Toxicité pulmonaire

L’inhalation chez les travailleurs exposés au styrène peut induire une irritation des voies respiratoires. Chez 4 travailleurs sur 21 exposés pendant 10 ans, un trouble obstructif des voies respiratoires a été constaté (Chmielewski and Renke 1976). Trois cas d’asthme associés au styrène sont également rapportés.

Toxicité neurologique

Le styrène est décrit comme neurotoxique du système nerveux central, du système nerveux périphérique et du système nerveux autonome.

Les expositions professionnelles au styrène ont été associées à :

-  des nausées, des vertiges, une ébriété, des céphalées, des pertes de l’équilibre et des troubles de la coordination (Harkonen 1977, Lilis, Lorimer et al. 1978)

- des troubles de l’EEG (Seppalainen and Harkonen 1976, Rosen , Haeger-Aronsen et al. 1978, Murata, Araki et al. 1991). Murata et al. (1991) a mis en évidence des altérations du système nerveux autonome en réalisant des ECG qui montrent une diminution de l’espace RR.

Une élévation significative de la prévalence des perturbations électroencéphalographiques est décelable quand l’excrétion urinaire de l’acide mandélique dépasse 1,2 g.L^-1 (ce qui correspondrait à une exposition de l’ordre de 55 ppm soit 236 mg.m^-3).

Certaines études, polonaises (Dolmierski, Kwiatkowski et al. 1976) et tchécoslovaques (Klimkova-Deutschova, Jandova et al. 1973, Hruba, Salcmanova et al. 1975), confirment ces observations tandis que d’autres études infirment ces résultats (Rosen , Haeger-Aronsen et al. 1978).

- un léger allongement de la vitesse de conduction nerveuse (Lilis, Lorimer et al. 1978, Rosen , Haeger-Aronsen et al. 1978, Cherry and Gautrin 1990, Murata, Araki et al. 1991, Stetkarova, Urban et al. 1993). Plusieurs auteurs ont décrit des neuropathies périphériques induites par le styrène (Behari, Choudhary et al. 1986, Gobba, Galassi et al. 1991, Fung and Clark 1999).

Les expositions sont données dans le tableau suivant :

Ces effets n’ont pas été confirmés dans l’étude de Triebig et al. (1985) où 11 salariés ont été exposés en moyenne pendant 4 ans à une concentration de 92-114 ppm (395-490 mg.m^-3) (moyenne sur 8 h) (Triebig, Schaller et al. 1985).

Différentes études finlandaises (Seppalainen and Harkonen 1976, Harkonen 1977, Harkonen, Lindstrom et al. 1978), dans lesquelles 98 salariés ont été exposés pendant 5 ans à au moins 50 ppm, (215 mg.m^-3) ne confirment pas la réduction de la vitesse de conduction de l’influx nerveux.

- des troubles de la vision, en particulier une atteinte de la vision des couleurs. Gobba et al. (1991) ont mené une étude en Italie comparant 75 professionnels exposés au styrène à 60 sujets témoins. Ils observent une altération de la vision des couleurs chez les travailleurs (Gobba, Galassi et al. 1991). En France, Fallas et al. (1992) ont mené une étude chez 60 hommes de la construction navale comparés à 60 sujets témoins. La concentration moyenne atmosphérique de styrène durant l’étude a été de 24,3 ppm (105 mg.m^-3), la concentration moyenne d’acide mandélique de 230 mg.g^-1 de créatinine. Une différence statistiquement significative dans les erreurs pour les couleurs bleu-jaune et rouge-vert a été observée (Fallas, Fallas et al. 1992). Dans une étude menée au Canada chez 81 ouvriers travaillant avec du styrène, Campagna et al. (1995) trouvent une relation positive entre l’exposition au styrène et la diminution de la vision des couleurs après ajustement avec l’âge, la consommation d’alcool, et l’ancienneté. Trente pour cent des employés présentaient une vision anormale des couleurs, 22 portant sur les couleurs bleu-jaune, un sur les couleurs rouge-vert et deux sur ces deux groupes (Campagna, Mergler et al. 1995). Reprenant les données de Gobba et les leurs, Campagna et al. (1996) estiment que l’atteinte visuelle peut être mise en évidence au-dessus de 4 ppm (17 mg.m^-3) de styrène (Campagna, Gobba et al. 1996). Dans une étude plus récente, une corrélation significative entre une atteinte de la vision des couleurs et la concentration urinaire en acide mandélique a été observée chez 105 ouvriers mâles exposés en moyenne pendant 6,2 ans au styrène. Les ouvriers présentant des concentrations urinaires en acide mandélique supérieures à 0,1 g.L^-1 (correspondant à une exposition à des concentrations de 4 ppm de styrène) ont montré une atteinte de la vision des couleurs (Kishi, Eguchi et al. 2001). Deux études ont montré que l’atteinte de la vision des couleurs chez des travailleurs exposés aux styrène était susceptible de régresser à la suite d’une diminution des concentrations en styrène (Castillo, Baldwin et al. 2001, Triebig, Stark et al. 2001).

