Expositions professionnelles
Plusieurs études réalisées en milieu professionnel rapportent des cas d’intoxication chronique au phénol connus sous le nom de marasme phéniqué. Chez un salarié exposé pendant 13 ans à des vapeurs de phénol, les symptômes observés sont une anorexie, une perte de poids, des céphalées, des vertiges, une hyper-salivation et des urines colorées en noir (Merliss, 1972).
Dans une usine de bakélite où le niveau d’exposition atteignait 3,3 ppm (13 mg.m^-3) aucun effet indésirable n’est rapporté (Ohtsuji et Ikeda, 1972).
Une étude de mortalité par pathologie cardio-vasculaire a été menée sur une population de 1 282 salariés de type caucasien dans l’industrie du caoutchouc et du pneu (Wilcosky et Tyroler, 1983). Les salariés étaient exposés à 25 solvants différents. Le suivi a été réalisé sur une période de 15 ans. Un lien entre la mortalité par maladie cardio-vasculaire (augmentation statistiquement significative de la mortalité par ischémie cardiaque) et l’exposition au phénol a pu être établi. Cependant, cette étude n’a pas pris en compte les habitudes tabagiques, les cas d’hypertension artérielle et d’hypercholestérolémie.
Les autres études qui ont tenté d’associer l’exposition au phénol et différents effets n’ont pas permis de conclure en raison de la présence d’autres substances toxiques comme le formaldéhyde.

Exposition via l’environnement
Une exposition accidentelle est survenue au Wisconsin du Sud (USA) en juillet 1974, les familles dont les puits ont été contaminés ont continué à consommer l’eau pendant plusieurs semaines (Baker et al., 1978). Chez 17 individus, ayant consommé cette eau contaminée, des signes de marasme phéniqué ont été décrits pour des expositions estimées à 0,14 - 3,42 mg.kg^-1.j^-1.

Dans plusieurs études non publiées réalisées par Sandage (1961) et rapportées par plusieurs organismes (OMS IPCS, 1994 ; ATSDR, 1998 ; US EPA, 2002 ), des mâles singes (10), rats ( 50) ou souris (100) ont été exposés par inhalation à des vapeurs de phénol à la concentration de 5 ppm (19 mg.m^-3) 8 h.j^-1, 5 j.sem^-1 pendant 90 jours. Aucune des études ne rapporte d’effet de l’exposition sur le poids des animaux, de même que des différents paramètres examinés (hématologiques, analyse urinaire, biochimie sanguine, fonction rénale, poids corporel). Le NIOSH (1976) rapporte chez la souris une augmentation du stress (nage sur parois lisses jusqu’à épuisement), mais dans les autres monographies, il n’est pas mentionné d’effet significatif de l’exposition sur le stress aussi bien chez les souris, les rat ou les singes. Par ailleurs, des examens histologiques du foie, des poumons, des reins, du cerveau et du cœur ont été réalisés en routine dans ces différentes études. Une augmentation du pourcentage d’animaux exposés présentant des « altérations pathologiques » au niveau du foie et reins est rapportée sans plus de précision. Toutefois, les auteurs ont conclu qu’aucun des signes cliniques ou histologiques ne présentaient d’importance d’un point de vue toxicologique. Par ailleurs, il n’est pas clairement mentionné si des effets irritants au niveau de l’arbre respiratoire supérieurs ont été recherché (OMS IPCS, 1994; ATSDR, 1998 ; US EPA, 2002). Le TCEQ a procédé à une nouvelle analyse des données qui est détaillée dans la partie VTR (TCEQ, 2014).
Chez le cobaye, une exposition aux vapeurs de phénol à raison de 100 à 200 mg.m^-3 (26 à 52 ppm) 7 h.j^-1, 5 j.sem^-1,pendant 6 semaines entraîne une diminution pondérale, des difficultés respiratoires et des paralysies (Deichmann et al., 1944b). À l’examen histologique, des nécroses myocardiques, des pneumonies lobulaires aiguës et des atteintes rénales et hépatiques sont mises en évidence. Une mortalité importante survient dès la 20^ème exposition. Chez le lapin exposé dans des conditions similaires, les altérations sont moins importantes et surviennent après 88 jours d’exposition.

