FDTE/VTR Importer L’acide cyanhydrique (CAS 74-90-8), les sels de l’acide cyanhydrique à l’exception des cyanures complexes (JOCE, 1998 ; JOCE, 2004) et le cyanure de calcium (CAS 592-01-8 ; JOCE, 2001) ont fait l’objet d’une analyse par l’Union Européenne, mais ne sont pas classés comme cancérogène ou mutagène. Le pouvoir cancérogène et mutagène des cyanures de sodium et de potassium n’a pas été évalué par l’Union Européenne.
Le pouvoir cancérogène du cyanogène, de l’acide cyanhydrique, du cyanure de calcium, de sodium, de potassium n’a pas été évalué par l’IARC.
L’acide cyanhydrique (CAS 74-90-8), le cyanure de calcium (CAS 592-01-8), le cyanure de sodium (CAS 143-33-9), le cyanure de potassium (CAS 151-50-8) ne sont pas classés comme cancérogène par l’US EPA.
En l’absence de potentiel cancérogène, aucune VTR pour des effets sans seuil n’a été développée.

Le fondement scientifique des VTR, c'est-à-dire les études, les effets critiques ainsi que le raisonnement qui ont conduit à la fixation des valeurs toxicologiques de référence, sont analysés en se basant sur la méthodologie de réalisation du choix approfondi de VTR de l’Ineris. Un choix parmi les différentes valeurs disponibles est proposé pour chacune des voies d’exposition, des durées d’exposition chronique, sub-chronique et aiguë pour des effets avec seuil. En l’absence d’effet cancérogène génotoxique, aucune VTR pour des effets sans seuil n’est disponible. Une qualification de la confiance en la VTR retenue est proposée par l’Ineris pour chaque VTR retenue à l’issue de la sélection.

Description des études sources
Dans cetterubrique, les études ayant servi de base aux VTR élaborées par les différents organismes sont détaillées.

Pour la voie orale

NTP (1993)
Espèce étudiée : Rat F344/N
Sexe et nombre d’animaux par lot : 10 mâles et 10 femelles/lot.
Voie d’exposition : ingestion via l’eau de boisson.
Temps et fréquence d’exposition : exposition quotidienne pendant 13 semaines.
Doses d’exposition / formes chimiques : cyanure de sodium aux doses de 3 - 10 – 30 – 100 – 300 ppm ce qui correspond aux doses ingérées de cyanures de 0,2 – 0,5 – 1,4 (mâles) ou 1,7 (femelles) – 4,5 (mâles) ou 4,9 (femelles) – 12,5 mg.kg^-1.j^-1 respectivement.
Groupe témoin : oui.
Détail du protocole expérimental : 10 mâles supplémentaires/lot ont été ajoutés afin de réaliser des examens supplémentaires des paramètres hématologiques, chimiques et urinaires. Les rats de l‘étude initiale ont été observés deux fois par jour. Le poids corporel a été mesuré en début d’étude, puis une fois par semaine jusqu’au sacrifice. Les observations cliniques ont été pratiquées quotidiennement. La consommation d’eau par cage a été suivie chaque semaine. Des prélèvements sanguins ont été réalisés au 86^ème jour chez les mâles et au 93^ème jour chez les femelles de l’étude de base et aux jours 5, 25, 45 et 92 pour les paramètres hématologiques et la biochimie clinique du lot supplémentaire. Des prélèvements urinaires ont été pratiqués aux jours 8, 22, 43 et 88 pour le lot supplémentaire. Une autopsie complète a été effectuée sur les animaux de l’étude de base. Les poids du cœur, des reins, du foie, des poumons, des testicules et du thymus ont été mesurés. Une étude histopathologique complète a été pratiquée chez tous les animaux aux doses de 0 et 12,5 mg.kg^-1.j^-1. Chez les animaux des autres lots, cette étude est restreinte au foie (mâles seulement), à la rate et à la vessie. Les paramètres de la fonction de reproduction ont également été évalués au cours de l’étude principale chez les animaux exposés aux doses de 30 – 100 - 300 ppm. La cytologie vaginale et la mobilité spermatique ont été appréciées 12 jours avant le sacrifice. Le nombre de leucocytes, de cellules épithéliales nucléées et de cellules de l’épithélium pavimenteux a été déterminé par frottis vaginal à certaines phases du cycle œstral ainsi que le pourcentage de cycle pour chacun des stades. Un examen hispathologique vaginal complète le suivi. A l’autopsie, le poids des organes de reproduction a été vérifié chez les mâles ainsi que la motilité du sperme, la densité et la spermatogenèse.
Effet(s) observé(s) : L’exposition aux cyanures n’a pas induit d’effet significatif sur la survie, la croissance et les organes non impliqués dans la fonction de reproduction, l’hématologie ou les paramètres de la biochimie clinique. La consommation d’eau de boisson est diminuée d’environ 10 % pour les animaux des deux groupes les plus exposés. De manière concomitante, une diminution des volumes urinaires et une augmentation de la densité des urines sont rapportées chez ces deux lots. Les niveaux de thiocyanates urinaires sont augmentés dans la majorité des lots exposés témoignant de la biotransformation des cyanures ingérés. Aucune relation dose effet n’a pu être établie chez les rats pour les différents organes cibles potentiels.
Les effets des cyanures sur les paramètres de la reproduction sont rapportés. Une diminution statistiquement significative est mesurée par rapport au lot témoin, du poids absolu de l’épididyme (7 %), de la queue de l’épididyme (13 %) et des testicules (7,6 %), chez les rats exposés à la dose de 12,5 mg.kg^-1.j^-1.
Une diminution statistiquement significative du poids de la queue de l’épididyme est également observée aux doses de 1,4 et 4,5 mg.kg^-1.j^-1 mais elle n’est pas considérée comme biologiquement significative en l’absence d’autres effets à ces doses. Une diminution statistiquement significative (4 %) mais non dose dépendante de la motilité des spermatozoïdes est rapportée aux doses de 1,4 – 4,5 et 12,5 mg.kg^-1.j^-1. Cet effet n’est pas considéré comme biologiquement significatif par les auteurs. Chez les femelles, une altération des durées des différents stades du cycle (augmentation du proestrus et diestrus et diminution de l’estrus et metestrus) est rapportée pour les doses de 4,9 et 12,5 mg.kg^-1.j^-1 par rapport au témoin ; cet effet n’est pas lié à la dose.
Conclusion / Possibilité de déterminer un NOAEL ou un LOAEL : Un NOAEL de 4,5 mg.kg^-1.j^-1 pour l’absence d’effet sur la fonction de reproduction est déterminé.
Qualité de l’étude : 1. Etude de bonne qualité menée sous Bonnes Pratiques de Laboratoire.

