Une étude transversale a été menée dans 3 usines de produits chimiques en Angleterre où les salariés ont été classés à partir de données d’échantillonnage individuelles historiques au TCC en 3 groupes d’exposition : un groupe faible avec des taux inférieurs ou égaux à 1 ppm (6,4 mg.m^-3), un groupe modéré compris entre 1 et 4 ppm (6,4 et 25,6 mg.m^-3) et un groupe élevé à 4 ppm (25,6 mg.m^-3), les sujets étant également répartis selon la durée d’exposition (<1 an, de 1 à 5 ans, > 5 ans) (Tomenson et al., 1995). L’analyse de différents paramètres biochimiques et hématologiques n’a pas révélé de différences entre le groupe témoin et le groupe exposé à la plus faible dose, la consommation d’alcool ayant été prise en compte. En revanche, une augmentation significative d’ALAT et de la gamma-glutamyl transférase (γGT) est rapportée pour l’ensemble des groupes exposés au TCC par comparaison au groupe témoin, mais aucune différence significative n’apparait entre les différentes catégories d’exposition.

Dans une étude chez 17 employés exposés plus de 3 mois au TCC (45 à 100 ppm (288 à 639 mg.m^-3)), 15 des sujets se plaignaient de nausées, d’anorexie, de vomissements, de douleurs épigastriques, de céphalées, d’étourdissements, ou de troubles anxieux. Une semaine après la réduction des expositions à 0-9 ppm (0-56 mg.m^-3), les signes avaient disparu (Kazantzis et Bomford, 1960).

Dans une cohorte de 99 paires de jumeaux d’âge moyen de 66,2 ans (vétérans de guerre) dont l’un des jumeaux est atteint d’une maladie de Parkinson, les auteurs ont recherché un lien possible entre l’exposition aux solvants (6 solvants sélectionnés a priori et évalués par questionnaires auto-rapportés) et le risque de la maladie de Parkinson (Goldman et al., 2012). Des associations positives ont été mises en évidence avec d’autres solvants chlorés (le trichloréthylène et le perchloroéthylène), celle avec le TCC étant à la limite de la significativité (OR 2,3 ; IC à 95 % 0,9-6,1).

Chez l’enfant, le syndrome autistique n’a pas été associé à une exposition de la mère au TCC pendant la grossesse (n= 325 cas et 22 101 témoins) (Roberts et al., 2013).

Exposition sub-chronique

Des rats, des souris et des hamsters sont exposés par inhalation à 0, 5, 20 et 100 ppm (0 ‑ 31,5 ‑ 126 ‑ 630 mg.m^‑3) de TCC pendant 12 semaines (6 h/ j, 5 j/7). Une augmentation significative de la concentration sérique en ALAT et GSH est observée chez les souris exposées à plus de 20 ppm et chez les rats et les hamsters pour la concentration de 100 ppm (630 mg.m^‑3). Pour ces mêmes concentrations, des lésions nécrotiques du parenchyme hépatique sont également observées (Benson et Springer, 1999).

Des rats (15 /lot), des cobayes (15 /lot), des lapins (3 /lot), des chiens beagles (2 /lot) et des singes (3 /lot) ont été exposés à des concentrations de TCC de 1 - 10 - 80 ppm (soit 6,4 - 64 - 512 mg.m^-3) pendant 90 jours sauf pour la concentration la plus élevée (exposition de 42 jours) (Prendergast et al., 1967). Chez toutes les espèces, exceptées chez les rats, des cas de mortalité sont rapportés à la plus forte dose associés à une perte de poids, une atteinte hépatique et pulmonaire. Dans les lots exposés à 10 ppm (64 mg.m^-3), une diminution de la croissance et des altérations hépatiques histologiques sont rapportées chez toutes les espèces. Pour les lots exposés à 1 ppm, la diminution de la croissance et les altérations hépatiques sont jugées mineures.

