FDTE/VTR Importer Une Valeur Toxicologique de Référence (VTR) est un indice qui est établi à partir de la relation entre une dose externe d'exposition à une substance et la survenue d'un effet néfaste. Les valeurs toxicologiques de référence proviennent de différents organismes.
Pour accéder à une information actualisée, nous conseillons au lecteur de se reporter directement sur les sites internet des organismes qui les élaborent.
AVERTISSEMENT AU LECTEUR
Le métolachlore était commercialisé sous forme racémique jusque dans les années 90 puis celle-ci a été remplacée par le S métolachlore qui est la forme la plus active comme herbicide. Il est donc recommandé de s’assurer des formes mesurées. La présente analyse porte sur la toxicité du mélange racémique et qui devra être appliquée en l’absence d’autres éléments.

PRINCIPALES ÉTUDES
Le paragraphe rapporte les études sur lesquelles s’appuient les Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR). Ces études n’ont pas été publiées dans la littérature, les descriptions ci-dessous s’appuient sur les rapports des organismes qui les ont utilisées pour la construction de leur VTR.


Effets à seuil - Exposition chronique par oie orale :

John, 1981, citée dans le rapport US EPA (1990)
Espèce étudiée : Rat (CD albinos)
Sexe et nombre d’animaux par lot : 15 mâles et 30 femelles/traitement
Voie d’exposition : Orale (administration via la nourriture)
Substance - forme chimique : Métolachlore technique (pureté 95,4%)
Temps et fréquence d’exposition : exposition quotidienne sur les deux générations de rats
Doses d’exposition / formes chimiques : Doses de 30 - 300 – 1 000 ppm ce qui correspond à 1,5 – 15 – 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1
Lot témoin : oui (0 mg.(kg pc)^-1.j^-1)
Protocole : Etude menée selon la ligne directrice 83-4. Les animaux de la génération parents notée F₀ ont été accouplés après 14 semaines d’exposition, et après 17 semaines d’exposition pour les animaux de la première génération (notée F₁). Les animaux sont observés deux fois par jour pour étudier la mortalité et les signes de toxicité. Les rats sont pesés toutes les semaines durant l’intégralité de la durée de l’expérience. La consommation de nourriture est également observée chaque semaine. La capacité de reproduction a été suivie durant la période d’accouplement. Les mâles F₀ ont été sacrifiés après  135 jours de test et les femelles F₀ après 164 jours. Un examen macroscopique a été effectué sur tous les mâles et toutes les femelles de cette génération. A la génération F₁, les mâles ont également été sacrifiés après 157 à 167 jours de traitement et les femelles après 197 à 208 jours. Des examens macroscopiques et histologiques ont été effectués sur tous les parents F₁. Cinq jeunes F_1a sélectionnés au hasard ont également été examinés histologiquement. Une analyse statistique a également été menée sur les différents paramètres.
Résultats / effets observés : Aucun des traitements n’a fait apparaitre de signe clinique ni de baisse du poids corporel chez les parents (F₀), et aucun individu n’est mort à la suite des traitements.
Concernant la génération F_1, une baisse de la consommation a été observée chez les femelles exposées à 1 000 ppm (50 mg.(kg pc)^-1.j^-1) par rapport aux témoins. Il a été montré que les petits de la génération F₁ et certains de la génération F_2f exposés à 1 000 ppm (50 mg.(kg pc)^-1.j^-1) présentaient une baisse du poids corporel par rapport au témoin.
Il a également été montré à la fin de l’étude que le poids relatif de certains organes était statistiquement différent entre les lots testés et le lot témoin, cependant ces résultats n’ont pas été retenus car jugés non significatifs d’un point de vue biologique.
Dose critique : Il n’y pas d’effet néfaste chez les parents. En s’appuyant sur la baisse du poids corporel des petits de la génération F₁ et F₂ à partir de 1 000 ppm (50 mg.(kg pc)^-1.j^-1). Un NOEL de 300 ppm (15 mg.(kg pc)^-1.j^-1) est donc retenu.
Qualité de l’étude : La validité des données est considérée acceptable, cotation 1. Cette étude satisfait les critères requis par des guides et critères nationaux des Etats Unis, notamment le guide 83-4 pour les études de toxicité multigénérationnelle chez le rat.