Par inhalation
Concernant l’exposition par inhalation, seuls des effets non cancérogènes sont rapportés, les VTR disponibles sont donc toutes à seuil. L’OEHHA propose une valeur pour des expositions aiguës sur la base des études Purser et al. (1984). Pour les expositions chroniques plusieurs organismes proposent des valeurs qui reposent toutes sur la même étude de El Ghawabi et al. (1975).

Exposition aiguë
Purser et al. (1984)
Espèce étudiée : singe
Sexe et nombre d’animaux par lot : 4
Voie d’exposition : voie respiratoire
Temps et fréquence d’exposition : 30 minutes, exposition unique
Doses d’exposition : 60 et 80 ppm
Groupe témoin : non
Détail du protocole expérimental : étude de toxicité aiguë par inhalation avec étude du système nerveux central (électroencéphalogramme)
Effet(s) observé(s) / conclusion : L’effet critique retenu est une atteinte du système nerveux central avec incapacitation (perte de la capacité de fuite, de se soustraire à l’exposition toxique) voir coma pour un NOAEL de 60 ppm soit 68 mg.m^-3 pour 30 minutes d’exposition.
Possibilité de déterminer un NOAEL ou un LOAEL : NOAEL de 68 mg.m^-3
Qualité de l’étude : 2. L’étude est bien documentée, elle a été menée sur un nombre restreint d’animaux et en l’absence de témoin. Toutefois, l’étude ayant été réalisée chez le singe et pour une exposition aiguë, ces limitations restent acceptables au regard de l’éthique.

