FDTE/VTR Importer Description de la construction des VTR et choix de VTR
Le fondement scientifique des VTR, c'est-à-dire les études, les effets critiques ainsi que le raisonnement qui ont conduit à la fixation de des valeurs toxicologiques de référence, sont analysés en se basant sur la méthodologie de réalisation du choix approfondi de VTR de l’Ineris. Un choix parmi les différentes valeurs disponibles est proposé pour chacune des voies d’exposition, des durées d’exposition chronique avec seuil et sans seuil. Une qualification de la confiance en la VTR retenue est proposée par l’Ineris pour chaque VTR retenue à l’issue de la sélection.
Description des études sources pour les VTR
Dans cette section, les études ayant servi de base aux VTR élaborées par les différents organismes sont détaillées.


Pour la voie orale
Une seule étude a été utilisée par les différents organismes pour l’élaboration de VTR chronique par voie orale.
Morgareidge et al. (1976)
Espèce étudiée : chien Beagle.
Sexe et nombre d’animaux par lot : 5 animaux/sexe/lot.
Voie d’exposition : via l’alimentation.
Substance - forme chimique : sulfate tétrahydrate de béryllium
Temps et fréquence d’exposition : 1 h par jour pendant 172 semaines.
Doses d’exposition / formes chimiques : 1, 5, 50 ou 500 ppm de béryllium sous la forme de sulfate tétrahydrate de béryllium. Les doses d’exposition journalière en mg.kg^-1.j^-1 ont été estimées à partir du poids corporel moyen (13 - 12,7 - 13,8 - 12,3 kg pour les chiens mâles
et 10,2 - 10,3 - 11,2 - 8,6 kg pour les femelles respectivement exposés à 1 - 5 - 50 - 500 ppm) et de la ration alimentaire journalière (300 g.j^-1).
Les chiens mâles ont donc été exposés à des doses de 0,023 - 0,12 - 1,1 et 12,2 mg.kg^-1.j^-1 et les femelles à des doses de 0,029 - 0,15 - 1,3 et 17,4 mg.kg-¹.j^-1, pendant 172 semaines. Un autre lot de chiens a été exposé à partir de la semaine 33 à 1 ppm (0,02 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles et 0,03 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles), pendant 143 semaines.
Lot témoin : oui.
Protocole : du fait des signes de toxicité trop importants, le lot exposé à la dose de 500 ppm n’a été exposé que 33 semaines. A cette date, un nouveau lot de 5 mâles et 5 femelles a été ajouté pour une exposition à 1 ppm. De nombreux paramètres ont permis d’estimer la toxicité du béryllium : observations quotidiennes des animaux, consommation de la nourriture, poids corporel, hématologie, mesure des paramètres sériques, analyse urinaire, poids des organes (cœur, foie, reins, cerveau, rate, glande pituitaire, glandes surrénales et gonades) ainsi que des examens histologiques.
Résultats / effets observés : aucun effet lié au béryllium n’est observé au niveau hématologique, sérique ou urinaire pour des expositions aux doses de 1, 5 ou 50 ppm. Une perte de poids, une anorexie, la présence de sang dans les fèces et légère anémie sont rapportée à 500 ppm. Des ulcérations de taille moyenne et une inflammation du tractus gastro-intestinal sont observées chez les animaux exposés à 500 ppm. Elles sont localisées au niveau de l’intestin grêle et, dans une moindre mesure, au niveau de l’estomac et du gros intestin. Les données de lésions ulcéreuses de l’intestin grêle sont les suivantes : respectivement 0/10, 0/10, 0/10, 1/10 et 9/10 pour les doses de 0, 1, 5, 50 et 500 ppm.
Dose critique : une benchmark dose BMDL peut être déterminée à partir de ces résultats (lésions ulcéreuses de l’intestin grêle).
Qualité de l’étude : 2, faible nombre d’animaux et effets critiques uniquement observés pour les deux plus fortes doses.