Une étude transversale (Mutti et al., 1984b) a porté sur un collectif de 50 travailleurs exposés au styrène en moyenne 8 heures par jour à des concentrations de 10 à 300 ppm (43 à 1 300 mg.m^-3) de styrène pendant 8,6 ans et un groupe de 50 employés non-exposés après appariement sur l’âge, l’éducation et un test de vocabulaire. L’étude a mis en évidence une altération de l’apprentissage des mots chez les travailleurs ayant des taux urinaires de la somme des acides mandélique et phénylglyoxylique (métabolites urinaires du styrène) supérieurs à 200 mg.g^-1 créatinine (150 mmol.mol^-1 de créatinine) et une altération de la mémoire logique et des troubles de la perception visuelle chez les travailleurs ayant des taux urinaires d’acides mandélique et phénylglyoxylique supérieurs à 400 mg.g^-1 créatinine (300 mmol.mol^-1 de créatinine) (Mutti et al., 1984b).

Dans une méta-analyse regroupant plusieurs études épidémiologiques, Benignus et al. (2005) ont montré qu’il existait une relation statistiquement significative entre l’exposition au styrène et l’altération de la vision des couleurs. Chez les travailleurs exposés pendant 8 années à 20 ppm de styrène, une augmentation significative de l’indice de confusion des couleurs est observée (Benignus, Geller et al. 2005). Les concentrations en styrène sont évaluées à partir des concentrations urinaires en acide mandélique.

- des troubles de l’audition. Dans une étude chez 18 salariés exposés en moyenne 8 heures par jour à des concentrations de 12 à 24 ppm (52 à 103 mg.m^-3) de styrène pendant 10,8 ans, il n’a pas été montré d’effets neurologiques cliniquement décelables, mais les tests auditifs ont indiqué une légère diminution de l’audition dans les hautes fréquences (Moller, Odkvist et al. 1990).

La même observation pour une exposition de 33 ppm (142 mg.m^-3) pendant 8,6 ans a été faite dans une autre étude (Muijser, Hoogendijk et al. 1988).

Dans une étude plus récente, des pertes d’audition ont été observées chez des travailleurs exposés à des concentrations moyennes de 16 ppm (69 mg.m^-3) (Sliwinska-Kowalska, Zamyslowska-Szmytke et al. 2003). Des pertes auditives pour des seuils de 2, 3, 4 et 6 kHz chez les travailleurs exposés à des concentrations moyennes de 4 ppm (0,05 à 22 ppm soit de 0,2 à 95 mg.m^-3) ont également été observées (Morata, Johnson et al. 2002).

- des troubles neuro-comportementaux. Les effets neuro-comportementaux sont évalués par des tests définis par l’OMS ou préconisés par d’autres organismes. Ces tests portent généralement sur un ou plusieurs des aspects suivants : temps de réaction, dextérité manuelle, qualité de la mémoire, rapidité motrice, perception visuelle. Les études épidémiologiques ont été effectuées chez des salariés dans différents pays (France, USA, Suède, Allemagne, Italie, Canada, Japon).

Les caractéristiques de ces études sont :

- le niveau moyen d’exposition sur 8 heures est inférieur à 50 ppm (215 mg.m^-3),

- la durée d’exposition n’est pas toujours précisée ou déterminée. Elle varie de 1 à 25 ans et se situe en moyenne à 5 ans,

- le nombre de salariés exposés pour chaque étude varie de 7 à 105 personnes.

