VGE/NQE Importer

Biodégradabilité :

L'acétochlore est considéré comme une substance non facilement biodégradable. En système eau-sédiments :

• Valeur mesurée : DT50 = 17-22 j (DT90 = 56-75 j) mesurée lors d'une étude eau-sédiments en laboratoire à 20°C.
• Valeur calculée :
  • DT50 • eau = 26-55 j (moyenne géométrique = 40,5 j)
  • DT50 • sédiments = 9,6-7,5 j (moyenne géométrique = 8,6 j).

(EFSA, 2011)

VGE/NQE Importer

SANTE HUMAINE

Ce chapitre traite de la toxicité chronique induite par la substance sur l'homme soit via la consommation d'organismes aquatiques contaminés, soit via l'eau de boisson.

Pour l'évaluation des effets sur la santé humaine, seuls les résultats sur mammifères sont considérés comme pertinents. Contrairement à l'évaluation des effets pour les prédateurs, les effets de type cancérigène ou mutagène sont également pris en compte.

Dans les tableaux ci-dessous, ne sont reportés pour chaque type de test que les résultats permettant d'obtenir les NOEC ou la valeur toxicologique de référence (VTR) les plus protectrices. Compte tenu du mode d'exposition envisagée, seuls les tests sur mammifères exposés par voie orale (dans l'alimentation ou par gavage) ont été recherchés.

Toutes les données présentées ont été validées.

Les résultats de toxicité sont principalement donnés sous forme de doses journalières : NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), ou LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level). NOAEL et LOAEL sont exprimées en termes de quantité de substance administrée par unité de masse corporelle de l'animal testé, et par jour.

TOXICITE

(1) Cette VTR a été déterminée par l'EFSA, et retenue par l'INERIS.

(2) Cette VTR a été déterminée par l'US EPA.

Choix de la VTR

Deux VTR pour l'acétochlore sont disponibles, fondées sur deux études différentes : l'EFSA retient une étude chez la souris (Amyes 1988, citée dans le rapport EFSA, 2006; EFSA, 2010b) alors que l'US EPA retient une étude chez le chien (Broadmeadow 1988, citée dans le rapport US-EPA, 1991a; US-EPA, 1991b). Ces deux études ont été évaluées et jugées de qualité acceptable.

L'US EPA retient comme effets critiques les modifications des paramètres biochimiques, l'excès de salivation chez les femelles et les altérations au niveau des reins et des testicules. Ces effets ont été observés à 10 mg/kg pc/j d'acétochlore (LOAEL). La NOAEL pour ces effets est de 2 mg/kg pc/j.

L'EFSA retient comme effet critique la survenue d'effets rénaux chez la souris mâle. En effet, l'acétochlore administré à des faibles doses (1,1 mg/kg_corporel/j) provoque des effets au niveau du rein, notamment une augmentation du poids absolu de cet organe et une augmentation statistiquement significative de l'incidence de basophilie tubulaire. Cette lésion, observée uniquement chez les mâles, présentait une incidence d'apparition plus élevée à 10 mg/kg_corporel/j qu'à 100 mg/kg_corporel/j. Toutefois, cette incidence était supérieure à celle observée chez les témoins historiques pour cette souche de souris, dans le même laboratoire. La basophilie tubulaire a été donc considérée comme un signe de toxicité précoce, pour lequel aucun NOAEL n'a pas été déterminé, le LOAEL étant de 1,1 mg/kg_corporel/j.

L'acétochlore provoquant une toxicité hépatique et rénale chez d'autres espèces animales, le choix de l'effet critique rénal semble adapté. La méthode de construction de la VTR de l'EFSA est recevable.

En ce qui concerne le potentiel cancérogène de l'acétochlore, différents types de tumeurs ont été rapportés lors des études chez l'animal. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence d'apparition des tumeurs bénignes pulmonaires et des sarcomes histiocytaires de l'utérus a été observée chez la souris. Chez le rat, il a été décrit une augmentation statistiquement significative des tumeurs nasales.

En s'appuyant sur l'apparition de ces effets, l'US EPA a déterminé un ERUo pour l'acétochlore. Dans une réévaluation postérieure, cet organisme a considéré les preuves relatives aux tumeurs chez la souris comme faibles. Par ailleurs, l'US EPA a déterminé que le mécanisme d'action de l'acétochlore n'est pas mutagénique, l'utilisation d'un ERUo pour cette substance n'est pas justifiée. Lors de la réévaluation du classement CLH de l'acétochlore, les résultats des différents test réalisés in vivo et in vitro ont permis de conclure qu'un classement pour la mutagenèse n'est pas nécessaire (SCA, 2013). Enfin, l'US EPA considère sa RfD comme protectrice pour des effets non cancérogènes et cancérogènes (US-EPA, 2009b; US-EPA, 2013).