Par inhalation pour des effets à seuil
La même étude a été retenue par les différents organismes pour la construction de leur VTR pour des expositions chroniques par inhalation pour des effets à seuil.
Kreiss et al. (1996)
Type d’étude : étude épidémiologique transversale
Lieu : usine de fabrication de céramiques au béryllium à partir de poudre d’oxyde de béryllium
Nombre de personnes étudiées : 136 ouvriers
Voie d’exposition : exposition professionnelle par inhalation et par voie cutanée.
Niveaux d’exposition / formes chimiques : au niveau de la zone de travail, les moyennes des mesures réalisées à la fin de 1985 sont de 0,6 µg.m^-3 et de 0,3 µg.m^-3 au niveau des autres procédés. Des pics pouvant atteindre 5 µg.m^-3 peuvent survenir de temps à autre. Les individus ont été exposés en moyenne pendant 6 ans (5 mois à 10 ans).
Groupe témoin : ouvriers aux autres postes de travail.
Symptômes observés : anomalies du test de transformations des lymphocytes, associées à la bérylliose pulmonaire chronique (BPC) recherchée par divers examens dont la radiographie pulmonaire et la bronchoscopie.
Méthode développée dans l’étude : étude des cas exposés par comparaison aux ouvriers (non exposés au béryllium) à d’autres postes de travail.
Résultat de l’étude : 8/136 ouvriers présentent des anomalies du test de transformation des lymphocytes ce qui conduit au diagnostic de bérylliose pulmonaire chronique, basé sur l’observation de granulome lors de la biopsie pulmonaire. Deux autres ouvriers présentent des anomalies de la formule sanguine, lors d’examens ultérieurs, qui se sont révélées être associées à une bérylliose pulmonaire chronique pour l’un d’entre eux. Un cas supplémentaire a été détecté plus tardivement en lien avec une granulomatose non cicatricielle, suite à une exposition cutanée. D’autres cas de bérylliose pulmonaire chronique sont également rapportés portant à un total de 19 cas sur 709 ouvriers.
Le taux de sensibilisation est estimé à 14 % chez les ouvriers aux postes les plus exposés et à 1,2 % pour l’ensemble de tous les autres ouvriers. La concentration moyenne en béryllium, pour les ouvriers les plus exposés, est estimée à 0,9 µg.m^-3.
Qualité de l’étude : 1.

Par inhalation pour des effets sans seuil
Wagoner et al. (1980)
Type d’étude : étude de cohorte.
Lieu : usine d’extraction, de transformation et de fabrication, utilisant du béryllium à Reading, Pennsylvanie.
Nombre de personnes étudiées : 3 055 mâles caucasiens.
Voie d’exposition : exposition professionnelle (inhalation principalement).
Niveaux d’exposition / formes chimiques : exposition à l’oxyde de béryllium à des niveaux non précisés.
Groupe témoin : registre de mortalité.
Symptômes observés : mortalité et pathologies pulmonaire et cardiaque.
Méthode développée dans l’étude : comparaison par rapport aux données issues de la population générale.
Résultat de l’étude : une augmentation statistiquement significative (p < 0,05) du nombre de morts par tumeurs malignes de la trachée, des bronches et des poumons (47 morts observés versus 34,29 attendus, SMR( ) = 1,37 ; 1,01-1,81), pathologies cardiaques (SMR = 1,13) et pathologies du tractus respiratoire non tumorigènes (à l’exclusion de la grippe et des pneumonies) (SMR = 1,65) est observée. Il apparait une augmentation statistiquement significative du nombre de mort par cancer du poumon chez les individus exposés professionnellement plus de 25 ans (20 cas observés pour 10,79 attendus).
Qualité de l’étude : 2, certaines limitations sont constatées (données historiques de cancer du poumon sous-estimées, co-expositions potentielles, durées moyennes d’exposition faibles, niveaux d’exposition très élevés et dans une fourchette très large, la métrologie d’exposition a été faites dans des usines autres que celles étudiées...).