Exposition chronique
El Gahawabi et al. (1975)
Type d’étude : étude épidémiologique.
Lieu : installation de galvanisation au sein de 3 usines.
Nombre de personnes étudiées : 36 hommes.
Voie d’exposition : professionnelle (essentiellement par inhalation).
Niveaux d’exposition / formes chimiques : concentration moyenne en cyanures mesurées par des prélèvements réalisés au poste de travail est de 10,375 - 6,416 et 8,083 ppm pour les industries A, B et C respectivement.
Groupe témoin : 20 hommes appariés en âge et en statut économico-social avec le groupe exposé.
Symptômes observés : signes cliniques et mesures de l’incorporation d’iode radioactif.
Méthode développée dans l’étude : Comparaison des symptômes et des effets sur la thyroïde entre individus exposés et témoins.
Résultat de l’étude : Les symptômes les plus fréquemment décrits correspondent à des céphalées, une faiblesse, une altération du goût et des odeurs, une irritation de la gorge, des vomissements et des dyspnées d’effort.
Des larmoiements, des coliques et des douleurs de la région cardiaques sont décrits de manière beaucoup moins fréquente. Certains ouvriers (8,33 %) témoignent de troubles de l’accommodation, de salivation et de nervosité. Chez deux travailleurs de l’industrie des épisodes psychotiques ont été observés. Les niveaux de thiocyanates urinaires sont corrélés avec les niveaux d’exposition. Une augmentation des pourcentages d’hémoglobine et de lymphocytes est mesurée. Une cyanméthémoglobine caractéristique est rapportée. Une augmentation de la taille de la thyroïde est observée chez 56 % des ouvriers ressemblant à un goitre lymphadénoïde pour 2 d’entre eux. La concentration en iode dans les glandes est très supérieure chez les ouvriers exposés par rapport au lot témoin lors de l’administration d’iode 131
Qualité de l’étude : 2. L’étude bien documentée mais a été menée sur un nombre restreint d’individus. Cependant, des prélèvements réalisés au poste de travail permettent une bonne appréciation des niveaux d’exposition individuels.

FDTE/VTR Importer Effets à seuil - Exposition sub-chronique par voie orale
L’ATSDR propose un MRL de 0,05 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition sub-chronique par voie orale au cyanure et dérivés (2006).
Cette valeur est basée sur une étude expérimentale (NTP, 1993) réalisée chez le rat. Au cours de cette étude, 10 rats mâles et 10 rats femelles ont été exposés à 0 - 0,2 - 0,5 - 1,4 (mâles), 1,7 (femelles) - 4,5 (mâles), 4,9 (femelles) - 12,5 mg.kg^-1.j^-1 de cyanures (cyanure de sodium) dans l’eau de boisson pendant 13 semaines. Une diminution du poids de l’épididyme, du poids de la queue de l’épididyme, du poids du testicule, des têtes de spermatides et du nombre de spermatides est mesurée pour une exposition à 12,5 mg.kg^-1.j^-1. En l’absence d’altération sur la fonction de reproduction chez les mâles exposés à la dose de 4,5 mg.kg^-1.j^-1, un NOAEL de 4,5 mg.kg^-1.j^-1 a été établi.
Facteurs d’incertitude : Un facteur 100 est appliqué qui correspond à un facteur 10 pour tenir compte des différences inter-espèces et à un facteur 10 pour tenir compte des différences intra-espèces.
Calcul : 4,5 mg.kg^-1.j^-1 x 1/100 = 0,05 mg.kg^-1.j^-1

Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale
L’Anses propose une DJT de 15.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale à l’ion cyanure (2010).
Cette valeur est établie après analyse des différentes valeurs disponibles et prend en compte également deux données supplémentaires qui ne sont pas systématiquement recherchés lorsque d’autres valeurs sont proposées par les organismes recommandés par la circulaire DGS :
- En 2000, le Committee of Experts on Flavourings du Conseil de l’Europe, basant sa réflexion sur les données des études des populations de la République Démocratique du Congo souffrant de Konzo* et exposés à l’acide cyanhydrique (via le manioc), a proposé une DJT de 20 μg CN .kg^-1 pc.j^-1. Néanmoins, la spécificité de la population étudiée (notamment le mode de vie, le régime alimentaire, etc.) rend délicate l’extrapolation de cette VTR à d’autres populations.
- Le Royaume-Uni (« Department for Environment, Food and Rural Affairs » et l’« Environment Agency ») a retenu la valeur proposée par l’ATSDR en appliquant un facteur de sécurité supplémentaire 3 pour prendre en compte le caractère sub-chronique de l’étude expérimentale (90 jours chez le rat).
Cette valeur est finalement établie, comme proposée par l’« Environment Agency »** à partir de la VTR élaborée par l’ATSDR pour une exposition sub-chronique par voie orale (présentée ci-dessus) et à laquelle a été appliqué un facteur d’incertitude supplémentaire 3 pour l’extrapolation d’une exposition sub-chronique à chronique.
*neuromyélopathie caractérisée par une paraparésie spastique permanente.
**“Contaminants in soil: collation of toxicological data and intake values for humans. Inorgnaic Cyanide“. Department for Environment, Food and Rural Affairs and the Environment Agency. United Kingdom. March 2002

