Effets neurologiques

Le système nerveux central est une cible cruciale de la toxicité du Mn chez les humains.

Lors d’expositions chroniques au Mn, ce sont des atteintes du SNC qui prédominent (manganisme). Les symptômes sont à la fois des troubles psychiatriques et des atteintes purement neurologiques. Les troubles psychiques précèdent habituellement les déficits moteurs (Calne, Chu et al. 1994). Le Mn agit sur les noyaux gris centraux au niveau du cerveau, principalement à l’origine d’une dégénérescence du segment médian du globus pallidus (Mergler, Huel et al. 1994). A un moindre degré, le noyau caudé et le putamen sont atteints (Pal et al., 1999; Aschner et al., 2005). La substance noire est rarement altérée ce qui permet de différencier le pseudoparkinson manganique de l’authentique maladie de Parkinson (Lu, Huceny et al. 1994).

Différents mécanismes interdépendants semblent participer à la genèse de ces lésions cérébrales tels qu’un dysfonctionnement mitochondrial (Zheng et al., 1998), la formation de radicaux libres (Taylor et al., 2006),  ou encore la diminution des taux de catécholamines, de sérotonine, de dopamine (Takeda 2003) ; (Mergler, Huel et al. 1994) ; (Archibald and Tyree 1987). Les travaux les plus récents montrent en effet qu’il s’accumule en particulier dans les neurones riches en dopamine où il peut moduler les transporteurs ou récepteurs à la dopamine, altérer le système GABAergique qui s’accompagne d’une accumulation extracellulaire de glutamate et donc d’une atteinte de la neurotransmission (Santé Canada, 2019).

Trois stades ont été décrits dans l’intoxication chronique au Mn : prodromal, intermédiaire et le manganisme.

Le plus souvent les premiers troubles concernent la sphère cognitive et des troubles émotionnels. Une asthénie, une anorexie, des troubles musculaires, une nervosité, une irritabilité, des accès de violence, une insomnie, une baisse de la libido, et une labilité des effets sont observés (Mergler, Huel et al. 1994).

La phase intermédiaire est marquée par des rires avec des cris inappropriés, des troubles de la parole, des mouvements désordonnés, des réflexes ostéo-tendineux des membres inférieurs vifs, un facies figé, des hallucinations visuelles, une hypersialorrhée et une confusion. Les patients ont conscience de leurs troubles.

A la phase d’état, les troubles sont proches de ceux de la maladie de Parkinson. Les plaintes les plus fréquentes sont des douleurs musculaires généralisées suivies par des difficultés à marcher et à parler.

Expositions professionnelles

Les signes explicites de manganisme ont été observés pour des expositions de 2 à 22 mg de Mn.m^-3 après environ 1 à 2 ans d’exposition. Dans certains cas, ces durées peuvent atteindre une dizaine d’années (Rodier 1955, Schuler, Oyanguren et al. 1957, Whitlock, Amuso et al. 1966, Tanaka and Lieben 1969, Cook, Fahn et al. 1974, Saric, Markicevic et al. 1977).

Typiquement, les signes cliniques ne surviennent qu’après quelques années d’exposition, mais chez certains individus, ils peuvent apparaître après 1 à 3 mois d’exposition (Rodier 1955). Peu de données sont disponibles au sujet de la réversibilité des effets. Ils paraissent en grande partie irréversibles dans les phases évoluées, mais une amélioration peut survenir lors de l’arrêt de l’exposition (Smyth, Ruhf et al. 1973).