Hazelette, 1989, citée dans les rapports US EPA (1995), EC (2004) et OMS (2017)
Espèce étudiée : Chien (Beagle) mâles et femelles
Sexe et nombre d’animaux par lot : 6 animaux/sexe/lot témoin et dose élevée et 4 animaux/sexe/lot faible et moyenne dose
Voie d’exposition : Orale (administration via la nourriture)
Substance - forme chimique : métolachlore technique (pureté 96,8%)
Temps et fréquence d’exposition : 52 semaines, exposition quotidienne
Doses d’exposition / formes chimiques : Doses de 100 - 300 – 1 000 ppm ce qui correspond chez les mâles (M) à 3,5 - 9,7 – 32,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1 et chez les femelles (F) à 3,6 - 9,7 – 33 mg.(kg pc)^-1.j^-1
Lot témoin : oui (0 mg.(kg pc)^-1.j^-1)
Protocole : Etude menée selon la ligne directrice 83-1. Les chiens sont pesés toutes les semaines durant l’intégralité de la durée de l’expérience. Les consommations d’eau et de nourriture sont mesurées régulièrement. Des analyses d’urines ont été effectuées sur tous les individus aux semaines 12, 25, 40, 52, 56. A la fin de l’étude les animaux ont été sacrifiés. A l’autopsie, les animaux ont été pesés, de même que les différents organes qui ont fait l’objet d’un examen anatomo-pathologique. Le sang a également été analysé.
Résultats / effets observés : Aucun traitement n’a fait apparaitre de signe clinique chez les animaux, ni de mortalité. Il n'a pas été observé d'effet sur le poids des organes, l'hématologie ou encore l'histopathologie.
Concernant le poids des individus, une baisse significative du gain de poids corporel, par rapport au témoin, a été observée chez les mâles et les femelles exposés à la plus forte concentration 1 000 ppm (33 mg.(kg pc)^-1.j^-1) à la semaine 13 et chez les femelles exposées à 300 ppm (9,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1)à la semaine 52. Des réductions transitoires de la consommation alimentaire ont été constatées à plusieurs moments au cours de la période de traitement, mais cette réduction n'a pas été considérée comme significative du point de vue toxicologique de par la faible amplitude des résultats.
Une augmentation statistiquement significative de l'activité moyenne des phosphatases alcalines a été observée chez les mâles et les femelles recevant la dose élevée (1 000 ppm) aux semaines 12, 25, 40 et 52.
Une diminution du poids des reins a été mise en évidence chez les mâles exposés aux deux plus fortes concentrations, 300 et 1 000 ppm (9,7 – 32,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1) mais l’US EPA estime que ce résultat n’est pas statistiquement significatif.
Dose critique : Au regard des résultats disponibles, un NOAEL de 100 ppm (3,5 mg.(kg pc)^-1.j^-1) est déterminé sur la baisse du gain de poids corporel chez les femelles. Toutefois, il est noté que l’analyse de l’US EPA est différente et propose de retenir 300 ppm (9,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1). Un NOAEL de 9,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1 est proposé pour l’augmentation de l’activité des phosphatases alcaline chez les deux sexes ou la diminution du poids des reins chez les mâles.
Qualité de l’étude La validité des données de cette étude est acceptable, cotation 1. Cette étude satisfait les critères requis par des guides et critères nationaux des Etats Unis, notamment le guide 83-1 pour les études de toxicité chronique chez non rongeurs par voie orale.