Chez la souris, une exposition corps entier aux concentrations de 0, 10, 30, 90, 270 ou 810 ppm (0, 64, 192, 577, 1 731, ou 5 192 mg.m^-3) de TCC, 6 h/j, 5 j/7 pendant 13 semaines, montre une diminution du gain pondéral chez le mâle pour des expositions à des concentrations supérieures ou égales à 30 ppm (192 mg.m^‑3), une diminution légère mais significative des paramètres hématologiques chez le mâle exposé à 810 ppm (5 192 mg.m^-3) et chez la femelle exposée aux concentrations de 270 ou 810 ppm (1 731, ou 5 192 mg.m^-3) (respectivement diminution du taux d’hémoglobine, de hématocrite et du nombre d’érythrocytes) (Etude non publiée du JBRC, 1998; Nagano et al., 2007b). Une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang est observée chez les 2 sexes pour les concentrations de 90, 270 ou 810 ppm (577, 1 731 ou 5 192 mg.m^-3). Une altération cytologique hépatique est observée même pour la concentration la plus faible chez les mâles. Aux concentrations les plus élevées, ces altérations correspondent à un effondrement du tissu parenchymateux dans la région centro-lobulaire des dépôts de céroïdes, une prolifération des canaux biliaires et une augmentation des mitoses hépatocytaires. Une étude similaire menée par les mêmes auteurs chez le rat confirme les résultats observés chez la souris. Une néphrotoxicité a également été observée chez les rats et les souris, mais à des niveaux d’exposition plus élevés que l’hépatotoxicité. Un LOAEL de 10 ppm a été retenu chez le rat et la souris pour les effets hépatiques.

Exposition chronique

Des rats et des cobayes ont été exposés par inhalation à des concentrations de TCC de 5, 10, 25, 50, 100, 200 ou 400 ppm (32, 64, 160, 320, 640, 1 278 ou 2 556 mg.m^-3), 7 h/j, 5 j/7, pendant 6 à 7 mois (Adams et al., 1952). Une augmentation du poids du foie et de larges inclusions graisseuse au niveau du foie sont observées dès 2 ou 3 semaines après le début de l’exposition pour les animaux exposés aux concentrations de 100, 200 ou 400 ppm (630, 1 282 ou 2 520 mg.m^-3). Une mortalité importante de plus de la moitié des animaux par dose est rapportée aussi bien chez les rats que chez les cobayes exposés à 200 et 400 ppm. Des cirrhoses sont observées pour des expositions supérieures à 100 ppm (630 mg.m^-3). Chez les animaux exposés à des concentrations de 50 ppm (320 mg.m^-3), une atteinte de l’épithélium tubulaire rénal est rapportée chez les mâles, ce qui serait à l’origine d’une augmentation de la mortalité. L’atteinte rénale et le retard de croissance est net à 50 ppm. La sévérité des effets augmente avec les doses. Une hépatotoxicité apparaît chez les 2 espèces dès 10 ppm se manifestant par une augmentation du poids du foie, une augmentation des lipides et du taux de cholestérol estérifié. Pour une exposition à 5 ppm (32 mg.m^-3), aucun effet n’est rapporté, en dehors d’une augmentation significative du poids du foie des femelles chez le cobaye uniquement. Sans tenir compte de cette augmentation, les auteurs retiennent un NOAEL de 5 ppm . Cependant, les données disponibles pour cette expérimentation sont incomplètes (données statistiques uniquement chez les animaux exposés à 5 ppm).

Des rats et des souris (50 par dose/sexe) ont été exposés au TCC par inhalation, pendant 104 semaines, 6 h/j, 5 j/7, à des concentrations de 5, 25 et 125 ppm (32, 160 et 799 mg.m^-3) (JBRC, 1998 ; Nagano et al., 2007a). Une baisse significative du taux de survie a été observée chez les rats et les souris exposés à 125 ppm, ainsi que chez les souris femelles exposées à 25 ppm. Chez les rats, une néphropathie chronique (glomérulonéphrose progressive) accompagnée d’une protéinurie a été observée à la plus forte dose chez les 2 sexes, ainsi que chez les femelles uniquement exposées à la dose de 25 ppm (160 mg.m^-3). Chez les animaux exposés à des concentrations de 25 ppm, des effets hépatiques ont été observés tels qu’une augmentation du poids du foie, des enzymes sériques (bilirubine, transaminases) et des modifications histo-pathologiques (stéatose, dépôts de céroïdes, fibrose,). Une augmentation des dépôts d’hémosidérine dans la rate a également été rapportée à toutes les doses chez le rat mâle, et aux 2 plus fortes doses chez les souris (mâles et femelles). Pour une exposition de 5 ppm, aucun effet hépatique significatif n’a été observé. Il est précisé par les auteurs de l’étude qu’en raison du faible nombre d’animaux ayant survécu à l’exposition de 125 ppm de TCC, les effets observés ne sont pas statistiquement significatifs.