Au cours des dernières années, les niveaux d’exposition ont diminué et les effets neurologiques sont moins marqués. Aussi, de nombreuses études épidémiologiques ont évalué les effets psychologiques et neurologiques d’une exposition à de faibles niveaux de Mn sur le lieu de travail (Roels, Lauwerys et al. 1987, Iregren 1990, Wennberg, Iregren et al. 1991, Roels, Ghyselen et al. 1992, Chia, Foo et al. 1993, Chia, Gan et al. 1995, Lucchini, Selis et al. 1995) ; (Roels, Ortega Eslava et al. 1999) ; (Beuter, Edwards et al. 1999, Crump and Rousseau 1999, Gibbs, Crump et al. 1999, Deschamps, Guillaumot et al. 2001, Bouchard, Mergler et al. 2003, Myers, teWaterNaude et al. 2003, Myers, Thompson et al. 2003, Bast-Pettersen, Ellingsen et al. 2004, Bouchard, Mergler et al. 2005, Blond and Netterstrom 2007, Blond, Netterstrom et al. 2007, Bouchard, Mergler et al. 2007a, Bouchard, Mergler et al. 2007b, Summers, Summers et al. 2011) ou via le milieu environnemental dans la zone à proximité de site industriels émettant du Mn (Mergler, Baldwin et al. 1999, Rodriguez-Agudelo, Riojas-Rodriguez et al. 2006, Lucchini, Albini et al. 2007, Standridge, Bhattacharya et al. 2008, Solis-Vivanco, Rodriguez-Agudelo et al. 2009, Riojas-Rodriguez, Solis-Vivanco et al. 2010, Hernandez-Bonilla, Schilmann et al. 2011, Kim, Bowler et al. 2011, Menezes-Filho, Novaes Cde et al. 2011).

Certaines de ces études ont montré une différence statistiquement significative entre les groupes exposés et non-exposés ou une association statistiquement significative entre niveaux d’exposition et effets neurologiques (Roels, Lauwerys et al. 1987, Iregren 1990, Wennberg, Iregren et al. 1991, Roels, Ghyselen et al. 1992, Chia, Foo et al. 1993, Mergler, Huel et al. 1994, Lucchini, Selis et al. 1995) ; (Lucchini, Apostoli et al. 1999, Bast-Pettersen, Ellingsen et al. 2004) et sont synthétisées dans le tableau ci-dessous alors que d’autres ne retrouvent pas d’association statistiquement significative (Gibbs, Crump et al. 1999, Deschamps, Guillaumot et al. 2001, Myers, teWaterNaude et al. 2003, Myers, Thompson et al. 2003, Young, Myers et al. 2005, Summers, Summers et al. 2011). Ces différents résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Synthèse des principales études présentant des résultats statistiquement significatifs aux tests neurologiques (d’après (Bailey, Goodman et al. 2009) et ATSDR, 2012)

Différentes études épidémiologiques ont étudié l’apparition de signes neurologiques précliniques précoces de la maladie. Une altération du temps de réaction, de la mémoire audio-verbale à court terme, de la coordination œil-main, ainsi que des tremblements des mains ont été observés chez des travailleurs exposés (Roels, Lauwerys et al. 1987, Iregren 1990, Roels, Ghyselen et al. 1992, Mergler, Huel et al. 1994). Ainsi, une étude transversale a été réalisée chez 92 ouvriers d’une usine de fabrication de piles sèches, exposés pendant une durée moyenne de 5,3 ans (5 jours par semaine, 8 heures par jour) à une concentration moyenne de 215 µg de Mn.m^-3 dans les poussières inhalables, et 948 µg de Mn.m^-3 dans les poussières totales, sous forme de dioxyde de Mn (Roels, Ghyselen et al. 1992). La population témoin appariée a été sélectionnée chez des travailleurs non-exposés. En comparaison avec le groupe de 92 témoins appariés, les travailleurs exposés ont présenté des performances moindres sur les tests neurocomportementaux, notamment au niveau du temps de réaction, de la coordination œil-main, et de la stabilité de la main.

Les signes précoces de toxicité au niveau du système nerveux seraient observés pour des expositions comprises entre 0,007 et 0,97 mg de Mn.m^-3, mesurés en Mn total ou en considérant la fraction particules inhalables pour des durées d’expositions de 5 à 15-20 ans (Roels, Lauwerys et al. 1987, Iregren 1990, Wennberg, Iregren et al. 1991, Roels, Ghyselen et al. 1992, Chia, Foo et al. 1993, Mergler, Huel et al. 1994, Chia, Gan et al. 1995, Lucchini, Selis et al. 1995).

Expositions environnementales

Plusieurs études ont également évalué l’effet d’une exposition environnementale au Mn.