Les effets observés portent sur :

  - un accroissement du temps de réaction,

  - une diminution de la mémoire,

  - une diminution de la rapidité motrice,

  - une diminution de la perception visuelle.

Il convient de souligner que, dans plusieurs études, aucun effet n’est observé.

Le tableau, ci-après, résume les principales études.

L’allongement du temps de réaction est corrélé à la concentration urinaire en acide mandélique (Mutti, Vescovi et al. 1984a, Cherry and Gautrin 1990). La diminution de la concentration en acide mandélique s’accompagne d’une diminution du temps de réaction.

Dans une méta-analyse regroupant plusieurs études épidémiologiques, il a été montré qu’il existait une relation statistiquement significative entre l’exposition au styrène et l’allongement du temps de réaction. Chez les travailleurs exposés pendant 8 années à 20 ppm de styrène, une augmentation significative de 6,5 % du temps de réaction est observée (Benignus, Geller et al. 2005).

- des troubles olfactifs. Dans une étude réalisée chez les travailleurs exposés à des concentrations de 25 ppm (108 mg.m^-3) de styrène pendant au minimum 4 ans, aucune altération de la fonction olfactive n’a été observée (Dalton, Cowart et al. 2003).

Effets neuroendocriniens

Une augmentation des taux sériques en prolactine a été observée dans plusieurs études (Luderer, Tornero-Velez et al. 2004, Umemura, Kurahashi et al. 2005).

Systèmes hématolotogique et immunitaire

Il n’est pas noté de modification du système hématopoïétique et du système immunitaire (Chmielewski and Renke 1976, Lorimer, Lilis et al. 1976, OMS IPCS 1983). Il a été constaté une diminution du nombre d’érythrocytes, mais les travailleurs étaient exposés à d’autres composés (Thiess and Friedheim 1979).

Cependant, une étude a constaté une faible diminution des polynucléaires neutrophiles ou de la concentration moyenne en hémoglobine (CCMH) chez des sujets exposés au styrène à des concentrations supérieures à 90 ppm (387 mg.m^-3) (Stengel, Touranchet et al. 1990). Bien que les différences par rapport aux valeurs normales soient faibles, une relation dose-réponse entre la diminution de la CCMH et l’augmentation du métabolite urinaire a été observée.

Effets hépatiques

Plusieurs études ont rapporté des augmentations de certaines enzymes hépatiques (Axelson and Gustavson 1978, Thiess and Friedheim 1979, Hotz, Guillemin et al. 1980) au cours d’expositions professionnelles au styrène. Cependant, l’OMS-IPCS (1983) souligne que la causalité est incertaine. Plus récemment, il a été mis en évidence une augmentation des niveaux de bilirubine sanguine et des activités alanine et aspartate transaminases hépatiques lors d’exposition au styrène (Brodkin, Moon et al. 2001).

Effets rénaux

L’effet sur les enzymes rénales est mineur et discuté. Si, une étude montre une augmentation de taux d’alanine aminopeptidase et de N-acétyl- glucosaminidase dans l’urine de travailleurs exposés

au styrène (Aliberti and Severini 1987), d’autres ne retrouvent aucune anomalie (Lorimer, Lilis et al. 1976, Thiess and Friedheim 1979, Viau, Bernard et al. 1987, Vyskocil, Emminger et al. 1989).

Pas de donnée disponible

Des expositions répétées entraînent des irritations de la peau (FT INRS, 2019).

La plupart des données disponibles sont issues d’études expérimentales menées par inhalation, et quelques données par voie orale permettent de compléter ces informations.

Les principaux effets observés lors de l’exposition au styrène sont : une atteinte du système nerveux central, une ototoxicité, une toxicité du système respiratoire et une hépatotoxicité.

Effets sur le système nerveux central

Des atteintes du système nerveux central sont observées (Vettori, Corradi et al. 2000). Elles correspondent à une perte cellulaire et à une déplétion en dopamine sur des rétines issues de rates Sprague Dawley exposées à 300 ppm (1 290 mg.m^-3) de styrène, 6 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 12 semaines. Dans une autre étude, une augmentation de la concentration des protéines des cellules gliales est mesurée au niveau des régions du cerveau : cortex moteur et hippocampe chez des rats Sprague Dawley exposés en continu à 320 ppm (1 376 mg.m^-3) de styrène pendant 3 mois puis non exposés pendant 4 mois (Rosengren and Haglid 1989). Enfin, une autre étude rapporte des effets neuro-comportementaux correspondant à une atteinte modérée chez des rats exposés à des concentrations de 1 400 ppm (6 020 mg.m^-3) de styrène 16 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 18 semaines. Cette période d’exposition est suivie par une période de
6 semaines sans exposition qui a permis de montrer la réversibilité de ces effets (Kulig 1989).