Plusieurs études montrent que la toxicité hépatique est secondaire à la métabolisation du TCC par les CYP en particulier le CYP2E1 (Avasarala et al., 2006) et serait donc dépendante des inducteurs (éthanol) (Jaeschke et al., 2002 ; Takahashi et al., 2002) et des inhibiteurs (SKF-525A, colchicine, silymarine) (Letteron et al., 1990 ; Martinez et al., 1995) de celui-ci.

Exposition sub-chronique

Chez des rats exposés au TCC en solution dans de l’huile de maïs par voie orale aux doses de 50, 150, 450 ou 1 350 mg.kg^-1 de poids corporel pendant 15 jours, le poids des reins et la fonction rénale (hématurie, enzymurie, diminution de la concentration en glucose sérique) sont significativement altérés uniquement à la plus forte dose testée de (Kluwe, 1981).

Chez la souris exposée par voie orale (gavage) à des doses de 0, 12, 120, 540 ou 1 200 mg.kg^‑1.j^-1 de TCC en solution dans l’huile de maïs pendant 90 jours, une augmentation dose-dépendante des niveaux sanguins de lactate déshydrogénase (LDH), d’ASAT, d’ALAT, de phosphatases alcalines (PA), de cholestérol et de bilirubine est observé, ainsi qu’une diminution du niveau du glucose sanguin, reflétant une altération hépatique (Hayes et al., 1986). De plus, chez les 2 sexes, une augmentation pondérale relative et absolue du foie, de la rate, et du thymus est rapportée à toutes les doses. Une autre étude menée chez la souris exposée à 0 – 1,2 – 12 - 120 mg.kg^‑1.j^-1 de TCC dans de l’huile de maïs par voie orale (gavage), 5 j/7 pendant 12 semaines, a permis de déterminer un NOAEL pour les effets hépatiques de 1,2 mg.kg^-1.j^-1 (Condie et al., 1986).

Des rats mâles (15 à 16 par dose) ont été exposés par voie orale (gavage dans l’huile de maïs) à des doses de TCC de 0 ‑ 1 – 10 – 33 mg.kg^-1.j^-1, 5 j/7 pendant 12 semaines (Bruckner et al., 1986). A la plus forte dose de 33 mg.kg^-1.j^-1, une augmentation des activités sériques de la sorbitoldéshydrogénase (SDH), de l’ornithine-carbamyl transférase (OCT) et de l’ALAT est observée pendant la période d’exposition de 12 semaines, mais est revenue à la normale dans les 2 semaines suivant l’arrêt de l’exposition à l’exception de l’ALAT (p<0,05). L’analyse histopathologique des foies montre une cirrhose caractérisée par une prolifération des canaux biliaires, une fibrose, des nodules de régénération et une nécrose. Chez les animaux exposés à la dose de 10 mg.kg^-1.j^-1, une augmentation des niveaux sériques de SDH (p<0,05) réversible après l’arrêt de l’exposition et une vacuolisation centrolobulaire hépatique sont décrites. De cette étude, un NOAEL de 1 mg.kg^-1.j^-1 pour la survenue d’une atteinte hépatique est établi. Des résultats similaires sont rapportés chez le rat pour des expositions par gavage au TCC en solution dans l’huile de maïs à des doses comprises entre 20 et 100 mg.kg^-1.j^-1 pendant 12 à 13 semaines (Allis et al., 1990; Koporec et al., 1995), ou chez le chien exposé par voie orale à la dose de 797 mg.kg^-1.j^-1 pendant 28 jours (Litchfield et Gartland, 1974).