Une étude a porté sur 168 femmes et 120 hommes issus de 8 communautés à proximité de sites d’extraction ou d’utilisation de Mn (Rodriguez-Agudelo, Riojas-Rodriguez et al. 2006). Si les résultats de 3 des 24 tests neurocomportementaux pratiqués se sont révélés statistiquement significatifs avec un OR de 1,99 (IC 95 %) [1,15 – 3,43] pour la coordination des mouvements et la performance de la main gauche, de 1,98 IC 95 % [0,99 – 3,95] pour le changement de position de la main gauche et de 2,08 IC 95 % [1,17 – 3,71] pour une réaction conflictuelle, un test de la régulation verbale de déplacement. Ces différents tests n’ont pas été jugés suffisants. Ces résultats ont été confirmés au cours d’une nouvelle série de tests pratiqués sur la même population (Solis-Vivanco, Rodriguez-Agudelo et al. 2009).

Dans la même région, une étude menée chez 79 enfants âgés de 7 à 11 ans exposés au Mn à des concentrations de 0,13 µg.m^-3 pendant au moins 5 ans a montré une association statistiquement négative entre l’exposition au Mn et des altérations des capacités verbales et des résultats obtenus par l’échelle d'intelligence de Wechsler révisée pour les enfants (Riojas-Rodriguez, Solis-Vivanco et al. 2010). Sur la même population d’enfants, seule une très légère altération des performances de vitesse motrice et de coordination a été constatée à l’issue d’une autre étude utilisant une nouvelle batterie de tests ; il n’y a pas de corrélation entre les niveaux de Mn dans le sang, les cheveux et les effets dans les tests moteurs (Hernandez-Bonilla, Schilmann et al. 2011). Des résultats similaires ont été retrouvés au cours d’une étude menée auprès de 83 enfants âgés de 6 à 12 ans résidants dans un rayon de 2 km d’une usine d’alliage de ferro-manganèse émettant des niveaux élevés de Mn depuis plus de 40 ans (Menezes-Filho, Novaes Cde et al. 2011). Les résultats des différents tests montrent que l’exposition à des niveaux de Mn dans l’air présente des effets défavorables sur la fonction de cognition aussi bien chez les adultes que chez les enfants et plus particulièrement dans le domaine verbal. Les niveaux de Mn sanguin et dans les cheveux mesurés dans cette population étaient respectivement de 8,2 µg.L^-1[2,7 -23,4] et 5,83 µg.g^-1 [0,1 – 86,68]. Une autre étude menée chez des enfants âgés de 7 à 11 ans de la région de Mexico a montré une association négative entre exposition au Mn et la capacité de mémorisation et d’apprentissage (Torres-Agustin, Rodriguez-Agudelo et al. 2013).

Enfin, une étude menée en Italie, dans la région de Brescia, chez des populations voisines de sites industriels utilisant des alliages fer-Mn a montré que des désordres de type parkinsonien étaient augmentés de manière statistiquement significative pour les niveaux d’exposition au Mn les plus élevés sans pour autant qu’une relation dose-effet soit établie (Lucchini, Albini et al. 2007). Sur le même site, une étude menée chez les adolescents a montré, à partir d’une batterie de tests, qu’une augmentation statistiquement significative des tremblements et une altération des fonctions olfactive et motrice sont associés aux niveaux de Mn sanguin (11,11 µg.L^-1) et dans les cheveux (0,17 ppm) )Lucchini, Guazzetti et al. 2012).

Si les études relatives aux expositions environnementales ont décelé des altérations des performances neurocomportementales aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte ou des désordres de type parkinsonien, les résultats ne sont le plus souvent pas suffisants pour conclure.

Des études ont montré que la co-exposition entre le plomb et le Mn doit être prise en compte spécialement chez les jeunes enfants du fait d’une synergie possible )Claus Henn, Schnaas et al. 2012)

Effets pulmonaires

L’exposition par inhalation de dioxyde ou de tétraoxyde de Mn peut également entraîner une réponse inflammatoire au niveau des poumons, avec de la toux, des bronchites, et parfois des pneumonies (ATSDR 2000). Des travailleurs exposés à une concentration moyenne de 0,97 mg.m^-3 de Mn (sous les formes dioxyde, tétraoxyde, sulfate, carbonate et nitrate) pendant une durée moyenne de 7,1 ans, ont présenté, par rapport à un groupe témoin, une fréquence plus importante de toux, de dyspnées pendant l’exercice, d’épisodes de bronchites aiguës et d’altération des paramètres ventilatoires (Capacité Vitale Forcée, VEMS (Volume Expiratoire Maximale Seconde), Débit Expiratoire de Pointe) (Roels, Lauwerys et al. 1987).