L'INERIS retient la valeur 3,6 µg/kg_corporel/j de l'EFSA calculée à partir des premiers signes de toxicité observés au niveau des reins.

FDTE/VTR Importer Une Valeur Toxicologique de Référence (VTR) est un indice qui est établi à partir de la relation entre une dose externe d'exposition à une substance et la survenue d'un effet néfaste. Les valeurs toxicologiques de référence proviennent de différents organismes.
Pour accéder à une information actualisée, nous conseillons au lecteur de se reporter directement sur les sites internet des organismes qui les élaborent.
PRINCIPALES ÉTUDES
Cette section rapporte les études sur lesquelles s’appuient les Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR).

Effets à seuil - Exposition aiguë par voie orale

Kilgour, (2001), citée dans les rapportsi EFSA, 2011 ; US EPA, 2015
Espèce étudiée : Rat Alpk :ApfSD (Wistar-derived)
Sexe et nombre d’animaux par lot : 10 animaux/sexe/lot.
Voie d’exposition : orale (pas d’information complémentaire).
Substance - forme chimique : Acétochlore, (pureté 94,7 %).
Temps et fréquence d’exposition : dose unique.
Doses d’exposition / formes chimiques : dose unique de 150 - 500 - 1 500 mg.(kg pc)^-1 d’acétochlore administré dans l’huile de maïs.
Lot témoin : oui (0 mg.(kg pc)^-1)
Protocole : les animaux mâles et femelles ont subi une série d’essais d’observation fonctionnelle et de tests de l’activité motrice avant le début de l’étude, puis aux jours 1 (pic d’effet), 8 et 15 après l’exposition. Les signes cliniques, le poids, la consommation d’eau et de nourriture ont été suivis à intervalles réguliers pendant toute la durée de l’étude. A la fin de l’étude, les animaux ont été euthanasiés et perfusés in situ pour un examen neuro-pathologique. Les résultats de l’étude ont fait l’objet d’une analyse statistique (analyse de variance).
Résultats / effets observés : le traitement administré à la plus forte dose de 1 500 mg.(kg pc)^-1.j^-1 a entraîné la mort d’un mâle, ainsi qu’une baisse significative du poids des femelles (1, 8 et 15 jours) et des mâles (8 jours), la consommation alimentaire étant également significativement réduite au cours de la première semaine ayant suivi le traitement aussi bien chez les mâles que chez les femelles. Plusieurs signes cliniques attribuables au traitement (hypothermie, salivation, piloérection, respiration bruyante, etc) ont été décrits uniquement dans les premiers jours qui ont suivi le traitement administré à la plus forte dose, ces effets n’étant plus visibles au bout de huit jours chez la plupart des animaux. Dans le groupe exposé à la dose intermédiaire, les signes cliniques se sont limités le jour d’administration à une piloérection et une coloration du museau.
Les effets rapportés au cours des tests d’observation fonctionnelle et d’activité motrice sont, d’après les auteurs, plus le fait d’une toxicité générale que spécifique de l’atteinte du système nerveux. Des différences statistiquement significatives de l’activité motrice ont été décrites à J1 uniquement chez les femelles exposées aux deux plus fortes doses (augmentation à 500 mg.(kg pc)^-1 et diminution à 1 500 mg.(kg pc)^-1), et limitées à J8 au groupe exposé à la plus forte dose.
Dose critique : Sur la base des effets cliniques et de la modification de l’activité motrice observés dans le groupe exposé à 500 mg.(kg pc)^-1, un NOAEL de 150 mg.(kg pc)^-1 a été établi à partir de cette étude (EFSA , 2011). A noter que l’US EPA a retenu pour cette même étude un NOAEL de  500 mg.(kg pc)^-1 (toxicité systémique), sans tenir compte des effets cliniques considérés comme mineurs et de l’augmentation de l’activité motrice dans les groupes exposés à 500 mg.(kg pc)^-1. En absence d’effet direct ou spécifique sur le système nerveux, un NOAEL de 1 500 mg.(kg pc)^-1 pour la neurotoxicité a été retenu.
Qualité de l’étude : La validité des données est considérée de qualité recevable, cotation 2, selon les critères de Klimisch et al., 1997. Il s’agit d’une étude qui n’a pas été réalisée sous BPL, mais qui répond aux principaux critères de la ligne directrice de l’OCDE 401 avec des limites concernant notamment les informations relatives aux conditions d’exposition.