Dans la cadre d’une approche mécanistique, une corrélation entre la diminution des concentrations en GSH et l’apparition de cirrhose est rapportée chez les rats exposés au TCC par voie intra-péritonéale. En effet, le glutathion qui est un puissant antioxydant intracellulaire est considéré comme un hépatoprotecteur s’opposant au stress oxydant induit par les métabolites du TCC (Cabre et al., 2000 ; Chiu et al., 2003). Dans une autre étude, l’administration de N-Acétyl-cystéine (précurseur du GSH) chez des rats exposés au TCC permet de limiter les effets hépatotoxiques (De Ferreyra et al., 1974).

Exposition chronique

Des rats (50 animaux /sexe/dose) sont exposés par voie orale (gavage dans l’huile de maïs) à 47 ou 94 mg.kg^-1.j^-1 chez les mâles et 80 ou 159 mg.kg^-1.j^-1 chez les femelles de TCC, 5 jours par semaine pendant 78 semaines. Pour les 2 doses, une hépatotoxicité caractérisée par une fibrose, une cirrhose et une prolifération des canaux biliaires a été observée. Dans cette même étude, des souris sont exposées par voie orale (gavage) à 1 250 ou 2 500 mg.kg^-1.j^-1 de TCC, 5 j/7 pendant 78 semaines. Les mêmes effets hépatiques que chez le rat sont observés (NCI, 1976a, 1977 ; Weisburger, 1977).

Aucune donnée n’a été identifiée pour des expositions par voie cutanée.

Le risque de survenue de cancers suite à l’exposition au TCC a été évalué essentiellement lors d’expositions en milieu professionnel.

Expositions professionnelles

Le nombre de morts par cancers et autres causes sur une cohorte de 5 365 membres des syndicats des teinturiers aux États-Unis a été analysé (Blair et al., 1990). Le TCC a été utilisé de manière intensive en teinturerie entre 1930 et 1960, ainsi que d’autres solvants tels que le solvant « stoddard » (White spirit). Cette étude prend en compte le niveau d’exposition aux solvants, mais pas le type de solvant. Le SMR pour les décès est de 0,9 et de 1,2 pour les morts par cancers. Un excès statistiquement significatif de cancers de l’œsophage est rapporté (SMR 2,1 à 95 % ; CI 1,1-3,6), ainsi qu’un excès non statistiquement significatif des autres types de cancer. La survenue de cancers lymphatiques et hématopoïétiques semble liée aux niveaux d’expositions.

Une étude de mortalité a porté sur 14 457 employés pendant au moins 1 an entre 1952 et 1956 à la maintenance des avions aux États Unis (Blair et al., 1998). Dans cette cohorte, 6 737 employés ont été exposés au TCC (Stewart et al., 1991). Chez les femmes, l’exposition au TCC est associée à une augmentation du risque de lymphomes non-hodgkiniens (RR 3,3, à 95 %, CI 0,9-12,7) et de myélomes multiples (RR : 2,0 à 95 %, CI 0,4-9,1). Chez les hommes, le risque est moindre : RR de 1,2 à 95 % (CI 0,4-3,3) pour les lymphomes non-hodgkiniens et de 1,2 à 95 % (CI 0,4-3,7) pour les myélomes multiples. Aucune association n’est trouvée avec le cancer du sein. Concernant les myélomes multiples, aucune association significative n’a été retrouvée chez des salariés exposés au TCC, d’autres solvants chlorés étant incriminés (Gold et al., 2011).

Une étude cas-témoins nichée au sein d’une cohorte de 6 678 employés en activité ou à la retraite entre 1964 et 1973 de l’industrie du caoutchouc a été réalisée pour identifier une relation entre l’exposition à 24 solvants (dont le tétrachloroéthylène) et la survenue de cancers (Checkoway et al., 1984 ; Wilcosky et al., 1984). Une association a pu être établie entre l’exposition pendant au moins 1 an au TCC et les leucémies lymphoïdes (OR 15,3, p<0,0001) et les lymphosarcomes (OR 4,2, p<0,05) après ajustement par rapport à l’année de naissance. Cependant, la présence de nombreux agents cancérogènes dans les industries de caoutchouc amène à considérer ces résultats avec précaution.