Il existe peu de données concernant la toxicité chronique du Mn, en particulier neurologique, chez l’homme après ingestion, probablement parce que l’organisme exerce un fort contrôle homéostatique sur la quantité de Mn absorbée suite à une exposition par voie orale. Ce contrôle protège ainsi l’organisme des effets toxiques du Mn (ATSDR 2000).

Six familles japonaises (environ 25 personnes) exposées à de fortes concentrations de Mn dans l’eau potable (14 mg.L^-1) ont présenté des symptômes de type manganisme (Kawamura, Ikuta et al. 1941). Les symptômes observés étaient une rigidité musculaire, des tremblements, une perturbation mentale, et deux personnes sont décédées. Cependant certains aspects de cette étude suggèrent que le Mn n’est pas le seul responsable de ces effets. En effet, le syndrome s’est développé rapidement (2 à 3 semaines), l’évolution a été rapide (dans un cas, il s’est passé 3 jours entre les premiers symptômes et la mort), et les symptômes ont disparu avant que la concentration de Mn dans l’eau ne soit significativement diminuée.

Plusieurs études ont cherché à mettre en évidence les effets d’une consommation chronique d’eau présentant des niveaux élevés de Mn : 1,8 – 2,3 mg.L^-1 (Kondakis, Makris et al. 1989) et  0,3 mg.L^-1 (Vieregge, Heinzow et al. 1995) mais les résultats de ces études sont difficilement interprétables notamment en raison des tests utilisés qui sont plus spécifiques du diagnostic de la maladie de Parkinson.

Des difficultés d’apprentissage chez des enfants de 11 à 13 ans ont été associées à une ingestion excessive de Mn (He, Liu et al. 1994, Zhang, Liu et al. 1995). Cependant, une telle association n’est pas suffisante pour établir une relation de cause à effet puisque de nombreux autres composés, dont le plomb, ont pu être impliqués (Pihl and Parkes 1977).

Une étude transversale a investigué la fonction intellectuelle chez 142 enfants âgés de 10 ans au Bangladesh ayant consommé de l’eau présentant une concentration de 793 µg.L^-1 de Mn et de 3 µg.L^-1 d’arsenic (Wasserman, Liu et al. 2006). Après ajustement des résultats, les enfants qui ont été exposés au Mn au niveau le plus élevé (en moyenne 0,07 mg Mn.kg^-1.j^-1) ont présenté une diminution significative de l’ensemble des performances aux tests du quotient intellectuel (QI) et aux tests verbaux. Des résultats similaires ont été retrouvés dans une autre étude menée dans la même région sur 151 enfants âgés de 8 à 11 ans (Wasserman, Liu et al. 2011). Après ajustement pour les facteurs sociodémographiques, une association négative statistiquement significative entre les concentrations en Mn dans le sang et le travail de mémoire et le raisonnement perceptif est mesurée par les tests d’intelligence chez les enfants a été mise en évidence. D’autres contaminants (arsenic) ayant pu interférer sur ces résultats ne sont pas exclus.

Différentes études ont signalé qu’une augmentation des concentrations sanguines et cérébrales en Mn chez des individus cirrhotiques, ou souffrant de pathologies chroniques du foie, pourrait être une cause de l’encéphalopathie et des symptômes neurologiques rencontrés (Devenyi, Barron et al. 1994, Hauser, Zesiewicz et al. 1994, Spahr, Butterworth et al. 1996, Pomier Layrargues, Rose et al. 1999).

Nous ne disposons pas de données.

Des singes rhésus exposés par inhalation de 0 à 30 mg.m^-3 de poussières de Mn, 6 h/j, 5 j/sem pendant deux ans (Bird, Anton et al. 1984), ont présenté une diminution significative des concentrations en dopamine dans diverses régions du cerveau (noyau caudé et globus pallidus).