FDTE/VTR Importer Exposition à seuil chronique par voie orale:
L’ATSDR a établi un MRL de 2.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale au béryllium et ses composés (ATSDR, 2002).
Cette valeur est établie à partir d’une étude expérimentale chez le chien (5 animaux par sexe et par dose) exposé via l’alimentation à 0 - 1 - 5 - 50 – 500 ppm de sulfate de béryllium tétrahydraté (Morgareidge et al., 1976). L’effet critique retenu dans cette étude est l’augmentation de l’incidence des lésions ulcéreuses de l’intestin grêle chez les chiens mâles et femelles par rapport aux témoins. Les lésions observées ne semblent pas liées au sexe, par conséquent, la moyenne a été calculée pour les mâles et les femelles. Les données de lésions ulcéreuses de l’intestin grêle sont les suivantes : respectivement 0/10, 0/10, 0/10, 1/10 et 9/10 pour les doses de 0, 1, 5, 50 et 500 ppm. A partir de ces données, une « benchmark dose limite (BMDL₁₀  de 0,56 mg.kg^-1.j^-1 a été déterminée à l’aide du modèle Probit.
Facteurs d’incertitude : Un facteur 300 est utilisé : 10 pour tenir compte des différences de sensibilité de la population, 10 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et 3 pour tenir compte du manque de données dans la littérature sur l’effet critique retenu ainsi que l’incertitude liée au niveau de réponse de la BDML déterminée.
Calcul : 560 µg.kg^-1.j^-1 x 1/300 = 1,87 µg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 2 µg.kg^-1.j^-1)

L’US EPA a établi une RfD de 2.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale au béryllium et ses composés (US EPA (IRIS), 1998).
Cette valeur est établie à partir de la même étude expérimentale que celle retenue par l’ATSDR chez des chiens exposés par voie orale dans l’alimentation au sulfate de béryllium tétrahydraté (Morgareidge et al., 1976). L’US EPA a retenu le même effet critique que l’ATSDR et a déterminé une BMDL₁₀ de 0,46 mg.kg^-1.j^-1 à l’aide d’un modèle polynomial exponentiel.
Facteurs d’incertitude : Un facteur 300 est utilisé : 10 pour tenir compte des différences de sensibilité de la population, 10 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et 3 pour tenir compte de l’insuffisance de données dans la littérature.Calcul : 460 µg.kg^-1.j^-1 x 1/300 = 1,53 µg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 2 µg.kg^-1.j^-1)
Indice de confiance : L’US EPA attribue un indice moyen pour la qualité de l’étude source, faible à moyen pour la complétude de la base de données et la VTR élaborée.

L’OMS a établi une TDI de 2.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale au béryllium et ses composés (OMS, 2009).
Cette valeur est basée sur la même étude que l’US EPA (Morgareidge et al., 1976) et sa construction est identique à celle établie par l’US EPA.

L’OEHHA a établi un REL de 2.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale au béryllium et ses composés (OEHHA, 2008).
Cette valeur est établie à partir de la même étude expérimentale que celle retenue par l’ATSDR et l’US EPA (Morgareidge et al., 1976). Les doses d’exposition journalière estimées par l’OEHHA sont identiques à celles de l’US EPA. L’OEHHA a retenu le même effet critique que l’ATSDR et l’US EPA et a déterminé une BMDL05[1] de 0,244 mg.kg^-1.j^-1 à l’aide du modèle de Weibull.
Facteurs d’incertitude : Un facteur 100 est utilisé : 10 pour tenir compte des différences de sensibilité de la population, 10 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme.
Calcul : 244 µg.kg^-1.j^-1 x 1/100 = 2,44 µg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 2 µg.kg^-1.j^-1)

Santé Canada a établi une DJT de 2.10^-3 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale au béryllium et ses composés (Santé Canada, 2021).
Cette valeur est établie à partir de la même étude expérimentale, que celle retenue par l’ATSDR ou l’US EPA. Elle a été menée chez des chiens exposés par voie orale dans l’alimentation à du sulfate de béryllium tétrahydraté (Morgareidge et al., 1976). La proposition de Santé Canada suit la construction de l’US EPA. Elle a retenu le même effet critique que l’ATSDR et a déterminé une BMDL₁₀ de 0,46 mg.kg^-1.j^-1 à l’aide d’un modèle polynomial exponentiel.
Facteurs d’incertitude : Un facteur 300 est utilisé : 10 pour tenir compte des différences de sensibilité de la population, 10 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et 3 pour tenir compte de l’insuffisance de données dans la littérature.
Calcul : 460 µg.kg^-1.j^-1 x 1/300 = 1,53 µg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 2 µg.kg^-1.j^-1)