Ototoxicité

Une ototoxicité est décrite chez le rat par plusieurs auteurs pour des durées expositions courtes (Pryor, Rebert et al. 1987, Albee and et al. 1992, Yano, Dittenber et al. 1992, Crofton, Lassiter et al. 1994). L’exposition de rats Long Evans mâles à des concentrations de 850 et 1 000 ppm (3 655 et 4 300 mg.m^-3) de styrène 6 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 4 semaines induit une perte permanente d’audition pour des fréquences moyennes de 16 kHz.

Effets sur le tractus respiratoire

Une toxicité pulmonaire est rapportée chez des rats exposés au styrène par inhalation (Ohashi, Nakai et al. 1985). Les effets observés correspondent à des altérations de l’épithélium nasal et trachéal chez des rats exposés à des concentrations de 800 ppm (3 440 mg.m^-3) de styrène 4 heures par jour pendant 8 semaines. Ceci est suivi d’une période de 3 semaines sans exposition. Les altérations comprennent une vacuolisation des cellules épithéliales, une pycnocytose nucléaire[1] et une exfoliation des cellules épithéliales. A la concentration de 30 ppm (130 mg.m^-3), les altérations observées sont moins sévères et se limitent à la muqueuse nasale. L’exposition de rats à des concentrations de 150 ppm (645 mg.m^-3) de styrène pendant 4 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 3 semaines, a montré une diminution de l’activité de cellules ciliées nasales et trachéales (Ohashi, Nakai et al. 1986). Après une période de repos de 12 semaines, l’activité des cellules ciliées redevient similaire à celle observée chez les témoins.

Une hyperplasie de l’épithélium de la cavité nasale est observée dans une étude de 13 semaines chez des rats exposés à des concentrations de 1 000 ppm (4 300 mg.m^-3) et aucune altération histologique n’est observée pour des concentrations de 500 ppm (2 150 mg.m^-3). Lors d’une exposition de longue durée (104 semaines) à des concentrations de 50 ppm (215 mg.m^-3) chez les rats, une atrophie et/ou une dégénérescence de l’épithélium nasal olfactif ont été observées (Cruzan, Cushman et al. 1997, Cruzan, Cushman et al. 1998).

Les souris sont plus sensibles que les rats à la toxicité respiratoire du styrène. Une exposition à des concentrations de 50 ppm (215 mg.m^-3) de styrène pendant 13 semaines chez les souris a entraîné une atrophie de l’épithélium nasal olfactif, une hypertrophie et une hyperplasie des glandes de Bowman (Cruzan, Cushman et al. 1997). Pour une concentration de 100 ppm (430 mg.m^-3), il a été observé une atrophie des fibres du nerf olfactif. Une étude de plus longue durée effectuée chez des souris exposées à des concentrations de 20 ppm (86 mg.m^-3) pendant 2 ans, a montré une métaplasie de l’épithélium nasal olfactif, une dilatation, et une hyperplasie des glandes de Bowman. Pour des concentrations supérieures à 20 ppm, une diminution de l’éosinophilie des cellules épithéliales et une hyperplasie de l’épithélium bronchique ont été observées dans les poumons de souris exposées (Cruzan, Cushman et al. 2001).

Il y a de grandes différences de sensibilité entre les espèces. Les différences observées entre les rats et les souris sont principalement dues aux différences de métabolisme dans l’épithélium nasal. En effet, l’oxyde de styrène est plus efficacement métabolisé par l’époxyde hydrolase et la glutathion S-transférase chez les rats que les souris (Green, Lee et al. 2001).

Des données suggèrent que les rongeurs ne sont pas de bons modèles pour la toxicité respiratoire chez l’homme. Dans des études in vitro réalisées sur des tissus humains de la cavité nasale, l’oxyde de styrène n’a pas été détecté et de fortes concentrations d’époxyde hydrolases suggèrent que les hommes possèdent des capacités limitées pour métaboliser le styrène dans la cavité nasale et un haut potentiel de détoxication de l’oxyde de styrène (Green, Lee et al. 2001).