Plus récemment, de jeunes singes (4 à 6 par dose) ont été exposés à des aérosols de 0 – 0,06 – 0,3 ou 1,5 mg Mn.m^-3 de sulfure de Mn 6 h.j^-1, 5 j/sem. pendant 65 jours (Dorman et al., 2005). Seuls les animaux exposés à la plus forte concentration ont présenté une bronchiolite subaiguë, visible après les 15 premiers jours d’exposition et caractérisée par une infiltration de cellules inflammatoires (neutrophiles, lymphocytes) dans le tissu conjonctif péribronchiolaire, évoluant progressivement vers un plus grand nombre de bronchiolites au cours de l’exposition, pour régresser rapidement après l’arrêt de l’exposition et n’être plus visible 45 jours après les 13 semaines d’exposition. Les auteurs n’ont observé aucun signe clinique de toxicité lié à l’exposition des aérosols de sulfure de Mn.

Les tests neurocomportementaux chez la souris ont détecté des signes tels qu’uneaugmentation de l’activité en liberté et une diminution du délai de récupération des petits, pour des niveaux élevés d’exposition au Mn 60-70 mg Mn.m^-3 (Lown, Morganti et al. 1984, Morganti, Lown et al. 1985).

Plusieurs études ont mis en évidence une association entre une diminution du nombre de cellules neuronales dans le globus pallidus et les altérations neurocomportementales (augmentation de l’activité locomotrice) chez les rats pour une exposition pendant 13 semaines à un mélange de sulfate et phosphate de Mn (1,05 mg Mn.m^-3) ou de sulfate de Mn seul pour des concentration allant jusqu’à 1,1 mg Mn.m^-3 (Normandin, Carrier et al. 2002, Salehi, Krewski et al. 2003, Salehi, Normandin et al. 2006, Tapin, Kennedy et al. 2006). D’autres études de 13 semaines chez le rat ont mis en évidence une augmentation des concentrations de Mn au niveau du cerveau et une augmentation des activités locomotrices pour des expositions supérieures à 3,75 mg Mn. m^-3 sous forme de Mn métallique (St-Pierre, Normandin et al. 2001) et une augmentation des concentrations de Mn dans le cerveau sans augmentation des concentrations de la protéine acide de la fibre gliale (GFAP) au niveau du bulbe olfactif, du cervelet ou du striatum pour des expositions à 0,5 mg Mn.m^-3 de sulfate de Mn ou à 0,1 mg Mn.m^-3 de phosphate de Mn (Dorman, McManus et al. 2004b). Cette protéine est un marqueur des altérations des astrocytes.

Dans une étude du National Toxicological Program (NTP 1993), des rats et des souris ont été exposés par voie orale à du sulfate de Mn pendant 2 ans. Il a été observé une hyperplasie, une érosion et une inflammation du pré-estomac chez les souris mâles (à 585 mg.kg^-1.j^-1) et femelles (à 731 mg.kg^-1.j^-1). De plus, à la fin de la période d’exposition, les rats mâles exposés jusqu’à 200 mg.kg^-1.j^-1 ont présenté un poids moyen 10 % inférieur à celui des témoins.

Des souris exposées par la nourriture à 284 mg de Mn.kg^-1.j^-1 pendant 100 jours (Komura and Sakamoto 1994) ont présenté une diminution du nombre de globules rouges (pour une exposition au dichlorure et à l’acétate de Mn), de globules blancs (pour une exposition au dichlorure, à l’acétate et au dioxyde de Mn), et de l’hématocrite (carbonate de Mn).

Peu d’études chez l’animal montrent des effets similaires à ceux observés chez l’homme après ingestion (ATSDR 2012). Des singes exposés à 25 mg de Mn.kg^-1.j^-1 (sous forme de dichlorure) pendant 18 mois ont développé une faiblesse musculaire et une rigidité des membres inférieurs (Gupta, Murthy et al. 1980). Des concentrations plus élevées de Mn au niveau du cerveau (globus pallidus en particulier) ont été observées chez des rats ayant une cirrhose du foie, une insuffisance hépatique aiguë ou un shunt porto-cave, en comparaison du groupe témoin (Rose, Butterworth et al. 1999).