Effets à seuil - Exposition aiguë par inhalation
L'OEHHA propose un REL de 340 µg.m^-3 pour une exposition aiguë de 1 heure à l’acide cyanhydrique par inhalation (2008).
Cette valeur est établie à partir d’études expérimentales chez le singe exposé par inhalation pendant 30 minutes à différentes concentrations de cyanure d’hydrogène (Purser et al., 1984). Les effets critiques sont une dépression et une incapacitation du système nerveux central.
De cette étude, une LOAEC de 100 ppm et une NOAEC de 60 ppm (68 mg.m^-3) sont déterminées pour une exposition d’une demi-heure ce qui correspond par extrapolation à 1 heure à 30 ppm (34 mg.m^-3)(60 ppm x 0,5) pour la NOAEC.
Facteur d’incertitude : Un facteur d’incertitude 100 est retenu qui correspond à un facteur 10 pour tenir compte des différences de sensibilité intra-espèce et à un facteur 10 pour tenir compte des différences de sensibilité inter-espèces.
Calcul : 34 mg.m^-3 x 1/100 = 0,34 mg.m^-3 = 340 µg.m^-3

Effets à seuil - Exposition chronique par inhalation
Le RIVM propose un TCA de 25 µg CN^-.m^-3 (0,025 mg CN^-.m^-3 pour une exposition chronique par inhalation aux cyanures libres (Baars et al., 2001).
Cette valeur est établie à partir de la même étude épidémiologique (El Ghawabi et al., 1975) que celle du RfC de l’US EPA (IRIS) 1994, par le même calcul une LOAEC corrigée de 2,5 mg.m^-3 est établie. Un ajustement pour une exposition continue (5 j/7 j) et le calcul d’un équivalent pour l’homme en tenant compte des rythmes respiratoires en situation de travail et de repos (10 m³/20 m³) sont pratiqués.
LOAEL_(HEC) = 7,07 mg.m^-3 x 5 jours /7 jours x (10 m³/20 m³) = 2,5 mg.m^-3
Facteur d’incertitude : Un facteur d’incertitude 100 est retenu qui correspond à un facteur 10 pour tenir compte des différences de sensibilité intra-espèce et à un facteur 10 pour tenir compte de l’absence de NOAEC
Calcul : 2,5 mg.m^-3 x 1/100 = 0,025 mg.m^-3

FDTE/VTR Importer Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale
La DJT de l’OMS de 12.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 (0,012 mg.kg^-1.j^-1) pour les cyanures (OMS, 2008) pour exposition chronique par voie orale n’est plus retenue depuis 2011.

L’US EPA (IRIS) propose une RfD de 6.10^-4 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale à l’ion cyanure (2010).
Cette valeur est établie à partir de la même étude que celle retenue par l’ATSDR (NTP, 1993). Une benchmark dose a été calculée sur l’effet critique retenu qui est une diminution du poids de la queue de l’épididyme. Les résultats obtenus sont une BMD_1SD de 3,5 mg.kg^-1.j^-1 et une BMDL_1SD de 1,9 mg.kg^-1.j^-1.
Facteurs d’incertitude : Un facteur 3 000 a été appliqué correspondant à un facteur 10 pour tenir compte des différences inter-espèces, un facteur 10 pour prendre en compte la variabilité intra-espèce, un facteur 10 pour prendre en compte les différences de durée entre sub-chronique et chronique et un facteur supplémentaire pour tenir compte du manque de données notamment concernant les effets reprotoxiques et développementaux.
Calcul : 1,9 mg.kg^-1.j^-1 x 1/3 000 = 6,3.10^-4 mg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 6.10^-4 mg.kg^-1.j^-1)
Indice de confiance : l’US EPA attribue une confiance moyenne à l’étude, et la confiance dans la base de données et dans la valeur est faible à moyenne.