Dans une étude du National Cancer Institute, des rats et des souris ont été exposés pendant 13 ou 103 semaines (NCI, 1980).
Des rats F344 ont été exposés à 0 – 100 – 300 – 1 000 – 3 000 – 10 000 ppm dans l’eau de boisson ce qui correspond à une dose estimée de 0 – 16 -48 – 160 – 480 – 800 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles et 0 – 17 – 51 – 170 – 510 – 1 140 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles et les souris B6C3F1 ont été exposées à 0 – 100 – 300 – 1 000 – 3 000 – 10 000 ppm dans l’eau de boisson ce qui correspond à une dose estimée de 0 – 25 – 75 – 250 – 450 – 500 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles et 0 – 26 – 78 – 260 – 468 – 520 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles de phénol dans l’eau de boisson pendant 13 semaines (NCI, 1980). Aucune anomalie histologique hépatique ou rénale n’a été observée. Seules des diminutions de poids corporel et de consommation de l’eau de boisson sont rapportées.
Au cours d’une seconde série d’études, des rats F344 ont été exposés à des doses de 0 – 2 500 – 5 000 ppm soit 0 – 260 – 585 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles et 0 – 280 – 630 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles et les souris ont été exposées à 0 – 2 500 – 5 000 ppm soit 0 – 450 – 660 mg.kg^-1.j^-1 de phénol dans l’eau de boisson pendant 103 semaines (NCI, 1980). Aucune anomalie de l’histologie hépatique ou rénale n’a été retrouvée chez les rats ou les souris.
Une autre étude a été menée chez le rat Sprague Dawley exposé au phénol (> 99 %) aux doses de 0 -200 – 1 000 ppm dans l’eau de boisson ce qui correspond à une dose calculée de 0 – 18 – 83,1 – 308 mg.kg^-1.j^-1 chez les mâles et 0 – 24,6 – 107 – 360 mg.kg^-1.j^-1 chez les femelles pendant 13 semaines (CMA, 1998b). Une analyse des atteintes neurologiques a été menée par une série de tests d’observations fonctionnelles et des tests d’activité motrice. Une diminution des activités motrices dès 360 mg.kg^-1.j^-1 chez les femelles, une diminution du poids corporel chez les mâles et les femelles ainsi qu’une diminution de la consommation d’eau de boisson sont rapportées.
Une autre étude a été menée chez la souris CD-1 exposée pendant 28 jours aux doses de 0 – 4,7 – 19,5 – 95,2 ppm dans l’eau de boisson ce qui correspond à une dose estimée de 0 – 1,8 – 6,2 – 33,6 mg.kg^-1.j^-1 (Hsieh et al., 1992). Une baisse de la production d’anticorps en réponse à un antigène dépendant des cellules T (érythrocytes de mouton) a été décrite aux deux plus fortes doses. Cette baisse de l’immunité a été confirmée à la plus forte dose par d’autres effets immunitaires réalisés sur différents tests (tests de stimulation des lymphocytes B, test de phyto-hémagglutinine des cellules T, baisse de la capacité de prolifération des lymphocytes, etc). . Une diminution du nombre d’érythrocytes est mesurée à toutes les doses en absence de modification de l’hématocrite, sauf à la dose la plus élevée. Une diminution dose dépendante des concentrations cérébrales de plusieurs neurotransmetteurs (noradrénaline, indoleamine, sérotonine et dopamine) et de leurs métabolites est aussi rapportée. Une LOAEL de 1,8 mg.kg^-1.j^-1 a été retenue sur la base des effets hématologiques et neurochimiques.

Des lapins ont reçu des applications répétées de phénol en solution aqueuse à des concentrations de 1,18 – 2,37 – 3,56 – 4,75 – 5,93 – 7,12 %, 5 h/j, 5 j/sem pendant 18 jours (Deichmann et al., 1950). Dans les lots exposés aux doses jusqu’à 4,75 %, la moitié des animaux ont été soumis à une application occlusive. Ces applications répétées de phénol induisent des tremblements à des concentrations supérieures ou égales à 2,37 % ainsi que des hyperkératoses au niveau de l’épiderme et des ulcérations aux concentrations supérieures à 3,56 %.