La majorité des études récentes menées chez l’animal ont montré des altérations chimiques au niveau du cerveau comprenant les concentrations en neurotransmetteurs ou des altérations de l’activité motrice (hypo- ou hyperactivité). Ces effets sont observés pour des expositions par voie orale comprises entre 1 et 2 000 mgMn.kg^-1.j^-1 (sous forme de chlorure de Mn, d’acétate de Mn ou de tétraoxyde de Mn) (Bonilla 1978, Gray and Laskey 1980, Gianutsos and Murray 1982, Chandra 1983, Bonilla and Prasad 1984, Lai, Leung et al. 1984, Nachtman, Tubben et al. 1986, Eriksson, Lenngren et al. 1987, Komura and Sakamoto 1991, Subhash and Padmashree 1991, Komura and Sakamoto 1992).

Les études les plus récentes ont poursuivi les investigations pour des expositions sub-chroniques par voie orale (Ranasinghe, Liu et al. 2000, Calabresi, Ammassari-Teule et al. 2001, Morello, Zatta et al. 2007). Peu d’études ont identifié des neuropathies à la suite d’une exposition au Mn (Spadoni, Stefani et al. 2000, Liu, Sullivan et al. 2006, Avila, Gubert et al. 2008). Des changements neurocomportementaux ont été mesurés : peur, activité locomotrice, performance cognitive (Calabresi, Ammassari-Teule et al. 2001, Shukakidze, Lazriev et al. 2003, Vezer, Papp et al. 2005, Vezer, Kurunczi et al. 2007). Dans certaines de ces études, des anomalies électrophysiologiques cérébraux sont associées aux changements de comportement (Calabresi, Ammassari-Teule et al. 2001, Vezer, Papp et al. 2005, Vezer, Kurunczi et al. 2007).

Nous ne disposons pas de données.

Gerber, Léonard et al. 2002 considèrent que les rares données épidémiologiques disponibles ne permettent pas de conclure à un potentiel cancérigène du Mn seul chez l’homme compte tenu des co-expositions ce qui soutient les conclusions, plus anciennes, de l’Union Européenne, de l’IARC et de l’US EPA.

Aucune étude n’a identifié les effets cancérogènes d’une exposition par inhalation.

Des rats F344/N et des souris B6C3F1 ont été exposés pendant 2 ans au sulfate de Mn (97 % de pureté) introduit dans la nourriture (NTP 1993). Les rats mâles et femelles (70 par lot) ont reçu des doses de 0, 1 500, 5 000 ou 15 000 ppm de sulfate de Mn ce qui correspond à des doses quotidiennes de 60, 200 ou 615 mg.kg^-1 p.c. pour les mâles et des doses de 70, 230 ou 715 mg.kg^-1 p.c. pour les femelles. Chez les rats, il n’y a pas d’augmentation des tumeurs. Les souris mâles et femelles (70 par lot) ont reçu des doses de 0, 1 500, 5 000 ou 15 000 ppm de sulfate de Mn ce qui correspond à des doses quotidiennes de 160, 540 ou 1 800 mg.kg^-1 p.c. pour les mâles et des doses de 200, 700 ou 2 250 mg.kg^-1 p.c. pour les femelles. Une dilatation folliculaire de la thyroïde et une hyperplasie, toutes deux significatives, sont rapportées chez les souris mâles et femelles exposées à la dose de 15 000 ppm par rapport au témoin. Un adénome des cellules folliculaires est observé chez un rat mâle exposé à la dose de 15 000 ppm après 15 mois d’exposition et chez 3 rats mâles exposés à la dose de 15 000 ppm après deux ans d’exposition. Cette observation n’est pas retrouvée aux doses inférieures. Les mêmes adénomes sont également retrouvés chez 2 femelles témoins, chez une femelle exposée à 1 500 ppm et chez 5 femelles exposées à 15 000 ppm pendant les 2 ans. Une augmentation statistiquement significative des hyperplasies du pré-estomac est aussi mesurée chez les mâles exposés à la dose de 15 000 ppm et chez les femelles exposées (quelle que soit la dose). Ces hyperplasies sont associées à des ulcères et à une inflammation chez certains animaux, particulièrement les mâles.

Il n’y a pas de données.

