et al., 2010 ; Santé Canada, 2019).
Quel que soit le type de données analysées, aucune certitude n'a pu être établie concernant le rôle potentiellement cancérigène du cuivre chez l'homme.

Les données disponibles sont issues des études de toxicité chronique.
Aucun développement spontané de tumeurs n’est observé chez des rats exposés par voie orale à différents sels de cuivre sous forme de complexe cuprique de sodium et potassium (équivalent à 2,7 -27 et 80 mg. Cu.kg^-1.j^-1) pendant 104 semaines, de sulfate de cuivre (équivalent à 27 et 80 mg. Cu.kg^-1.j^-1) ou gluconate de cuivre (équivalent à 80 mg. Cu.kg^-1.j^-1 pendant 44 semaines (Harrisson et al., 1954).
Dans une autre étude de 52 semaines, réalisée uniquement à forte dose (250 mg Cu.kg^-1.j^-1) chez le rat, il n’est pas fait mention dans ces études de lésions précancéreuses ou de tumeurs au cours des 52 semaines d’exposition (fin de l’étude). (Haywood et Loughran, 1985).
Une absence d’activité co-cancérogène et/ou de promotion tumorale ont pu être déduites à partir d’études (Burki et Okita, 1969 ; Carlton et Price, 1973 ; Howell, 1958) où différents sels de cuivre (acétate ou sulfate de cuivre) ont été administrés en même temps que des cancérogènes avérés tels que le DMBA, la diméthyl-nitrosamine et l'acétylamino-fluorène (RAR, 2016, vol. 1). Ces sels de cuivre semblent même inhiber le développement de tumeurs induites par ces cancérogènes.

L’essai de synthèse non programmée de l’ADN (UDS) réalisé sur les hépatocytes de rats 10 à 12 heures après une exposition par voie orale (gavage) au sulfate de cuivre (632 et 2 000 mg.kg^-1 équivalent à 161 et 509 mg Cu.kg^-1) s’est révélé négatif (essai BPL non publié de 1994 ; RAR, 2016 vol.3).
Une augmentation des aberrations chromosomiques est observée dans la moelle osseuse de souris 6 heures après l'injection intrapéritonéale de 0,28 et 1,7 mg Cu.kg^-1 sous forme de sulfate de cuivre (Agarwal et al., 1990) ou 24 heures après une dose de 20 mg.kg^-1 également de sulfate de cuivre administré par gavage (Bhunya et Pati, 1987). Dans ce deuxième essai, sans la prise en compte des délétions (« chromatid gaps ») parmi les aberrations les plus fréquemment observées, les résultats de cet essai auraient été négatifs ; à noter également dans cette étude, l’absence de témoin positif, de témoins historiques et autres lacunes qui demandent à tenir compte de ces résultats avec précaution.

Enfin dans un test du micronoyau sur des érythrocytes prélevés sur des souris (OCDE 474 réalisé sous BLP) préalablement exposées deux jours consécutifs à une dose de 447 mg.kg^-1 de sulfate de cuivre (soit 113 mg Cu.kg^-1) s’est révélé négatif (étude non publiée de 1994, RAR, 2016, vol.3).

Les stérilets en cuivre augmentent la concentration endométriale en cuivre or le cuivre induit une immobilisation irréversible du sperme in vitro (Holland et White, 1988).

Il n'existe pas d'autres données de toxicité spécifiques de la reproduction chez l'homme pour des expositions au cuivre par inhalation, voie orale ou voie cutanée (ATSDR, 2004 ; OMS IPCS, 1998).

Par inhalation, chez des rats mâles exposés à un aérosol de chlorure de cuivre, des modifications du sperme (histomorphologiques, mobilité), du poids des testicules et des taux circulants d'hormones sexuelles sont observées pour une exposition de 4 mois à la concentration de 19,6 mg.m^-3 de cuivre (Gabuchyan, 1987).

Chez des souris B6C3F1 mâles et femelles, aucun effet sur les organes de la reproduction n'est enregistré pour des doses de 398 (males) et 537 (femelles) mg Cu kg^-1.j^-1 sous forme de sulfate de cuivre dans l'alimentation pendant 92 jours (Hebert et al., 1993). Une augmentation significative du poids des testicules chez des rats exposés par l'alimentation à de l'acétate de cuivre est rapportée pour une dose de 130 mg Cu kg^-1.j^-1 (Llewellyn et al., 1985).
Une étude conduite sur deux générations par voie orale (alimentation) n’a pas mis en évidence chez le rat d’effet sur les différents paramètres de la reproduction y compris à la plus forte dose testée de 1 500 ppm de sulfate de cuivre penta-hydraté (NOAEL équivalent à une dose comprise entre 23 et 56 mg Cu.kg^-1.j^-1 selon les différentes phases de l’étude (Etude non publiée de 2005, RAR, 2016 vol.1). Les seuls effets attribuables au traitement se sont limités à une baisse du poids de la rate sans lésion histologique associée aussi bien chez les animaux de génération parentale (femelles P1 uniquement) que les animaux F1 et F2 (mâles et femelles après sevrage) à la plus forte dose de 1 500 ppm (NOAEL de 1 000 ppm soit 15,2 à 23,5 mg Cu.kg^-1.j^-1 pour les mâles et 17 à 26,7 mg Cu.kg^-1.j^-1 pour les femelles).
En revanche, à des doses similaires de 100 et 200 mg.kg^-1.j^-1 de sulfate de cuivre (équivalentes à environ 25 et 50 mg Cu.kg^-1.j^-1), l’exposition pendant 56 jours a eu une forte incidence sur la qualité du sperme (concentration, viabilité et motilité)(p<0,05) et l’histologie des tubes séminifères (rétrécissement de la lumière et déplétion de l’épithélium germinal) (Sakhaee et al., 2012).