Tisdel et al., 1983 citée dans les rapports de Santé Canada (1990) et US EPA (1990)
Espèce étudiée : Rats (CD-Crl:CD(SD) BR)
Sexe et nombre d’animaux par lot : 70 animaux/sexe/lot témoin et dose élevée et 60 animaux/sexe/lot faible et moyenne dose
Voie d’exposition : Orale (administration via la nourriture)
Substance-forme chimique : métolachlore (qualité technique)
Temps et fréquence d’exposition : 2 ans, exposition quotidienne
Doses d’exposition / formes chimiques : Doses de 30 - 300 – 3000 ppm ce qui correspond à 1,5 – 15 – 150 mg.(kg pc)^-1.j^-1
Lot témoin : oui (0 mg.(kg pc)^-1.j^-1)
Protocole : Les rats sont pesés toutes les semaines durant l’intégralité de la durée de l’expérience. La consommation de nourriture est également observée. Des analyses d’urines ont été effectuées pour tous les individus. A la fin de l’étude les animaux ont été sacrifiés. A l’autopsie, les animaux ont été pesés, de même que les différents organes qui ont fait l’objet d’un examen anatomo-pathologique. Le sang a également été analysé.
Résultats / effets observés : Aucun des traitements n’a fait apparaitre de signe clinique chez les animaux, de même qu’aucun individu n’est mort à la suite des traitements.
Concernant le poids des individus, il a été observé une baisse du poids corporel significative, par rapport au témoin, pour les femelles exposés à la plus forte concentration 3 000 ppm (150 mg.(kg pc)^-1.j^-1) à partir de la deuxième semaine. Cette diminution est concomitante à une baisse de la consommation alimentaire.
Chez les mâles qui consommaient des aliments contenant 300 ou 3 000 ppm (15 ou 150 mg.(kg pc)^-1.j^-1) de métolachlore, une atrophie des testicules ainsi qu’une dégénérescence de l’épithélium tubulaire ont été observées.
Une augmentation de l’incidence des lésions hépatiques prolifératives a été signalée chez les rates dont l’alimentation renfermait 3 000 ppm (150 mg.(kg pc)^-1.j^-1)de métolachlore. Une augmentation de l’incidence des tumeurs des fosses nasales chez les rats mâles soumis à la dose de 3 000 ppm (150 mg.(kg pc)^-1.j^-1)a également été signalée mais aucune information concernant la significativité des résultats n’est rapportée.
Dose critique : Un NOAEL de 300 ppm soit 15 mg.(kg pc)^-1.j^-1 est retenu pour les femelles en s’appuyant sur la baisse du de poids corporel observée chez les deux sexes à la plus forte dose. Pour les mâles un NOAEL de 30 ppm soit 1,5 mg.(kg pc)^-1.j^-1 est retenu basé sur l’observation d’atrophie des testicules à 300 ppm (15 mg.(kg pc)^-1.j^-1).
Qualité de l’étude : : La validité des données est considérée acceptable, cotation 2, selon les critères de Klimisch et al., 1997. Bien que nous n’ayons pas eu accès au document original, ce dernier est décrit à la fois dans US-EPA et Santé Canada, le niveau de confiance repose sur la description réalisée par ces organismes. Il faut malgré tout souligner l’absence de précision quant à la pureté de la substance.

Effets sans seuil:
Les effets cancérogènes du métolachlore ont été évalués chez les rats et les souris. Aucun effet cancérogène n’a été mis en évidence dans le cas des deux études sur les souris (Marias et al., 1977 ; Tisdel et al., 1982). Concernant l’étude de deux ans sur le rat (Tisdel et al., 1983) une augmentation significative des tumeurs nodulaires des fosses nasales et hépatiques a été observée pour les individus exposés à la plus forte concentration (3 000 ppm) ce qui a conduit l’US EPA à classer cette substance en catégorie C en 1988.
Chez l’homme, en 2006, une augmentation du risque de cancers pulmonaires a été suspectée en présence de risques relatifs non significatifs mais croissants avec l’exposition (test de tendance significatif) (Rusiecki et al., 2006). Ces effets n’ont pas été confirmés en 2015 dans une analyse avec un suivi médian de 15 ans (au lieu de 7 ans en 2006). En revanche, un risque de cancer hépatique et, dans une moindre mesure, de certains lymphomes est apparu (Silver et al., 2015).
Ainsi si des tumeurs ont été décrites chez l’homme et l’animal et plaident en faveur d’un possible effet cancérogène du métolachlore, les éléments disponibles n’ont pas été considérés comme suffisants pour établir un lien de causalité clair.
La seule étude évaluant les effets sur la reproduction est l’étude sur deux générations de John en 1981 (présentée précédemment) et qui décrit une baisse du poids des individus juvéniles (F2) avec un NOEL pour la reprotoxicité de 300 ppm soit 23,5 mg.(kg pc)^-1.j^-1.