A notre connaissance, il n’existe pas de données disponibles.

Aucune translocation héréditaire n’a été détectée chez des souris exposées au sulfate de Mn par voie alimentaire pendant 7 semaines. De même, aucune mutation létale dominante chez des rats exposés par gavage pendant 1 à 5 jours n’a été mise en évidence (Newell et al., 1974 cités dans NTP, 1993).

Une augmentation du nombre d’anomalies de la tête des spermatozoïdes et une fréquence accrue d’aberrations chromosomiques et de micronoyaux dans les cellules de la moelle osseuse ont été rapportées chez des souris exposées par voie orale à du sulfate de Mn (de 33 à 132 mg Mn.kg^-1.j^-1) ou du permanganate de potassium (de 23 à 132 mg Mn.kg^-1.j^-1 pendant 3 semaines (Joardar et Sharma, 1990).

Aucune altération chromosomique importante n’a été relevée dans la moelle osseuse ou les spermatogonies de rats mâles exposés à 0,014 mg Mn.kg^-1.j^-1 (sous forme de chlorure de Mn) pendant 180 jours (Dikshith et Chandra, 1978) (Santé Canada, 2016).

Des travailleurs exposés de 1 à 19 ans à des poussières de Mn à des concentrations n’entraînant pas de manganisme (0,97 mg.m^-3) ont présenté une altération de la fertilité, mesurée en terme de diminution du nombre d’enfants par couples mariés (Lauwerys, Roels et al. 1985).

Une étude portant sur 314 hommes exposés professionnellement pendant une durée allant jusqu’à 35 ans à une concentration moyenne de 0,145 mg.m^-3 de dioxyde de Mn (Jiang, Lu et al. 1996) n’a mis en évidence ni impuissance ni manque de désir sexuel dans le groupe exposé.

Une augmentation du temps de liquéfaction du sperme, une diminution du nombre et de la viabilité des spermatozoïdes ont été observées chez trois groupes de travailleurs exposés au moins un an à des concentrations de Mn de 0,14 à 5,5 mg.m^-3 sous forme de dioxyde de Mn (Wu, Zhang et al. 1996).

Une étude menée en Chine chez des hommes, âgés de 20 à 59 ans, en bonne santé et non exposés professionnellement aux métaux montre une augmentation du risque de tératospermie pour des concentrations sériques en Mn supérieures à 19,40 µg.L^-1 avec un odds ratio ajusté de 2,27 [1,18-4,37] (Li, Wu et al. 2012).

Il n’existe pas d’études.

L’exposition de lapins par instillation intra-trachéale à une dose unique de 158 mg.kg^-1 de Mn (sous forme de dioxyde de Mn) a entraîné des effets dégénératifs sévères au niveau des tubes séminifères et une stérilité (Chandra, Ara et al. 1973, Seth, Nagar et al. 1973). Ces effets se sont développés dans les 4 à 8 mois après l’exposition.

Aucun effet n’est retrouvé chez les femelles suivant une exposition par inhalation de Mn sous forme de dioxyde de Mn (Lown, Morganti et al. 1984) ou d’aérososl de sulfate de Mn aux concentrations de 0 – 0,05 – 0,5 – 1 mg Mn.m^-3 (Dorman, McElveen et al. 2005a).

Le Mn altère la formation de sperme et les performances de reproduction chez les mâles pour des expositions sub-chroniques (Joardar and Sharma 1990, Elbetieha, Bataineh et al. 2001, Ponnapakkam, Bailey et al. 2003, Ponnapakkam, Sam et al. 2003). Une exposition de 23 à 198 mg.kg^-1.j^-1 pendant 21 jours à du sulfate de Mn chez la souris induit des anomalies de la tête des spermatozoïdes et le pourcentage de spermatozoïdes anormaux est significativement augmenté chez tous les individus exposés (Joardar and Sharma 1990). Une augmentation de l’incidence de la dégénérescence des testicules chez les rats mâles exposés à des doses supérieures ou égales à 137,2 mg Mn. kg^-1.j^-1 sous forme d’acétate de Mn. Cet effet n’est pas retrouvé aux doses plus basses (Ponnapakkam, Sam et al. 2003).