Chez la femme, la grossesse est associée à une augmentation de la rétention de cuivre liée à une diminution de l'excrétion biliaire induite par les variations du statut hormonal. Les taux de cuivre sérique et de céruloplasmine augmentent considérablement au cours du dernier trimestre de gestation (Mc Ardle, 1995).
Une étude réalisée au cours des années 1976-1978 aux Etats-Unis, montre qu'il n'existe pas de corrélation entre le risque abortif et une exposition au cuivre présent dans l'eau de boisson à des concentrations supérieures à 1 mg.L^-1 (Aschengrau et al., 1989).
Seules les femmes atteintes de la maladie de Wilson (accumulation de cuivre principalement au niveau du foie, du cerveau et des reins) et qui ne suivent aucun traitement présentent fréquemment des avortements spontanés (Santé Canada, 2019).
Une association significative (p<0,0001) entre les concentrations sériques de cuivre au cours du 1^er trimestre de la grossesse et le risque de naissance prématurée a récemment été observée dans une étude comprenant 147 cas (concentration moyenne de cuivre de 184 µg.dL^-1) et 381 femmes témoins (concentration moyenne de cuivre de 166 µg.dL^-1) (Hao et al., 2019). La petite taille des échantillons issus d’une cohorte de 4 229 femmes enceintes limite néanmoins la portée de ces résultats qui doivent être confirmés.

 

Sulfate de cuivre
Une augmentation de la mortalité fœtale et des anomalies du développement sont observées chez des fœtus de souris C5BL et DBA respectivement pour des doses supérieures ou égales à 3 000 ppm soit 104 mg Cu kg^-1.j^-1 et 155 mg Cu kg^-1.j^-1, sous forme de sulfate de cuivre administré pendant le mois précédent l'accouplement (Lecyk, 1980). La portée de cette étude est toutefois limitée en raison de l’absence d’information sur la toxicité maternelle (croissance pondérale, toxicité hépatique).
Des effets sur le poids de naissance, sur le poids des organes et la biochimie sanguine de nouveau-nés de souris sont enregistrés pour une exposition par l'eau de boisson à du sulfate de cuivre pendant la seconde moitié de la gestation, à des doses de 1,3 à 1,6 mg Cu kg^-1.j^-1 (Kasama et Tanaka, 1988).

Hydroxyde de cuivre
Une étude par gavage sous forme d’hydroxyde de cuivre (7 au 28^e jour de gestation à des doses de 0, 6, 9 ou 18 mg Cu.kg^-1.j^-1) chez la lapine a retenu une NOAEL de 6 mg Cu.kg^-1.j^-1 pour la toxicité maternelle et fœtale sur la base d’une perte d’appétence et baisse de croissance pondérale des mères et l’augmentation du nombre de variations squelettiques chez les fœtus à la dose supérieure de 9 mg Cu.kg^-1.j^-1(étude non publiée de 2003, RAR, 2016, vol.3). L’exposition maternelle à l’hydroxyde de cuivre n’a pas été associée à une augmentation de l’incidence des malformations, pertes préimplantatoires ou mortalités embryonnaires et/ou fœtales.
Aucun effet n’a été observé sur de jeunes singes exposés de la naissance jusqu’au 5^ème mois à une dose de 6,6 mg.L^-1 de sulfate de cuivre (soit 900 µg.kg-¹.j^-1). Les examens histologiques n’ont en particulier pas mis en évidence de lésions hépatiques, mais uniquement une augmentation de cellules de Kupffer, marqueur d’une inflammation (Araya et al., 2005).
Des résultats similaires, à savoir absence de toxicité hépatique, ont été décrit chez de jeunes singes ayant reçu dès la naissance 5,5 mg de gluconate de cuivre(II).kg^-1.j^-1 pendant 36 mois, malgré une concentration de cuivre dans le foie environ 4 fois supérieure à celle des animaux non soumis au même régime alimentaire (Araya et al., 2012).