Dans l’une des études cas-témoins nichées dans une cohorte portant sur 308 cas de décès par cancer du poumon chez les salariés de la chimie, aucune association n’a pu être établie avec l’exposition au TCC (Bond et al., 1986). De même, aucune association entre l’étiologie du cancer du poumon (total de 2 926 cas comprenant 2 276 hommes et 650 femmes) et l’exposition professionnelle au TCC n’a été observée dans une étude multicentrique cas-témoins française réalisée entre 2001 et 2006 (Marrei et al., 2014). Toutefois, les analyses combinées de 2 études cas-témoins canadiennes (2 016 cas et 2 001 témoins) rapportent une augmentation significative du cancer du poumon chez les salariés exposés au TCC (OR = 2,5; 95% IC : 1,1-5,7) (Vizcava et al., 2013). Le niveau d’exposition non quantifié a été évalué par des chimistes et hygiénistes à partir des matrices emplois-expositions.

Au cours de 7 études cas-témoins, il n’a pas été établi d’association entre l’exposition au TCC et la survenue de leucémies lymphoïdes chroniques (Linet et al., 1987), de cancers du cerveau (Heineman et al., 1994), de cancers du sein chez la femme (Cantor et al., 1995), de mélanomes intra-oculaires (Holly et al., 1996), de carcinomes rénaux (Dosemeci et al., 1999; Purdue et al., 2016) et de cancers rectaux (Dumas et al., 2000). Dans une autre étude cas-témoins, aucune association entre l’exposition au TCC (pompiers, mécaniciens et électriciens) et l’incidence de lymphomes non-hodgkiniens n’a été établie, alors qu’un risque significatif a été observé pour les cancers rectaux (OR 2,0 à 90 % ; IC 1,2-3,3) (Siémiatycki et al., 1991). Si parmi les études plus récentes, l’une confirme l’absence d’association avec les tumeurs du cerveau (salariés non agricoles) (Ruder et al., 2013), 2 autres ont pu établir une association significative (Nelson et al., 2012) ou une suggestion d’association (Neta et al., 2012). Dans la première étude, une association entre le risque de glioblastomes (9 cas) et l’exposition professionnelle au TCC (RR de 26,59 ; IC à 95 % 2,9-243,5) a été observée dans le cadre d’une étude de cohorte prospective de 8 006 hommes américano-japonais suivis pendant 30 années (Etat d’Hawaï). Le taux de cancer est multiplié par 10 chez les sujets exposés (n=2) par comparaison aux sujets non exposés (n=7) (p=0,012) (Nelson et al., 2012). La seconde étude regroupant 489 cas de gliomes, 197 cas de méningiome et 799 témoins, conduite dans 3 hôpitaux américains rapporte une augmentation du risque de gliomes parmi les sujets hautement exposés professionnellement au TCC (OR de 7,1 ; IC 95% 1,1-45,2) par comparaison aux sujets faiblement exposés (Neta et al., 2012). Aucun risque significatif de gliomes et/ou méningiomes n’a été clairement observé entre les cas et les sujets témoins.

Une étude rapporte que l’exposition à des solvants (notamment le TCC et le benzène) est significativement associée à une augmentation de l’incidence des leucémies chez les travailleurs (OR=1,03) (Kubale et al., 2005). Concernant également l’exposition aux solvants, aucun lien n’a pu être établi entre le risque de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou chez les femmes (296 cas) et l’exposition au TCC évaluée à partir des matrices emplois-expositions (OR de 0,36, IC 95 % 0,09-1,55) dans une étude française comprenant également 775 témoins (Carton et al., 2017).

Dans une cohorte chez des travailleurs finlandais exposés au TCC et à d’autres produits chimiques, aucune augmentation de l’incidence des cancers n’a été observée. Toutefois, la durée d’observation de cette cohorte (15,7 ans) est probablement trop courte pour mettre en évidence un éventuel effet sur la survenue de cancers (Kauppinen et al., 2003).