FDTE/VTR Importer Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale :
L’US-EPA (1995) et EC (2004) proposent une DJA de 0,10 mg.(kg pc)^-1.j^-1 pour une exposition chronique au métolachlore par voie orale. La valeur de EC (2004) est reprise par Agritox (2005).
Cette valeur est issue de l’étude de toxicité répétée de Hazelette, 1989 dans laquelle des chiens ont été exposés pendant 1 an via l’alimentation à des doses de 100 - 300 – 1 000 ppm ce qui correspond chez les mâles (M) à 3,5 - 9,7 – 32,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1et chez les femelles (F) à 3,6 - 9,7 – 33 mg.(kg pc)^-1.j^-1. L’US EPA a retenu un NOEL de 300 ppm (soit 9,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1) pour la diminution de gain de poids corporel alors que l’EC retient un NOAEL de 300 ppm soit 9,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1sur la base d’une augmentation de l’activité des phosphatases alcaline par rapport au lot témoin.
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude de 100 a été retenu par ces deux organismes afin de prendre en compte les variations inter- et intra-spécifique.
Calcul : 9,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1 / 100 = 0,097 arrondi à 0,10 mg.(kg pc)^-1.j^-1
Indice de confiance : les organismes ne proposent pas d’indices de confiance

FDTE/VTR Importer Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale :
L’OMS (2017) propose une TDI de 3,5 µg.(kg pc)^-1.j^-1 pour une exposition chronique au métolachlore par voie orale.
Cette valeur est issue de l’étude de toxicité chronique de Hazelette, 1989 dans laquelle des chiens ont été exposés via l’alimentation à des doses de 100 - 300 - 1 000 ppm ce qui correspond chez les mâles (M) à 3,5 - 9,7 – 32,7 mg.(kg pc)^-1.j^-1 et chez les femelles (F) à 3,6 - 9,7 – 33 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Sur la base d’une diminution du poids du rein par rapport au lot témoin, L’OMS retient un NOAEL de 100 ppm soit 3,5 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude de 1 000 a été retenu afin de prendre en compte les variations inter- et intra-espèces (100) et les éléments relatifs aux effets cancérogènes (10).
Calcul : 3,5 mg.(kg pc)^-1.j^-1 / 1 000 = 3,5 µg.(kg pc)^-1.j^-1
Indice de confiance : l’organisme ne propose pas d’indice de confiance

Santé Canada (1990) propose un apport quotidien négligeable (AQN) de 0,005 mg.(kg pc)^-1.j^-1 pour une exposition chronique au métolachlore par voie orale.
Cette valeur est issue de l’étude de toxicité chronique de Tisdel et al., 1983, dans laquelle des rats ont été exposés via l’alimentation à des doses de 30 - 300 – 3 000 ppm ce qui correspond à 1,5 – 13,5 – 150 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Sur la base des résultats observés mais sans préciser quel effet critique a été retenu, Santé Canada a retenu pour cette étude un NOAEL de 30 ppm soit 1,5 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude de 300 est appliqué par cet organisme, le détail de ce facteur n’est pas précisé, il s’agit probablement d’un facteur 10 pour la variabilité intra-espèce et d’un facteur 10 pour la différence de sensibilité inter-espèce et d’un facteur supplémentaire de 3.
Calcul : 1,5 mg.(kg pc)^-1.j^-1 / 300 = 0.005 mg.(kg pc)^-1.j^-1
Indice de confiance : l’organisme ne propose pas d’indice de confiance.

L’US-EPA (1990) propose une RfD de 0,15 mg.(kg pc)^-1.j^-1 pour une exposition chronique au métolachlore par voie orale.
Cette valeur est issue d’une étude de toxicité chronique de Tisdel et al., 1983 et d’une étude sur deux générations de John, 1981, dans lesquelles des rats ont été exposés via l’alimentation à des doses de 30 - 300 – 3 000 ppm pour l’étude chronique et de 30 – 300 – 1 000 ppm pour l’étude sur deux générations.
Concernant l’étude chronique, un NOEL de 300 ppm basé sur la diminution de prise de poids est retenu. Concernant l’étude de reproduction sur deux générations, l’effet critique retenu est un NOEL de 300 ppm pour la diminution du poids des fœtus. Sur la base des résultats des deux études, US-EPA a retenu une valeur de 300 ppm soit 15 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Facteurs d’incertitude : Un facteur d’incertitude de 100 a été retenu par ces deux organismes afin de prendre en compte les variations inter-espèces (10) et intra-espèce (10).
Calcul : 15 mg.(kg pc)^-1.j^-1 / 100 = 0,15 mg.(kg pc)^-1.j^-1
Indice de confiance : L’US EPA accorde une confiance moyenne dans l’étude, élevée dans la base de données et élevée dans la valeur développée.