Toxicité hépatique

Une légère atteinte hépatique est décelable à l’histopathologie, chez des rats exposés à 600 ppm (2 580 mg.m^-3) pendant 18 mois (Jersey, Balmer et al. 1978) et à 300 ppm (1 290 mg.m^-3) pendant deux semaines et plus (Vainio, Paakkonen et al. 1976). Chez le rat, une déplétion en glutathion est rapportée. Il s’agirait à la fois d’un effet direct du styrène et d’un effet médié par la lipopéroxydation (Katoh, Higashi et al. 1989).

Toxicité gastro-intestinale

Aucune altération n’est observée dans l’estomac ou les intestins de rats exposés à des concentrations de 1 000 ppm (4 300 mg.m^-3) (Cruzan, Cushman et al. 1998) et les souris exposées à des concentrations de 160 ppm (688 mg.m^-3) pendant 2 ans (Cruzan, Cushman et al. 2001).

L’exposition chronique au styrène du rat et de la souris provoque respectivement la mortalité des animaux à 1 000 mg.kg^-1.j^-1 et à 215 mg.kg^-1.j^-1. Les signes de toxicité sont essentiellement liés à l’effet irritant du styrène sur l’œsophage et l’estomac. L’histopathologie ne montre aucun effet toxique du styrène sur le rein et le foie. Le NOAEL est de 133 mg.kg^-1.j^-1(Wolf, Rowe et al. 1956).

Dans une étude réalisée chez les rats mâles exposés par gavage à 200 et 400 mg.kg^-1 de styrène, 6 jours par semaine, pendant 100 jours, une diminution de l’activité enzymatique au niveau du foie (glutathion-S-transférase, succinique déshydrogénase, beta-glucuronidase) a été observée dès 200 mg.kg^-1 (Srivastava, Das et al. 1982).

Par voie orale, le principal effet est l’atteinte du système nerveux central. Il a été administré des doses de 0,25 et 0,5 mg.kg^-1 de poids corporel par gavage à des rats Sprague Dawley mâles 7 jours par semaine pendant 13 semaines (Chakrabarti 2000). Une diminution de la dopamine et de ses métabolites dans le corpus striatum, l’hypothalamus et les régions latérales du tractus olfactif sont observées chez le groupe exposé à la dose la plus élevée (0,5 mg.kg^-1 de poids corporel). Une perte de la fonction motrice accompagne ces altérations au cours du mois qui suit l’administration de la dernière dose.

Dans une étude réalisée chez des chiens beagle, exposés à 200, 400 et 600 mg.kg^-1.j^-1, pendant 19 mois, une augmentation du nombre de corps de Heinz dans les globules rouges a été observée pour les concentrations de 200 et 400 mg.kg^-1.j^-1 (Quast, Humiston et al. 1979). Cette augmentation s’accompagne d’une diminution de l’hématocrite, de l’hémoglobine et du nombre d’hématies.

Des applications répétées sur l’abdomen pendant 4 semaines chez le lapin (dose totale de 20 000 mg.kg^-1) provoquent une irritation modérée associée à une légère nécrose (ATSDR, 2010).

La classification proposée par l’IARC (2002) est basée sur la survenue de cas de leucémies (16 cas) et de lymphomes (9 cas) qui ont été identifiés chez des travailleurs de la production de styrène, de polystyrène (Nicholson, Selikoff et al. 1978) et de caoutchouc styrène-butadiène (Lemen and Young 1976). En 2019, l’IARC a réévalué les différentes études et a confirmé l’absence de données suffisantes pour conclure quant à un effet démontré chez l’homme, ces analyses n’ont pas été réintroduite dans la présente version de cette fiche. Elles seront ajoutées ultérieurement (IARC, 2019).

Coggon (1994) et Roe (1994) ont revu les données épidémiologiques et concluent que l’exposition professionnelle au styrène n’augmente pas le risque de cancer en général et le risque de cancer des voies respiratoires, digestives ou du sang en particulier. Si certaines études montrent une augmentation du risque des cancers rectaux, pancréatiques et du système nerveux central, le nombre de cas identifiés reste faible (Kolstad, Juel et al. 1995, Anttila, Pukkala et al. 1998).