Expositions environnementales

Dans une cohorte de 112 378 enseignantes exposées uniquement via l’environnement, une augmentation significative du risque de cancers du sein diagnostiqué chez 5 676 d’entre-elles a été associée au TCC mesuré dans l’air ambiant (différence entre le 5^e et le 1^er quintile) (mesure des concentrations atmosphériques en lien avec l’adresse des participantes) (RR de 1,08, IC à 95 % (1,00-1,18) (Garcia et al., 2015).

Une étude a évalué les effets du TCC chez les souris et les rats (JBRC, 1998 ; Nagano et al., 2007a). Chez la souris, l’inhalation de TCC (de pureté supérieure à 99 %) aux concentrations de 0, 5, 25 ou 125 ppm (0, 32, 157 ou 787 mg.m^-3), 6 h/j 5 j/7, pendant 104 semaines induit une augmentation significative de l’incidence des adénomes et/ou des carcinomes hépatocellulaires pour les concentrations de 25 et 125 ppm (157 et 787 mg.m^-3), aussi bien chez les mâles que chez les femelles, de même que l’incidence d’adénomes à la plus faible dose testée de 5 ppm (32 mg.m^-3) chez les femelles uniquement (JBRC, 1998 ; Nagano et al., 2007a). De plus, une augmentation de l’incidence des phéochromocytomes (tumeurs bénignes des glandes surrénales) est mise en évidence chez les mâles exposés aux concentrations de 25 et 125 ppm (157 ou 787 mg.m^-3) et chez les femelles exposées aux concentrations de 125 ppm (787 mg.m^‑3). Chez le rat, l’inhalation de TCC selon un protocole expérimental rigoureusement identique induit une incidence significative des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires chez les rats exposés à la plus forte concentration (125 ppm (787 mg.m^-3)). Le tableau 1 ci-après présente l’incidence des tumeurs observées chez les souris et les rats.

Incidences des tumeurs (JBRC, 1998 ; Nagano et al., 2007a)

** p<0,01

Dans une étude de courte durée d’exposition avec un protocole non standardisé, des souris sont exposées par voie orale au TCC administré en solution dans de l’huile d’olive aux doses de 0,16 - 0,32 - 0,64 - 1,28 ou 2,5 g.kg^-1 pc (30 fois une exposition tous les 1 à 5 jours selon les lots, pour une durée maximum d’exposition de 5 mois) (Eschenbrenner et Miller, 1944). Une augmentation significative des hépatomes est observée chez les souris exposées au moins à la dose de 0,16 g.kg^-1 pc sur une période d’au moins 3 mois. Ces effets ne sont pas retrouvés à la plus forte dose pour une exposition d’un mois. Aucun hépatome n’est observé pour une exposition à la dose de 2,5 g.kg^-1 pc sur une période de 30 jours.

Dans une autre étude de protocole non standardisé, des souris mâles et femelles ont été exposées par voie orale au TCC à des concentrations de 260 et 2 100 mg.kg^-1, 2 à 3 fois par semaine pendant 4 mois (Edwards et al., 1942). Cette étude a montré une augmentation significative de l’incidence des tumeurs hépatiques (71 %) chez les souris mâles et femelles exposés à 2 100 mg.kg^-1.

Le TCC en solution dans l’huile de maïs, utilisé comme témoin positif dans une étude de cancérogénèse du NCI sur 2 solvants chlorés, a été administré à des souris et des rats (NCI, 1976a, 1976b ; Weisburger, 1977).Les souris ont été exposées par gavage aux doses de 1 250 et 2 500 mg.kg^-1 5j/7, pendant 78 semaines. En fin d’étude (90 semaines), la quasi-totalité des souris traitées (98 %) ont développé un carcinome hépatocellulaire. De même, un carcinome hépatocellulaire a été rapporté chez 80 % et plus de 94 % des animaux exposés respectivement à 1 250 et 2 500 mg.kg^-1 morts prématurément, ce taux étant de 30 % dans le groupe témoin. Les rats sont exposés aux doses de 47 et 94 mg.kg^-1 pc chez le mâle et de 80 et 160 mg.kg^-1 pc chez la femelle, 5 j/7 pendant 78 semaines. Une faible augmentation des carcinomes hépatocellulaires est rapportée chez les mâles et les femelles (2/50 aux 2 doses chez les mâles, 4/49 pour la faible dose et 1/49 pour la forte dose chez les femelles). La présence de nodules hépatiques néoplasiques est observée chez les mâles et les femelles (2/50 pour la faible dose et 1/50 pour la forte dose chez les mâles, 2/49 pour la faible dose et 3/49 pour la forte dose chez les femelles).