Exposition à seuil chronique par inhalation:
L’OEHHA a établi une REL de 7.10^-3 µg.m^-3 pour une exposition chronique par inhalation au béryllium et ses composés (OEHHA, 2008).
Cette valeur est établie à partir de la même étude chez les travailleurs que celle retenue par l’US EPA (Kreiss et al., 1996). L’OEHHA a retenu le même effet critique, la même LOAEC et a réalisé le même ajustement au temps que l’US EPA.
Facteurs d’incertitude : Un facteur 30 est utilisé : 10 pour tenir compte de l’utilisation d’une LOAEC au lieu d’une NOAEC, 3 pour tenir compte des différences de sensibilité de la population).
Calcul : 0,2 µg.m^-3 x 1/30 = 0,0067 µg.m^-3 (arrondi à 0,007 µg.m^-3)

Exposition sans seuil chronique par inhalation:
L’US EPA a établi un ERU_i de 2,4.10^-3 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition par inhalation au béryllium et ses composés (US EPA (IRIS), 1998).
Cette valeur est établie à partir d’une étude épidémiologique chez une cohorte de 3 055 hommes employés dans une usine de traitement du béryllium pendant une durée moyenne de 7,2 mois (entre les années 1942 et 1967) (Wagoner et al., 1980). Les travailleurs étaient exposés à de l’oxyde de béryllium à des concentrations de 100 à 1 000 µg.m^-3. L’effet critique retenu dans cette étude est l’augmentation de l’incidence des cancers des poumons.
La dose efficace est déterminée après ajustement à la durée d’exposition (8 h/24 h et 240 j/365 j) et en tenant compte des taux de cancers du poumon aux Etats-Unis ainsi que des expositions au tabac.
L’US EPA indique que cette valeur ne doit pas être utilisée si la concentration en béryllium dans l’air excède 4 µg.m^-3.

L’OMS a établi un ERU_i de 2,4.10^-3 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition par inhalation au béryllium et ses composés (OMS, 2001).
Cette valeur est basée sur la même étude épidémiologique que celle retenue par l’US EPA (Wagoner et al., 1980). La construction de cette valeur est identique à celle de l’US EPA.

L’OEHHA a établi un ERU_i de 2,4.10^-3 (µg.m^-3)^-1 pour une exposition par inhalation au béryllium et ses composés (OEHHA, 2011).
Cette valeur est basée à partir de la même étude épidémiologique que celle retenue par l’US EPA (Wagoner et al., 1980). La construction de cette valeur est identique à celle de l’US EPA.

FDTE/VTR Importer Exposition à seuil chronique par inhalation:
L’US EPA a établi une RfC de 2.10^-2 µg.m^-3 pour une exposition chronique par inhalation au béryllium et ses composés (US EPA (IRIS), 1998).
Cette valeur est établie à partir d’une étude transversale réalisée chez 139 travailleurs, d’une usine de fabrication de céramiques à partir de l’oxyde de béryllium, exposés en moyenne pendant 6 ans (de 5 mois à 10 ans) (Kreiss et al., 1996). ***********L’effet critique retenu pour la construction de cette RfC est l’apparition de sensibilisation au béryllium et de la bérylliose pulmonaire chronique chez 8 travailleurs exposés à des concentrations de 0,2 à 1,1 µg.m^-3. La concentration moyenne estimée chez les travailleurs sensibilisés est de 0,55 µg.m^-3. Une LOAEC de 0,55 µg.m^-3 est déterminée. Un ajustement au temps pour une exposition continue a été réalisé : 0,55 µg.m^-3 x (10 m³.j^-1/20 m³.j^-1) x (5 j/7 j) = 0,2 µg.m^-3
Facteurs d’incertitude : Un facteur 10 est utilisé : 3 pour tenir compte de l’utilisation d’une LOAEC au lieu d’une NOAEC, 3 pour tenir compte des déficiences dans le suivi de l’exposition au cours de l’étude, arrondi à 10.
Calcul : 0,2 µg.m^-3 x 1/10 = 0,02 µg.m^-3
Indice de confiance : L’US EPA attribue un indice moyen tant pour la qualité de l’étude source, pour la complétude de la base de données que pour la VTR élaborée.

L’OMS propose une valeur de 2.10^-2 µg.m^-3 pour une exposition chronique par inhalation au béryllium et ses composés (OMS, 2001).
Cette valeur est basée sur la même étude que l’US EPA (Kreiss et al., 1996) et sa construction est identique à celle établie par l’US EPA.