L’US EPA (IRIS) propose une RfD pour une exposition chronique par voie orale à plusieurs sels de cyanures : RfD de 1.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour le cyanure de sodium, RfD de 2.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour le cyanure de potassium, RfD de 5.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour lecyanure de potassium et d’argent, RfD de 1.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour le cyanure de calcium, RfD de 7.10^-4 mg.kg^-1.j^-1 pour l’acide cyanhydrique, RfD de 1.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour lecyanogène (2010).
Pour chacun des dérivés, la valeur est établie à partir de la même étude que celle retenue par l’US EPA pour l’ion cyanure et in fine du calcul de la RfD_CN de 6,3.10^-4 mg.kg^-1.j^-1 (NTP, 1993). Il prend ensuite en compte les différences de poids moléculaires qui varie selon les composés avec PM_{CN =26} le calcul correspond à RfD_substance = RfD_CN x PM_substance/ PM_CN
Indice de confiance pour chacun des valeurs : la confiance dans l’étude est moyenne, dans la base de données et dans la valeur est faible à moyenne.



Le RIVM propose une TDI de 5.10^-2 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale à l’ion cyanure (Baars et al., 2001).
Dans l’étude expérimentale du NTP (1993), les rats ont été exposés pendant 90 jours par voie orale à différentes doses de cyanure de sodium. De cette étude, un LOAEL de 12,5 mg.kg^-1 pc.j^-1 et un NOAEL de 4,5 mg.kg^-1 pc.j^-1 sont définis.
Facteur d’incertitude : Un facteur d’incertitude 100 a été retenu qui correspond à la valeur standard retenue pour une extrapolation prenant en compte les différences intra- et inter-espèces. Aucun facteur supplémentaire n’est proposé pour prendre en compte la durée d’exposition (sub-chronique) de l’étude clef en raison de la rapidité avec laquelle les cyanures produisent leurs effets.
Calcul : 4,5 mg.kg^-1 pc.j^-1 x 1/100 = 0,045 mg.kg^-1 pc.j^-1 arrondi à 0,05 mg.kg^-1 pc.j^-1

Effets à seuil - Exposition chronique par inhalation
L’US EPA (IRIS) propose une RfC de 0,8 µg.m^-3 pour une exposition chronique par inhalation à l’acide cyanhydrique (2010).
Cette valeur est établie à partir d’une étude épidémiologique réalisée chez des employés (36 hommes) exposés professionnellement à des doses moyennes comprises entre 6,4 et 10,4 ppm (7,07 et 11, 45 mg.m^-3) (El Ghawabi et al., 1975). Les organes cibles sont le système nerveux central et la thyroïde. De cette étude, une LOAEC de 7,07 mg.m^-3 est déterminée. Un ajustement pour une exposition continue (5 j/7 j) et le calcul d’un équivalent pour l’homme en tenant compte des volumes respiratoire en situation de travail et de repos (10 m³/20 m³) ont été pratiqués.
LOAEL_(ADJ) = 7,07 mg.m^-3 x 5 jours /7 jours x (10 m³/20 m³) = 2,5 mg.m^-3
Facteurs d’incertitude : Un facteur 3 000 est appliqué pour tenir compte des différences de sensibilité au sein de la population humaine (facteur 10), de l’absence de NOAEC (facteur 10), du manque de données (chronique et reproduction sur plusieurs espèces) (facteur 10) et de la courte période d’exposition (facteur 3).
Calcul : 2,5 mg.m^-3 x 1/3 000 = 0,00083 mg.m^-3 arrondi à 0,8 µg.m^-3
Indice de confiance : faible aussi bien pour la qualité de l’étude que celle de la VTR.

L'OEHHA propose un REL de 9 µg.m^-3 pour une exposition chronique à l’acide cyanhydrique par inhalation (2000).
Cette valeur est établie à partir de la même étude épidémiologique (El Ghawabi et al., 1975) que celle du RfC, par le même calcul une LOAEC corrigée de 2,5 mg.m^-3 est établi : 7,07 mg.m^-3 x 5 jours /7 jours = 2,5 mg.m^-3
Facteur d’incertitude : Un facteur d’incertitude 300 est retenu qui correspond à un facteur 10 pour tenir compte des différences de sensibilité intra-espèce, à un facteur 10 pour tenir compte de l’absence de NOAEC et à un facteur 3 pour tenir compte de l’exposition (sub-chronique) et du manque de données de reproduction.
Calcul : 2,5 mg.m^-3 x 1/300 =0,009 mg.m^-3