Très peu d’études sont disponibles aussi bien chez l’homme que chez l’animal.

Dans une étude cas-témoin pratiquée chez 6 678 salariés de l’industrie du caoutchouc utilisant du phénol, aucune relation entre une augmentation des cancers du tractus respiratoire, de l’estomac, de la prostate, de lymphosarcomes ou de leucémie lymphatique et l’exposition au phénol n’a été mise en évidence (Wilcosky et al., 1984).
Dans une étude de mortalité réalisée chez 14 861 salariés de type caucasien employés avant 1966 dans 5 industries américaines, produisant ou utilisant du phénol et du formaldéhyde, aucun excès de cancers de la cavité buccale, du pharynx, de l’estomac, du foie, du pancréas, de la peau, de la prostate, des testicules, du cerveau ou de leucémies n’est rapporté (Dosemeci et al., 1991). Aucune augmentation des cancers du larynx SMR^* = 1,1 [0,5-2,3 ; n = 7], des poumons SMR = 1,1 [0,9-1,3 ; n = 146], de la vessie SMR = 1,1 [0,6-1,4 ; n = 13], des reins SMR = 1,3 [0,7-2,1 ; n = 13] et du rectum SMR = 1,4 [0,8-2,2 ; n = 18] est observée. Chez les salariés exposés uniquement au phénol, un excès de cancer de l’œsophage SMR = 1,6 [0,9-2,6 ; n = 15] et de maladie de Hodgkin SMR = 1,7 [0,8-3,1 ; n = 10] est rapporté ; cependant, aucune relation dose-effet ne peut être établie. De plus, les effets observés ne sont pas statistiquement significatifs et il est très difficile de faire la part entre les différentes co-expositions.
Une étude cas-témoin, relative aux cancers du tractus respiratoire, a été menée au sein d’une étude de cohorte de 7 307 salariés finlandais de l’industrie du bois (Kauppinen et al., 1993). Une relation entre l’exposition au phénol et la survenue de cancer du tractus respiratoire semble possible : OR^**] = 3,2 [1,8-5,6 ; n = 14] soit OR = 3,5 [1,8-7,0 ; n = 6] pour une période d’induction de 10 ans ou OR = 2,5 [1,2-5,0 ; n = 9] après ajustement avec les habitudes tabagiques. Cependant, les salariés exposés sur une période longue, supérieure à 5 ans, présentent un risque augmenté en dessous de la significativité statistique, OR = 1,4 [0,6-3,6 ; n = 7] que ceux exposés sur une période courte, comprise entre un mois et 5 ans : OR = 3,3 [1,0-11,0 ; n = 7]. Même si les salariés exposés au phénol sont exposés à d’autres substances chimiques, le phénol présente une relation plus forte que les autres substances.

* Ratio standardisé de mortalité : rapport du nombre de décès observés dans une cohorte d’individus au nombre de décès attendus, si le taux de mortalité de la population s’appliquait aux individus de cette étude.
** Odds Ratio : Probabilité d’être malade sur la probabilité de ne pas l’être chez les individus exposés et non exposés.

A notre connaissance, il n’existe pas de données chez l’animal pour des expositions par inhalation.

Comme décrit précédemment, une étude de cancérogenèse par voie orale a été menée chez la souris, exposée au phénol (avec des impuretés) par l’eau de boisson à des doses de 0, 2 500 et 5 000 mg.L^-1 (soit environ 281 et 375 mg.kg^-1.j^-1) pendant 103 semaines et sacrifiés entre une et trois semaines après la fin de l’exposition (NTP, 1980). Pendant toute la durée de l’exposition, une diminution pondérale dose-dépendante est observée chez les deux sexes. Conjointement une diminution de la consommation de l’eau de boisson est rapportée. Aucune incidence de tumeur n’est mise en évidence chez les deux sexes.
Dans une étude similaire, pratiquée chez le rat pour un protocole d’exposition rigoureusement identique à des doses d’environ 200 et 450 mg.kg^-1.j^-1, une réduction pondérale et une diminution de la consommation d’eau de boisson sont également rapportées, mais celles-ci surviennent après 20 semaines d’exposition (NTP, 1980). Une augmentation statistiquement significative de l’incidence des phéochromocytomes du tissu médullaire de la glande surrénale, des leucémies, des lymphomes et des carcinomes de la thyroïde est rapportée chez les mâles pour la dose la plus faible (2 500 mg.L^-1 ou 200 mg.kg^-1.j^-1).