Il est fortement suspecté que d’autres substances soient responsables des excès de leucémies et de lymphomes. En effet, les 11 études revues par Coggon (1994) montrent une différence entre les travailleurs de l’industrie chimique exposés au styrène et ceux de l’industrie des plastiques. Chez ces derniers, malgré une exposition au styrène souvent plus forte, il n’y a pas d’augmentation des leucémies et des lymphomes ou une augmentation minime (Coggon 1994). On estime que l’augmentation chez les travailleurs de l’industrie chimique est liée à des co-expositions avec d’autres polluants comme le butadiène ou le benzène. Ces conclusions sont supportées par une méta-analyse qui a compilé 8 études représentant 50 000 sujets exposés en moyenne pendant 32 années (de 16 à 47 ans) (Roe 1994). Plus récemment, d’autres études ont permis de confirmer ces résultats (Delzell, Macaluso et al. 2001, Sielken and Valdez-Flores 2001, Ruder, Ward et al. 2004, Graff, Sathiakumar et al. 2005, Delzell, Sathiakumar et al. 2006, Cheng, Sathiakumar et al. 2007).

Dans une analyse qui compile plusieurs études épidémiologiques (Boffetta, Adami et al. 2009), les auteurs n'ont trouvé aucun risque accru de cancer chez les travailleurs exposés.

Une étude réalisée chez les travailleurs exposés au styrène a montré une augmentation des taux de cancer du poumon. Cependant, les auteurs ont conclu que le tabagisme était responsable au moins en partie de l'excédent observé de cancer du poumon (Sathiakumar, Brill et al. 2009).

Une étude menée en Europe sur la mortalité par cancer des travailleurs exposés en moyenne pendant 13 ans au styrène (40 688 de l’industrie du plastique au Danemark, en Finlande, en Italie, en Norvège, en Suède et au Royaume Uni) ne retrouve pas d’excès de mortalité par cancer chez ces ouvriers (Kogevinas, Ferro et al. 1994). Mais, la mortalité par cancer lymphatique ou des tissus hématopoïétiques augmente avec le temps depuis la première exposition et selon le niveau moyen d’exposition. Cependant, cette augmentation n’est pas associée avec la durée d’exposition, ni à l’exposition cumulée en raison de nombreuses incertitudes dans les données sources.

Chez l’animal, plusieurs études ont été réalisées à la fois chez le rat et la souris par voie orale et par inhalation (Ponomarkov and Tomatis 1978, NCI 1979a, NCI 1979b, Beliles, Butala et al. 1985, Conti, Maltoni et al. 1988, Cruzan, Cushman et al. 1998, Cruzan, Cushman et al. 2001). Une seule étude rapporte une augmentation de tumeurs chez la souris.

Des souris CD-1 (50 mâles et 50 femelles) ont été exposées par inhalation (corps entier) à des concentrations de 0, 20, 40, 80 ou 160 ppm (0, 86, 172, 344 ou 688 mg.m^-3) de vapeurs de styrène (> 99,5 % de pureté) 6 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 104 semaines pour les mâles et 98 semaines pour les femelles (Cruzan, Cushman et al. 2001). Une augmentation statistiquement significative de l’incidence des adénomes bronchiolo-alvéolaires est observée chez les mâles exposés à 40, 80 ou 160 ppm pendant 2 ans respectivement (35/50, 30/50 ou 33/50). Aucune relation dose-effet ni d’augmentation de l’incidence des carcinomes n’est rapportée. Chez les femelles, l’incidence des adénomes bronchiolo-alvéolaires pour les lots exposés à 20, 40 et 160 ppm est statistiquement augmentée et est respectivement de 16/50, 16/50, 24/50. Cette augmentation n’est pas retrouvée à 80 ppm. Chez les femelles, il a également été rapporté une légère augmentation des carcinomes bronchiolo-alvéolaires à 160 ppm (688 mg.m^-3).

Une étude de cancérogène chez la souris mâle a été menée sur plusieurs souches (CD-1, C57BL/6, Cyp2f2(-/-) (KO), Cyp2f2KO-2f1-transgenic humanisée pendant 104 semaines (Cruzan et al., 2017). Dans cette étude les souris ont été exposées en corp entier à 0 – 120 ppm (0 – 516 mg.m^-3) de styrène (pureté 99,95 %) 6 h/j, 5 j/sem. Seule une augmentation statistiquement significative de l’incidence des hyperplasies bronchopulmonaires a été observée chez les souches CD-1, C57BL/6.