Chez le rat, l’administration par voie orale à 2,6 à 510 mg.kg^-1 pc une fois par semaine pendant 30 semaines induit la survenue de carcinomes hépato-cellulaires (Frezza et al., 1994).

Aucune donnée n’a été identifiée par voie cutanée.

Aucune donnée in vivo n’a été identifiée.

Les tests in vivo chez l’animal exposé par voie orale au TCC suggèrent qu’un effet génotoxique est probable mais uniquement à des doses entrainant une hépatotoxicité.

Chez des rats et des souris exposés par voie orale, aucune augmentation de la fréquence des aberrations chromosomiques, des échanges de chromatides sœurs, ou des micronoyaux dans le foie (pour le rat) et dans la moelle osseuse (pour la souris) n’a été observée (Sawada et al., 1991 ; Suzuki et al., 1997).

Plusieurs études rapportent des résultats négatifs dans le foie pour la synthèse non programmée d’ADN (Mirsalis et Butterworth, 1980 ; Mirsalis et al., 1982). Dans un test des comètes, 24 heures après exposition, une forte dose unique de TCC entraîne des cassures d’ADN dans le foie chez la souris (Sasaki et al., 1998). Ces effets sont observés uniquement à partir de 24 heures après l’exposition. Chez le rat, les mêmes effets sont observés pour une faible dose (Bermudez et al., 1982 ; Kadiiska et al., 2005).

Une augmentation des adduits endogènes à l’ADN (malondialdehydes-ADN) liés à la peroxydation lipidique est observée dans le foie et le rein d’hamsters ainsi que dans le foie de rats exposés à du TCC (Chaudhary et al., 1994 ; Wang et Liehr, 1995 ; Chung et al., 2000 ; Wacker et al., 2001).

À notre connaissance, il n’existe pas de données disponibles chez l’homme.

Les effets de l’exposition au TTC par inhalation sont décrits dans 2 anciennes études peu exploitables. La première rapporte chez le rat une atrophie testiculaire chez 6 et 2 des 15 mâles ayant respectivement survécu au traitement de 200 ppm et 400 ppm (1 260 et 2 520 mg.m^-3) de TCC pendant 6 mois (7 h/j, 5 j7) (Adams et al., 1952).

Dans la seconde étude (non consultable) sur plusieurs générations, des groupes de rats mâles et femelles ont été exposés par inhalation à des doses de 50, 100, 200 ou 400 ppm 315, 630, 1 260, 2 520 mg.m^-3mg.m^-3) de TCC 8 h/j, 5 j/7, pendant environ 10 mois (Smyth et al., 1936 ; Santé Canada, 2010). Seule une baisse de la fertilité est rapportée aux 2 plus fortes doses de 200 et 400 ppm.

Par voie orale, des rats ont été traités pendant 10 semaines à une dose de 0,25 ml.kg^-1 (7 animaux représentant le groupe témoin positif) de TCC (Sömnez et al., 2014 ; Yüce et al., 2014). Une baisse significative du poids absolu et relatif des testicules (p<0,01), des épididymes (p<0,001), des vésicules séminales (p<0,05) et de la prostate (p<0,05) est rapportée. Les tissus testiculaires ont également révélé une augmentation de la concentration en malondialdéhyde (p<0,001), témoin de la peroxydation lipidique et une baisse de l’activité des enzymes anti-oxydantes (glutathion peroxydase, catalase p<0,001). Les analyses de sperme ont également montré une baisse de motilité et de la quantité de spermatozoïdes (p<0,001), de même que l’augmentation d’anomalies du sperme (tête, queue) par comparaison au groupe témoin. Les coupes histologiques ont révélé une nécrose, une dégénérescence, une desquamation, une désorganisation et une réduction des cellules germinales, une atrophie des tubules, un épaississement de la membrane basale, un œdème interstitiel et un arrêt de la spermatogénèse dans le groupe traité au TCC. De plus, ces effets ne sont pas retrouvés chez des animaux co-exposés à la quercétine, composé capable de prévenir la peroxydation des lipides en piégeant les radicaux.