FDTE/VTR Importer Des expositions moyen-terme (3 applications deux fois par semaine pendant 20 semaines à 3 mg de phénol sur le dos) chez des souris FVB/N et leur lignée transgénique TG.AC ne provoquent pas d’augmentation de tumeur cutanée mais une inhibition de la pilosité et des irritations chroniques cutanées (Spalding et al., 1993 ; Tennant et al., 1995).
Dans un modèle d’initiation-promotion, l’application cutanée de phénol induit une augmentation du nombre de tumeurs cutanées chez des souris Swiss ICH/Ha : 4 papillomes et 1 carcinome squameux pour 20 femelles) après initiation au 7,12-diméthylbenz[α]anthracène (DMBA) (Van Duuren et al., 1968).

 

Dans les études in vivo réalisées chez le rat, des résultats négatifs sont rapportés pour des tests d’aberrations chromosomiques (moelle osseuse) (Thompson et Gibson, 1984), cassures d’ADN testiculaire (Skare et Schrotel, 1984) et formation d’adduits à l’ADN (moelle osseuse, foie, rate (Reddy et al., 1990 ; Kolachana et al., 1993). Dans les études in vivo chez la souris, les résultats au test du micronoyau sur cellules de moelle osseuse de rongeurs sont faiblement positifs (Ciranni et al., 1988a, Ciranni et al., 1988b ; (Marrazzini et al., 1994) ; (Shelby et al., 1993) ; (Chen & Eastmond, 1995) ou négatifs Gad-el-Karim et al., 1985, Gad-El Karim et al., 1986 ; McFee et al., 1991 ; Barale et al., 1990, ; Wild et al., 1980 ;). La fréquence des micronoyaux est extrêmement faible même aux doses proches de DL₅₀. L’induction des micronoyaux à la dose la plus élevée pourrait être dépendante d’un mécanisme indirect (UE, 2006).

Il n’existe pas à ce jour de données relatives aux effets d’une exposition au phénol seul sur les fonctions de reproduction et le développement fœtal chez l’homme.

La première étude de reproduction a consisté en l’exposition de rats à des doses de 100 à 12 000 mg.L^-1 de phénol dans l’eau de boisson, ce qui correspond à une dose journalière de 10 à 1 200 mg.kg^-1 de phénol (Heller et Pursell, 1938). La croissance et la fécondité des rats ne sont pas modifiées pour ceux exposés à des doses comprises entre 100 et 1 000 mg.L^-1 de phénol (dose estimée à 114 mg.kg^-1.j^-1) sur 5 générations, et pour ceux exposés à des doses comprises entre 3 000 et 5 000 mg.L^-1 sur 3 générations (dose estimée à 571 mg.kg^-1.j^-1). Un retard de croissance est noté chez les jeunes des rats exposés à la dose de 7 000 mg.L^-1. De nombreux décès sont observés chez les jeunes rats exposés à la dose de 8 000 mg.L^-1, suite à un abandon de la mère. À la dose de 10 000 mg.L^-1, les jeunes meurent à la naissance.
Dans une étude de reproduction sur deux générations, le phénol a été administré dans l’eau de boisson aux doses de 0 - 200 - 1 000 - 5 000 ppm soit 0 – 14,7 – 70,9 – 301 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles de la génération P1 et 0 – 20 – 93 – 320,5 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles de la génération P1 (Ryan et al., 2000). Les animaux des générations P1 et F1 ont été traités pendant 10 semaines avant l’accouplement, et pendant les périodes d’accouplement, de gestation et de lactation. Une diminution de la consommation d’eau et de nourriture est observée chez les animaux des deux générations exposés à 5 000 ppm. Aucune diminution des capacités d’accouplement et de fertilité n’est observée chez les deux générations, ni d’altération de la cytologie vaginale ou des fonctions de reproduction chez le mâle. L’ouverture vaginale et la séparation préputiale sont retardées chez les animaux exposés à 5 000 ppm, et sont considérées comme secondaires à la réduction de poids rapportée chez les animaux de la génération F1. Le nombre de portées vivantes est diminué chez les animaux des deux générations exposées à 5 000 ppm. Les poids absolus de l’utérus et de la prostate sont diminués chez les animaux de la génération F1 exposés, quelle que soit la dose. Ceci n’est associé à aucune pathologie ou diminution des performances de reproduction. De cette étude, un NOAEL de 1 000 ppm (70,9 mg.kg^-1.j^-1) est défini pour les effets sur la fonction de reproduction chez le rat exposé au phénol par l’eau de boisson.