Chez les rats, aucun effet sur les bronchioles terminales n’a été observé (Cruzan, Carlson et al. 2002). Les effets cancérigènes observés chez la souris semblent dus à la formation in situ de 7,8-oxyde de styrène au niveau des poumons. Chez l’homme, le métabolisme du styrène dans les poumons est très limité et le mécanisme impliqué dans le développement de tumeurs chez la souris ne peut être applicable à l’homme (Cruzan, Carlson et al. 2002, Cruzan, Carlson et al. 2005).

Les taux d’adduits d’hémoglobine et d’ADN des salariés exposés sont respectivement 4 à 5 fois plus élevés que ceux des salariés non exposés (ECHA, 2011).

Vingt-cinq études ont porté sur l’observation d’aberrations chromosomiques et d’échanges de chromatides-sœurs chez des salariés exposés au styrène dans différents pays et différentes industries. Aucune relation dose-réponse claire n’a été observée, mais ces effets sont notés dans des industries où le niveau d’exposition est élevé (ECHA, 2011).

Les principaux résultats issus des études in vivo sont récapitulés dans le tableau suivant :

Génotoxicité du styrène - études in vivo- (INRS, 2019)

Les données relatives aux effets du styrène sur le cycle menstruel sont discordantes. Une étude américaine (Lemasters et al., 1985) et plusieurs études russes Bondarevskaya, 1957 ; Zlobina et al., 1975 n’ont pas permis de mettre en évidence des troubles menstruels chez des femmes exposées au styrène alors qu’une autre étude montre qu’une exposition aux solvants organiques, dont le styrène, induirait une augmentation de la fréquence des oligoménorrhées (Cho et al., 2001).

Une étude a comparé le sperme de 25 travailleurs exposés au styrène avec celui de 46 témoins appariés (Jelnes, 1988). Il a été constaté chez les travailleurs exposés au styrène et à l’acétone, une augmentation du pourcentage d’anomalies des têtes des spermatozoïdes. Dans une autre étude, il a été étudié le sperme de 23 employés récemment recrutés et exposés au styrène (Kolstad et al., 1999). Il a été constaté, après 6 mois, une diminution de la densité du sperme et de la proportion de sperme morphologiquement normal. De plus, le nombre total de spermatozoïdes a diminué de moitié. Les modifications n’étaient pas associées à la mesure de la concentration urinaire de fin de poste en acide mandélique. Dans une autre étude, les relations entre exposition de l’homme au styrène et la fertilité ont été étudiées. Ils n’observent pas d’influence de cette exposition (Kolstad et al., 2000).

Par inhalation, aucun effet n’est observé sur la morphologie ou le développement du sperme chez les souris mâles exposées à 300 ppm (1 290 mg.m^-3) de styrène 6 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 5 semaines (Salomaa et al., 1985). Dans une étude de reproduction sur deux générations chez les rats exposés par inhalation à des concentrations de 0 à 500 ppm (0 à 2 150 mg.m^-3), 6 heures par jour, aucune altération significative des capacités de reproduction, de la spermatogénèse, du cycle œstral n’a été observé (Cruzan et al., 2005c).

Une étude sur trois générations, couplée avec une étude sur 2 ans, a été réalisée chez le rat exposé par voie orale au styrène présent dans l’eau de boisson à des concentrations de
0, 125, 250 mg.L^-1 (0, 7,7, 14 mg.kg^-1 pour les mâles et 0, 12, 21 mg.kg^-1 pour les femelles) (Beliles et al., 1985). Aucun effet sur la reproduction liée au traitement n’a été observé, à l’exception d’une légère diminution du nombre de femelles de la deuxième génération gestantes pour des expositions à 250 mg.L^-1.