Brooker, Stubbs et John, (1989, citée dans le rapport US EPA, 2015)
Espèce étudiée : Lapin New Zealand.
Sexe et nombre d’animaux par lot : 16 femelles gestantes/lot.
Voie d’exposition : orale via gavage.
Substance - forme chimique : Acétochlore, (pureté 90,5 %).
Temps et fréquence d’exposition : du 6^ème au 18^ème jour de gestation.
Doses d’exposition / formes chimiques : 0 – 30 – 100 - 300 mg.(kg pc)^-1.j^-1  d’acétochlore administré dans l’huile de maïs.
Lot témoin : oui (0 mg.(kg pc)^-1.j^-1)
Protocole : les signes cliniques des mères, le poids, la consommation d’eau et de nourriture ont été suivis à intervalles réguliers pendant toute la durée de la gestation. Des césariennes ont été réalisées sur toutes les femelles au 29^ème jour de gestation. Le contenu de l’utérus a été examiné pour déterminer le nombre d’implants, de fœtus vivants et morts. Les fœtus ont été pesés, leur sexe déterminé et d’éventuelles anomalies morphologiques et viscérales ont été recherchées. Les résultats de l’étude ont fait l’objet d’une analyse statistique.
Résultats / effets observés : le traitement administré à la plus forte dose de 300 mg.(kg pc)^-1.j^-1 a entraîné de fortes difficultés de déplacement chez une femelle (pattes postérieures) nécessitant son euthanasie au 11^ème jour de gestation, ainsi que la mort spontanée prématurée d’une seconde femelles au 19^ème jour de gestation consécutif à un avortement spontané. Dans ce même groupe, les auteurs ont observé une baisse significative de la croissance pondérale des mères entre les 6 et 8^èmes jours de gestation (baisse de -30, -21, -20 et -83 g, dans les groupes exposés respectivement à 0 – 30 - 100 et 300 mg.(kg pc)^-1.j^-1 d’acétochlore), de même que du 6 au 7^ème jour une baisse significative de leur consommation alimentaire (moyenne de 125, 126, 120 et 86 g par lapine et par jour dans les groupes exposés respectivement à 0 – 30 - 100 et 300 mg.(kg pc)^-1.j^-1 d’acétochlore). Après ajustement du poids des femelles corrigé du poids de l’utérus gravide, aucune différence entre la croissance pondérale des femelles traitées ou non n’a été observée. L’examen post-mortem des femelles n’a mis en évidence aucun effet lié au traitement.
Le traitement n’a pas eu d’incidence sur la taille ou le poids des portées, le sex ratio, les pertes pré- ou post-implantatoires et le poids des fœtus, ni sur la présence de malformations ou d’anomalies des viscères et du squelette.
Dose critique : En s’appuyant sur la mortalité de deux femelles, ainsi que sur la baisse de croissance pondérale et consommation alimentaire dans le groupe exposé à 300 (kg pc)^-1.j^-1, un NOAEL de 100 mg.(kg pc)^-1.j^-1 pour la toxicité maternelle a été établi. En absence d’effet sur le développement, le NOAEL est de 300 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Qualité de l’étude : Les données sont considérées de qualité recevable, et validées avec une cotation 2, selon les critères de Klimisch et al., 1997. Il s’agit d’une étude qui n’a pas été réalisée sous BPL, mais qui répond aux principaux critères de la ligne directrice de l’OCDE 414 avec des limites concernant notamment la durée de l’exposition qui ne couvre pas la totalité du développement.

Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale :

Amyes (1989, citée dans le rapport EFSA, (2006, 2010)
Espèce étudiée : Souris CD-1
Sexe et nombre d’animaux par lot : 60 animaux/sexe/lot
Voie d’exposition : voie orale via l’alimentation
Substance - forme chimique : Acétochlore, SC-5676, (pureté 90,8 %)
Temps et fréquence d’exposition : 78 semaines, quotidienne.
Doses d’exposition / formes chimiques : Doses de 10- 100 - 1000 ppm ce qui correspond chez les mâles (M) à 1,1 – 11,21 – 115,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1  et chez les femelles (F) à 1,38 – 13,04 - 134,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Lot témoin : oui (0 mg.(kg pc)^-1.j^-1)
Protocole : Cette étude a été conduite sous BPL et selon la ligne directrice de l’OCDE 453: « Etude combinée de toxicité chronique et de cancérogenèse ». Les animaux ont fait l’objet d’un examen clinique quotidien. Le poids et la consommation de nourriture ont été mesurés à intervalles réguliers. Des examens hématologiques ont également été réalisés régulièrement à partir de prélèvements sanguins. Un lot intermédiaire de 10 animaux a été sacrifié et autopsié après 52 semaines de traitement, les autres animaux ont été sacrifiés à la fin des 78 semaines de l’étude. A l’autopsie, les animaux ont été pesés, de même que les différents organes qui ont fait l’objet d’un examen anatomo-pathologique, tant macroscopique que microscopique. A noter dans cette étude, l’absence d’examen biochimique au niveau sanguin ou d’analyse d’urine.
Résultats / effets observés : A la fin de l’étude, une augmentation dose-dépendante et statistiquement significative du poids absolu et relatif des reins a été observée chez les mâles traités aux doses de 100 et 1000 ppm d’acétochlore (11,21 et 115,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1).
Chez les mâles exposés à 1000 ppm (115,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1) il a été observé une augmentation statistiquement significative de l’incidence des lésions compatibles avec une néphropathie chronique, notamment une basophilie tubulaire (observée également à 10 et 100 ppm, équivalents à 1,1 et 11,21 mg.(kg pc)^-1./j^-1 respectivement), une fibrose interstitielle, une minéralisation corticale et la présence d’agrégats hyalins.
Chez les femelles exposées à 1000 ppm d’acétochlore (134,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1), la seule altération rénale décrite est la dilation des tubes corticaux, lésion augmentée de façon statistiquement significative par rapport au lot témoin. A cette dose, une augmentation statistiquement significative de l’incidence de vacuoles de la région polaire antérieure du cristallin a été observée chez les femelles.
Au niveau des poumons, l’incidence d’apparition d’une hyperplasie broncholaire a été statistiquement augmentée chez les mâles des lots 100 et 1000 ppm (11,21 et 115,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1) et chez les femelles du lot 10 ppm (1,38 mg.(kg pc)^-1.j^-1). Cependant, pour cet effet, aucune relation dose-réponse n’a pu être établie.
A la fin de l’étude, des altérations de certains paramètres hématologiques, indicatifs d’une anémie, ont été décrits chez les mâles traités avec 100 et 1000 ppm (11,21 et 115,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1). En effet, dans ces deux lots il a été observé une diminution statistiquement significative du nombre d’érythrocytes ainsi que de l’hématocrite.
Une augmentation de l’incidence d’adénomes pulmonaires a été mise en évidence chez les femelles à 1000 ppm (134,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1).
Dose critique : En s’appuyant sur l’augmentation du poids des reins et la présence d’une basophilie rénale, le LOAEL pour des effets non cancérigènes est 10 ppm (1,1 mg.(kg pc)^-1.j^-1) chez les mâles. Dans cette étude, le NOAEL pour cet effet n’a pas pu être établi.
Concernant les effets cancérogènes, le LOAEL est 1 000 ppm (115,9 mg.(kg pc)^-1.j^-1) pour l’apparition d’adénomes pulmonaires et le NOAEL pour des effets cancérigènes correspondant au même effet, 100 ppm (11,21 mg.(kg pc)^-1.j^-1).
Qualité de l’étude : La validité des données est considérée acceptable, cotation 1, selon les critères de Klimisch et al., 1997.