Il n’existe pas à ce jour de données relatives aux effets d’une exposition au phénol seul sur les fonctions de reproduction et le développement fœtal chez l’homme.

Jones-Price et al., 1983a ont évalué l’influence de l’exposition au phénol sur le développement fœtal dans le cadre du « National Toxicology Program » (NTP). Les rats femelles ont été exposés par gavage à des doses de 0 - 30 - 60 - 120 mg.kg^-1.j^-1 du 6^e au 15^e jour de la gestation. Dans cette étude, les différents paramètres observés concernent la mère, le développement fœtal jusqu’à l’observation clinique des nouveau-nés. Une baisse de 7 % du poids corporel moyen des fœtus par portée par comparaison au lot témoin a été observée pour une exposition à la dose la plus élevée (120 mg.kg^-1.j^-1). Cette diminution du poids des fœtus liée à la dose a permis de déterminer pour cette étude un NOAEL de 60 mg.kg^-1.j^-1 (LOAEL de 120 mg.kg^-1.j^-1). Aucune toxicité maternelle, ni effet tératogène n’ont été observés dans les lots traités Il est toutefois important de noter que le poids moyen des fœtus du lot témoin de l’étude se situait très au-dessus (22 %) des valeurs des témoins historiques. En l’absence de données individuelles, aucune explication ne peut être avancée.
Une étude similaire a été réalisée dans le même cadre chez des souris exposées au phénol par gavage à des doses de 0 – 70 – 140 - 280 mg.kg^-1.j^-1 du 6^e au 15^e jour de la gestation (Jones-Price et al., 1983b). Une toxicité maternelle est rapportée pour l’exposition à la dose la plus élevée (280 mg.kg^-1.j^-1) ; elle correspond à une augmentation de la mortalité, des tremblements et une ataxie, une diminution pondérale chez la mère ainsi qu’à une réduction de l’accroissement pondéral et une légère diminution pondérale hépatique chez les mères.
Une diminution du taux de gestation est rapportée, mais il n’y a pas de diminution de la taille des portées, d’augmentation de la mortalité prénatale ni d’incidence de malformations excepté une absence de fermeture des fentes palatines qui est une malformation fréquente chez les souris lorsque les mères ont été soumises à un stress. Une légère diminution pondérale des fœtus est rapportée chez les jeunes nés des mères exposées à la dose la plus élevée (280 mg.kg^-1.j^-1).
L’exposition de rats femelles aux doses de 0 – 100 – 333 - 667 - 1 000 mg.kg^-1 de phénol le 11^ème jour de la gestation n’induit pas d’altération du développement fœtal jusqu’au 6^ème jour après la naissance pour les doses de 100 et 333 mg.kg^-1 (Kavlock, 1990). En revanche, des paralysies des membres postérieurs sont observées pour les nouveau-nés des rats femelles exposés aux doses de 667 et 1 000 mg.kg^-1.
Dans une autre étude, des rates (lot témoin de 21 femelles et lots exposés de 17 femelles) ont été exposées par gavage à 0 – 40 – 53,3 mg.kg^-1.j^-1 du 6^ème au 19^ème jour de la gestation et ont présenté des effets respiratoires sévères (3 mères exposées à la forte dose et 1 à la dose faible dose) et une baisse de croissance pondérale significative après 4 et 10 jours de traitement dans le lot exposé à la plus forte dose (((Narotsky & Kavlock, 1995)). Des résorptions totales et mortalité périnatale importante ont été décrites chez respectivement 3 et 1 des 4 femelles présentant des difficultés respiratoires sévères. A noter, qu’à la fin de l’étude, aucune différence significative du poids des femelles (corrigé du poids de l’utérus gravide) traitées n’a été observée par comparaison au lot témoin. Les effets sur le développement, baisse significative du nombre de petits nés vivants à la plus forte dose, ont été observés uniquement chez les femelles présentant une forte toxicité maternelle (effets respiratoires sévères et baisse de croissance pondérale d’environ 20 %). Des malformations de la queue ont été rapportées chez 2 des 4 petits vivants de la portée fortement impactée par une mortalité néonatale (forte dose). Aucun effet significatif sur le développement n’a été observé à la plus faible dose testée de 40 mg.kg^-1.j^-1.