L’exposition à 400 mg.kg^-1 de poids corporel par jour de styrène pendant 60 jours par voie orale induit chez le rat albinos une atteinte testiculaire : diminution du nombre de spermatozoïdes (environ 20 %) et de la morphologie des testicules (Srivastava et al., 1989). Une diminution du nombre de spermatozoïdes et des enzymes testiculaires est également rapportée chez des rats exposés par gavage à la dose de 200 mg.kg^-1 de poids corporel par jour au cours des 60 premiers jours de la vie (Srivastava et al., 1992). De plus, des souris (C57BL/6) mâles pré-pubères présentent une forte diminution des concentrations plasmatiques en testostérone libre après 4 semaines d’exposition au styrène présent dans l’eau de boisson à la concentration de 50 mg.L^-1, ce qui correspond à une dose journalière de 12 mg.kg^-1 de poids corporel (Takao et al., 2000).

Les résultats des études les plus anciennes suggéraient un lien entre l’exposition au styrène, la survenue de malformations congénitales du système nerveux central (Harkonen et al., 1984 ; Holmberg, 1977, 1979) et l’augmentation de la fréquence des avortements spontanés Hemminki et al., 1980. Toutefois, les analyses plus récentes ne confirment pas ces premiers résultats (Brown et al., 2000 ; Lindbohm et al., 1985 ; Taskinen et al., 1989). Une étude américaine a montré que seule une exposition à 50 ppm (215 mg.m^-3) de styrène induisait une diminution non statistiquement significative du poids de naissance des enfants de 4 %. Aucune relation dose-effet n’est observée (Lemasters et al., 1989).

Les données humaines ne sont pas suffisantes pour évaluer le potentiel de toxicité sur le développement chez les hommes (NTP, 2006).

Le styrène passe la barrière placentaire chez le rat et la souris Withey et Karpinski, 1985.

Chez le rat, la souris, le lapin et le hamster, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation de l’incidence des malformations alors que des augmentations de la mort des embryons, des fœtus et des nouveau-nés sont identifiées ainsi que de possibles anomalies du squelette et des reins pour des expositions par inhalation à des concentrations dès 250 ppm (1 075 mg.m^-3). A ces doses, des atteintes maternelles comme une diminution de la croissance pondérale sont également rapportées (Brown et al., 2000 ; IARC, 2002 ; Kankaanpaa et al., 1980 ; Murray et al., 1978).

En revanche, une diminution du poids des nouveau-nés, un retard de développement post-natal et des anomalies neuro-comportementales et neuro-chimiques sont rapportées chez des rats exposés par inhalation au styrène avant et/ou après la parturition (Brown et al., 2000 ; Kishi et al., 1992). Une étude a été réalisée chez le rat (JCL : Wistar) exposé à des concentrations de 0, 50 ou 300 ppm (0, 215 ou 1 290 mg.m^-3) de styrène 6 heures par jour du 6 au 20^ème jour de gestation (Katakura et al., 2001). Il n’y a pas de diminution de la croissance pondérale maternelle. Une augmentation du taux de mortalité néonatal est rapportée à 300 ppm (1 290 mg.m^-3), la taille de la portée et le poids de naissance ne sont pas altérés. Un retard de développement postnatal (retard de la poussée dentaire et d’ouverture des yeux) et des altérations neuro-chimiques, révélées par une diminution du renouvellement de la 5-hydroxytryptamine chez les jeunes 21 jours après la naissance sont observés.

Dans une étude de reproduction sur deux générations, aucun effet sur le développement n’a été observé chez des rats exposés par inhalation à des concentrations de 500 ppm (2 150 mg.m^-3) de styrène, 6 heures par jour (Cruzan et al., 2005a).

Par la voie orale, Murray et al. (1978) n’ont observé aucun effet néfaste sur le développement du fœtus de rats exposés aux doses de 0, 90, 150 mg.kg^-1, deux fois par jour, du 6^ème au 15^ème jour de gestation (Murray et al., 1978). Seule, une toxicité maternelle (perte de poids) est observée aux deux doses. Ces observations sont confirmées dans une étude chez des rats exposés à 1 147 mg.kg^-1 du 6^ème au 15^ème jour de gestation (Chernoff et al., 1990), et dans une autre étude chez des rats exposés à 300 mg.kg^-1.j^-1 (Daston et al., 1991).

Une étude sur 3 générations a été menée chez des rats exposés à via l’eau de boisson à 125 et 250 mg.L^-1 de styrène (Beliles et al., 1985). A l’exception d’une diminution de la consommation de l’eau de boisson aucun effet.