Broadmeadow (1988), citée dans le rapport USEPA (1991b,a)
Espèce étudiée : Chien Beagle
Sexe et nombre d’animaux par lot : 5 animaux/sexe/lot.
Voie d’exposition : voie orale sous forme de capsule
Substance - forme chimique : Acétochlore, SC-5676 (pureté 91%)
Temps et fréquence d’exposition : 52 semaines; 1 capsule/jour
Doses d’exposition / formes chimiques : Mâles (M) et femelles (F) : 0 – 2 – 10 – 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1 
Lot témoin : oui, capsule vide (0 mg mg.(kg pc)^-1.j^-1 ).
Protocole : Les signes cliniques, le poids et la consommation de nourriture ont été mesurés à intervalles réguliers tout au long de l’étude. Des prélèvements sanguins ont régulièrement permis de réaliser des analyses hématologiques et biochimiques, des analyses d’urine ont également été pratiquées. Les animaux ont été sacrifiés et autopsiés à la fin des 52 semaines de traitement. Les différents organes (cerveau, foie, reins, rate, thyroïde, glandes surrénales et testicules) ont été pesés et ont fait l’objet d’une analyse histo-pathologique.
Résultats / effets observés : L’administration des capsules à l’acétochlore a entraîné une salivation excessive des mâles exposés à 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1 et des femelles à partir des doses ≥ 10 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
A la semaine 24, différents signes de toxicité rénale (tels qu’une augmentation statistiquement significative du volume urinaire ainsi que des niveaux d’urée et de créatinine sanguins) ont été observés chez les mâles et les femelles traités à 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Des signes de toxicité sévère au niveau du système nerveux, notamment des altérations des réflexes, de la posture et de la marche ainsi que de l’incoordination de mouvements, ont été observés chez 2/5 des mâles et chez 3/5 des femelles du lot exposé à 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1.
Chez les mâles du lot exposé à 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1, une diminution statistiquement significative du poids des testicules ainsi qu’une dégénérescence des tubes testiculaires chez 5/5 mâles ont été observées. A cette dose, au cours de la semaine 39 chez les mâles et lors des semaines 26 et 39 chez les femelles, il a été observé une diminution statistiquement significative du poids corporel.
Le traitement à l’acétochlore a provoqué des altérations hépatiques, mises en évidence par des augmentations statistiquement significatives de l’alanine aminotransférase (ALT) (à des doses de 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1 chez les mâles et ≥ 10 mg .(kg pc)^-1.j^-1 chez les femelles), de la gamma glutamyl transférase (GGT) (à des doses de 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1 chez les mâles), de l’ornithine transcarbamylase (OCT) (à des doses de 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1 chez les mâles et ≥ 10 mg.(kg pc)^-1.j^-1 chez les femelles) et des triglycérides (à des doses de 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1 chez les mâles). A la semaine 50, une diminution statistiquement significative du glucose sanguin a été mise en évidence à 10 mg.(kg pc)^-1.j^-1 chez les femelles.
A 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1, une diminution du contenu en glycogène du foie a été observée chez 4/5 des mâles et chez 4/5 des femelles.
Une néphrite interstitielle chez 2/5 des mâles et une dégénérescence tubulaire des testicules chez 4/5 des mâles ont été observés dans le lot traités à 10 mg.(kg pc)^-1.j^-1 d’acétochlore.
Dose critique : un NOAEL de 2 mg.(kg pc)^-1.j^-1 et un LOAEL de 10 mg.(kg pc)^-1.j^-1 ont été déterminés pour les effets hématologiques et la salivation excessive chez les femelles, ainsi que les effets hépatiques et testiculaires chez les mâles.
Qualité de l’étude : La validité des données de cette étude est acceptable, cotation 1, selon les critères de Klimish (1997) pour l’évaluation des études de toxicologie. Il s’agit d’une étude qui n’a pas été réalisée sous BPL et qui ne suis aucune ligne directrice de l’OCDE. Cependant, cette étude satisfait les critères requis par d’autres guides et critères nationaux des Etats Unis, notamment le guide 83-1 pour les études de toxicité chronique chez non rongeurs par voie orale et les critères de 40 CFR 158.34 pour la neurotoxicité à 50 mg.(kg pc)^-1.j^-1 (HDT) (USEPA, 1991a).

Effest sans seuil:
L’IARC n’a procédé à aucun examen de l’acétochlore.
En 2014, l’ECHA a considéré l’acétochlore comme susceptible de provoquer le cancer chez l’animal (Carc. 2 – H351), en particulier sur la base de l’observation de tumeurs de l’épithélium olfactif chez le rat, de tumeurs pulmonaires bénignes chez la souris ainsi que des tumeurs histiocytaires de l’utérus chez la souris.
Les études mécanistiques sont en faveur d’un mode d’action non génotoxique pour l’induction tumorale. Certaines hypothèses ont été envisagée (déplétion du glutathion hépatique, génération d’espèces réactives de l’oxygène, etc.), mais font toujours l’objet de discussions (ECHA, 2014).
Dans l’état actuel des connaissances, les données disponibles concernant les effets cancérogènes de l’acétochlore ne sont pas suffisantes pour la construction de VTR sans seuil. Par ailleurs, dans sa dernière évaluation, l’US EPA a considéré que les preuves relatives aux tumeurs chez la souris étaient faibles et que le mécanisme d’action de l’acétochlore n’est pas mutagénique et donc que la construction d’une valeur pour les effets sans seuil pour des expositions par voie orale n’était pas justifiée pour cette substance. Ainsi, l’US-EPA considère que la VTR à seuil (RfD) est suffisamment protectrice pour couvrir les effets cancérogènes qui surviennent à des niveaux de doses plus élevés que les effets non cancérogènes (US-EPA, 2009b; US-EPA, 2013).
Sur la base d’effets testiculaires observés chez le chien, l’ECHA a proposé de classer l’acétochlore pour les effets sur la reproduction comme susceptible de nuire à la fertilité (Repr. 2 ; H361f) (ECHA, 2014).