Dans une étude ayant recherché les effets de l’exposition aux produits chimiques au cours de la grossesse sur le poids de naissance des bébés pour l’âge gestationnel, aucun effet significatif n’a été retrouvé chez les 3 418 femmes sur 3 946 qui avaient été exposées au TCC quand elles étaient enceintes (86,6 %) (OR de 1,2 ; IC à 95 % : 0,6-2,7 et de 2,4 ; IC à 95 % : 0,2-25, respectivement pour les groupes faiblement et modérément exposés (Seidler et al., 1999)).

Dans une étude américaine (Los Angeles) ayant recensé 75 cas de neuroblastomes chez l’enfant et comprenant 14 602 témoins, les auteurs ont mis en évidence un risque significatif chez les mères exposées au cours de la grossesse au TCC (OR de 2,65, IC à 95 % 1,07-6,53) (Heck et al., 2013). Les expositions ont été déterminées dans un rayon de 5 km du lieu de vie des sujets de l’étude à partir des mesures pour la surveillance de la qualité de l’air.  

Lors de l’exposition par inhalation de rates à des concentrations de 300 ou 1 000 ppm (1 917 ou 6 390 mg.m^-3), 7 heures par jour du 6^e au 15^e jour de la gestation, une diminution dose-dépendante de la consommation de nourriture et du poids corporel est observée chez les mères (p<0,05), de même qu’une toxicité hépatique identifiée à partir des dosages sanguins d’ALAT (p<0,05) et de l’augmentation du poids relatif du foie (p<0,05) (Schwetz et al., 1974). Le traitement n’a pas eu d’effet significatif sur le nombre de résorptions (résorption totale d’une portée à la plus forte dose), le nombre de fœtus par portée, mais a entraîné une diminution significative du poids des fœtus et de la longueur vertex-coccyx[1] aux 2 doses (p<0,05). L’examen des fœtus a permis d’observer des œdèmes sous-cutanés chez les fœtus des mères exposées à la plus faible dose (300 ppm) (p<0,05) ainsi qu’une augmentation statistiquement significative des anomalies du sternum (bipartite et retard d’ossification) pour la plus forte dose (1 000 ppm) (p<0,05) et de toutes anomalies du squelette confondues à 300 ppm (p<0,05).

Des rates gestantes sont exposées par voie orale à 0 - 112,5 - 150 mg.kg^-1.j^-1 de TCC entre les 6 et 19^e jour de gestation. Aucune rate n’est morte durant l’étude mais une réduction du poids corporel a été observée. Des résorptions totales des portées sont observées aux 2 concentrations (44 % pour 112,5 mg.kg^-1.j^-1 et 71 % pour 150 mg.kg^‑1.j^-1) (Narotsky et Kavlock, 1995).

L’administration par gavage de rats femelles du 6^e au 15^e jour de la gestation aux doses de 0, 25, 50 ou 75 mg.kg^-1.j^-1 de TCC en solution dans l’huile de maïs ou dans une solution aqueuse contenant 10 % d’Emulphor^®[1] induit une toxicité chez la mère à la dose la plus élevée (75 mg.kg^-1.j^-1) (Narotsky et al., 1997). Une résorption complète de la portée est observée pour l’exposition à 50 ou 75 mg.kg^-1.j^-1 (42 % et 67 %). Aucune toxicité maternelle ni pour le développement n’a été rapportée à la dose de 25 mg.kg^-1.j^-1.

Une étude réalisée chez la souris exposée par voie orale par gavage aux concentrations de 82,6 ou 826 mg.kg^-1 de poids corporel de TCC en solution dans l’huile de maïs, pendant 5 jours consécutifs, à partir du 1^er, 6^ème ou 11^ème jour de la gestation, n’a montré d’effet ni chez la mère ni sur les différents paramètres de l’analyse néonatale (poids corporel, taille) ou de malformations post-partum (Hamlin et al., 1993) chez les petits.