Une étude non publiée sur le développement fœtal (Argus Research Laboratories, 1997) a été réalisée sur des rats Sprague-Dawley femelles (25/lot) exposés par gavage entre le 6^e et 15^e jour de la gestation. Le phénol est administré 3 fois par jour pour une dose quotidienne totale de 0 – 60 - 120 - 360 mg.kg^-1.j^-1. Une diminution statistiquement significative du poids corporel des mères (8 %) ainsi que de la prise de poids (38 %) est rapportée pour la dose de 360 mg.kg^-1.j^-1. Une diminution statistiquement significative de la prise de poids (11 %) est également observée pour une exposition à la dose de 120 mg.kg^-1.j^-1. Chez les fœtus, une diminution statistiquement significative du poids corporel (5-7 %) est mesurée pour la dose de 360 mg.kg^-1.j^-1. A cette dose, une diminution statistiquement significative des sites d’ossification des métatarses est rapportée, mais cette observation n’a pas de signification biologique. Une ossification incomplète ou absente des côtes est également observée mais cette diminution n’est pas statistiquement significative. Enfin, la relation entre l’exposition au phénol et le nombre de portée présentant des anomalies n’est pas clairement établie (relation dose-effet non statistiquement significative). Un NOAEL de 60 mg.kg^-1.j^-1 pour la toxicité maternelle a été retenu en raison de la baisse de croissance pondérale chez des mères exposées à 120 mg.kg^-1.j^-1, et un NOAEL de 120 mg.kg^-1.j^-1 pour le développement sur la base de la baisse de poids des fœtus et retards d’ossification à 360 mg.kg^-1.j^-1 (LOAEL).
Sur cette même espèce et dans le but de confirmer les résultats de l’étude précédente, les auteurs ont exposées des femelles (20 par groupe) du 5^e au 20^e jour de gestation à des doses de 0 – 15 – 30 - 60 - 120 – 240  mg.kg^-1.j^-1- de phénoladministré par gavage (eau distillée) (Wang et al., 2020). Une forte toxicité liée au traitement a été observée à partir de 60 mg.kg^-1.j^-1- chez les femelles gestantes avec respectivement 4, 5 et 14 décès par ordre croissant aux trois plus fortes doses. Chez ces animaux, une perte du pelage dorsal et des convulsions ont été rapportés. Chez les femelles ayant mené leur gestation à terme, aucun effet significatif dose-dépendant n’a été observé sur la croissance pondérale, le poids des femelles ou le poids de l’utérus gravide. Une augmentation marginale du poids des femelles est rapportée à la dose de 30 mg.kg^-1.j^-1.Des pertes pré-implantatoires (6,2 %, p<0,05), post-implantatoires et résorptions fœtales (p<0,05) et une diminution du nombre de petits vivants par portée (p<0,05) ont été rapportées uniquement dans le lot exposé à la plus forte dose. Une baisse significative du poids des fœtus et du poids du placenta (p<0,01) est rapportée à partir de 30 mg.kg^-1.j^-1. Les examens externes et internes des fœtus n’ont pas mis en évidence d’effet significatif lié au traitement (malformations externes, viscérales et/ou squelettiques). Les auteurs ont retenu un NOAEL sur le développement de 15 mg.kg^-1.j^-1 sur la base des effets du traitement sur le poids des fœtus et du placenta à la dose de 60 mg.kg^-1.j^-1.