Une Valeur Toxicologique de Référence (VTR) est un indice qui est établi à partir de la relation entre une dose externe d'exposition à une substance et la survenue d'un effet néfaste. Les valeurs toxicologiques de référence proviennent de différents organismes.

PRINCIPALES ÉTUDES 
Cette section rapporte les études sur lesquelles s’appuient les Valeurs Toxicologiques de Référence (VTR).

Exposition par voie orale - Effets à seuil 

Murata et al., 1993

Espèce étudiée : souris B6C3F1.

Sexe et nombre d’animaux par lot : 50 animaux/sexe/lot.

Voie d’exposition : voie orale via l’alimentation.

Substance - forme chimique : 1-méthylnaphtalène (pureté > à 97 %).

Temps et fréquence d’exposition : exposition via l’alimentation pendant 81 semaines.

Doses d’exposition / formes chimiques : 0,075 ou 0,15 % soit en moyenne (sur 40 pesées) 42,6 et 81,5 g.kg^-1 (soit 75,1 et 143,7 mg.kg^-1.j^-1) pour les femelles et 40,6 et 79,5 g.kg^-1 (soit 71,6 et 140,2 mg.kg^-1.j^-1 ) pour les mâles.

Lot témoin : oui (50 mâles et 50 femelles).

Protocole : Les animaux ont été observés quotidiennement pendant les 16 premières semaines de l’étude, leur poids étant enregistré chaque semaine pendant toute la durée de l’étude. La prise de nourriture a régulièrement été contrôlée (tous les 3 jours). A la fin de l’étude (81 semaines), des prélèvements sanguins destinés à des analyses hématologiques (hématies, leucocytes, thrombocytes, réticulocytes, plaquettes, hémoglobine) et biochimiques (aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT), phosphatase alcaline, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyltranspeptidase, bilirubine, protéines totales, albumine, globulines, acide urique, créatinine, lipides, phospholipides,  cholestérol, triglycérides, sodium, potassium, chlore, fer) ont été réalisées sur tous les animaux avant qu’ils soient euthanasiés. Après un examen macroscopique, les organes principaux ont été pesés, seuls ceux présentant des anomalies ont fait l’objet d’une analyse histologique. Les animaux sacrifiés prématurément ou trouvés morts au cours de l’étude ont été soumis aux mêmes examens post-mortem.

Résultats / effets observés : Aucune mortalité liée au traitement n’a été rapportée. Une baisse transitoire sensible de la croissance pondérale a été observée après 10 semaines de traitement chez les mâles et les femelles exposés à la plus forte dose de 0,15 % de 1-méthylnaphtalène par comparaison au lot témoin, l’effet n’étant plus visible à partir des 72^e et 80^e semaines respectivement chez les mâles et les femelles. 

Les examens post-mortem ont permis d’observer une augmentation significative du poids (absolu et relatif) du cerveau chez les mâles exposés (deux doses) (p<0,05) par comparaison au lot témoin, de même qu’une diminution du poids (absolu et relatif) des glandes salivaires chez les femelles traitées (deux doses testées de 0,075 et 0,15 %), et du poids absolu du cœur aussi bien chez les mâles que chez les femelles (deux doses) toujours par comparaison au lot témoin. La cause de ces variations sans modifications histologiques associées n’a pas été identifiée par les auteurs.

Bien que l’incidence tumorale, tous types confondus, ne soit globalement pas différente entre les lots d’animaux témoins ou exposés, les auteurs ont enregistré chez les mâles traités aux deux doses d’1-méthylnaphtalène une augmentation significative (p<0,05) de l’incidence d’adénomes bronchio-alvéolaires (26 et 24 % aux deux doses respectives de 0,075 et 0,15 %), versus 4,1 % dans le lot témoin. Toutefois aucune relation dose-dépendante n’a pu être établie, de même qu’aucune différence significative de l’incidence de carcinomes broncho-alvéolaires entre les rats mâles traités et témoins. Après les poumons, le foie a représenté le second site le plus fréquent de développement de lésions tumorales chez les mâles, avec une incidence plus élevée mais non significative d’hépato-carcinomes dans le lot témoin (22,4 %) par rapport aux lots traités (de 12 et 6 % par dose croissante).

Les auteurs suggèrent la possibilité d’un faible potentiel cancérogène pour le poumon chez la souris mâle.

Enfin, concernant les lésions de type non néoplasique, seule une augmentation de l’incidence de protéinoses alvéolaires pulmonaires a été observée aux deux doses de 0,075 et 0,15 % aussi bien chez les mâles (46 % et 36 % (p<0,01), versus 8,2 % dans le lot témoin) que chez les femelles (46 % et 34,7 % (p<0,01), versus 10 % dans le lot témoin).

Dose critique : un LOAEL de 75,1 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles et un LOAEL de 71,6 mg.kg^-1.j^-1 sont établis pour les effets pulmonaires (protéinoses alvéolaires) non néoplasiques.

Qualité de l’étude : 2, étude de qualité satisfaisante mais présentant quelques incertitudes notamment lié au risque de co-exposition par inhalation en raison de la forte volatilité de la substance d’essai. Cette exposition non contrôlée pourrait expliquer l’incidence élevée de tumeur hépatique chez les mâles témoins, une incidence d’environ 10 % des protéinoses alvéolaires dans les lots témoins mâles et femelles, ainsi qu’une absence de relation dose-effet vis-à-vis de l’incidence des différents effets observés (néoplasiques et non néoplasiques).

Effets à seuil - Exposition chronique par voie orale : 

L'ATSDR propose un MRL de 0,07 mg.kg^-1.j^-1 pour une exposition chronique par voie orale (ATSDR, 2005 ; 2025)

Cette valeur a été établie en se basant sur une étude de toxicité à doses répétées chez des souris exposées au 1-méthylnaphtalène par voie alimentaire à des doses de 0, 75,1 et 143,7 mg.kg^-1.j^-1 pour les femelles et 0, 71,6 et 140,2 mg.kg^-1.j^-1 pour les mâles pendant 81 semaines (Murata et al., 1993). L’analyse histopathologique a révélé une augmentation de l’incidence de protéinoses alvéolaires dans tous les lots exposés. Une augmentation significative des adénomes pulmonaires a également été rapportée uniquement chez les mâles. L’effet critique retenu est l’augmentation de la survenue de protéinoses alvéolaires (ou maladie de Rosen[1]). Cet effet est décrit chez les mâles et les femelles. Les données de l’étude ne permettant pas le calcul d’une benchmark dose, le LOAEL de 71,6 mg.kg^-1.j^-1 a été retenu à partir des effets pulmonaires (protéinose alvéolaire) chez les femelles (à la plus faible dose testée). 

Facteurs d'incertitude : un facteur global de 1 000 a été appliqué : un facteur 10 pour l'utilisation d'un LOAEL, un facteur 10 pour l'extrapolation de l'animal à l'homme et un facteur 10 pour la variabilité humaine.

Calcul : 71,6 mg.kg^-1.j^-1 x 1/1 000 = 0,0716 mg.kg^-1.j^-1 (arrondi à 0,07 mg.kg^-1.j^-1)

Indice de confiance : cet organisme ne propose pas d’indice de confiance.