Des rats Long-Evans ont été exposés pendant la gestation et après le sevrage à 0, 350, 1 050 et 3 500 mg de Mn.kg^-1.j^-1 (sous forme de tétraoxyde de Mn) en combinaison avec un régime pauvre ou équilibré en fer (respectivement 20 mg.kg^-1.j^-1 et 200 mg.kg^-1.j^-1) (Laskey, Rehnberg et al. 1982). Les jeunes ont été accouplés à J100 post-partum et la fécondité a été évaluée. Il a été observé une diminution du poids des testicules chez les jeunes rats mâles âgés de 40 et 100 jours (uniquement dans le groupe avec un faible apport en fer), ainsi qu’une diminution de la concentration sérique de testostérone. Les tentatives d’accouplements des rats à 100 jours ont été associées à une diminution du nombre de gestations à la plus forte dose.

Dans 2 autres études, l’exposition de rats par voie orale à des doses allant de 22 (par gavage) à 620 mg (dans l’eau de boisson) de Mn.kg^-1.j^-1 (sous forme de chlorure de Mn) n’a pas entraîné d’effets toxiques au niveau de la reproduction (Grant, Blazak et al. 1997, Pappas, Zhang et al. 1997).

Une altération de la fertilité des souris femelles est observée lors d’une exposition par voie orale au chlorure de Mn dans l’eau de boisson à la dose de 277 mg Mn.kg^-1.j^-1 au cours des 12 semaines qui précèdent l’accouplement avec des mâles non exposés (Elbetieha, Bataineh et al. 2001).

Il n’existe pas d’études.

Il n’existe pas d’études.

Un effet potentiel du Mn a été suggéré du fait d’un fort taux de mortalité chez les enfants de moins d’un an dans une communauté au Bangladesh chez laquelle des niveaux élevés de Mn ont été mesurés dans les eaux de boisson (quantité ingérée estimée à 0,26 mg Mn.kg^-1.j^-1), mais ces effets ne peuvent pas être imputés aux seules expositions au Mn (Hafeman, Factor-Litvak et al. 2007). Une situation similaire a été rapportée en Caroline du Nord, pour laquelle il n’est pas possible de proposer de relation dose-effet (Spangler and Spangler 2009).

Une diminution du poids a été mesurée chez des jeunes dont les mères ont été exposées à 61 mg.m^-3 sous forme de dioxyde de Mn 7 h.j^-1, 5 j par semaine, au cours des 16 semaines précédant la conception (Lown, Morganti et al. 1984).

Des souris mâles ont été exposées à partir du quinzième jour postnatal à 1 050 mg de Mn.kg^-1.j^-1 par la nourriture, sous forme de tétraoxyde de Mn, et sacrifiées au 53^e, 73^e et 90^e jour (Gray and Laskey 1980). Une diminution de la croissance de la glande préputiale, de la vésicule séminale et des testicules a été observée.

Une augmentation des pertes post-implantatoires, un retard de développement du squelette et des organes internes (non clairement précisés), ainsi que des malformations externes comme un pied-bot, ont été observés chez des rats exposés à du chlorure de Mn par gavage pendant la gestation, à la concentration de 33 mg.kg^-1.j^-1 (Szakmary, Ungvary et al. 1995).

Des expositions au chlorure de Mn au cours de la gestation induisent des effets sur la différenciation de l’hippocampe chez les jeunes du fait d’une action directe du Mn au niveau cérébral plus que par une légère modification des hormones thyroïdiennes (Ohishi, Wang et al. 2012).

Plusieurs études ont évalué les effets d’une exposition post-natale au Mn ou chez les jeunes sur le développement neurologique. Les altérations des systèmes dopaminergiques, noradrénergiques, sérotoninergiques observées concernent des modifications biochimiques dans le cerveau, une augmentation des monoamines oxydases et une diminution des niveaux de fer (Chandra and Shukla 1978, Deskin, Bursian et al. 1981, Kristensson, Eriksson et al. 1986, Dorman, Struve et al. 2000, Tran, Chowanadisai et al. 2002, Tran, Chowanadisai et al. 2002, Reichel, Wacan et al. 2006, Anderson, Cooney et al. 2007, Anderson, Fordahl et al. 2009, Moreno, Yeomans et al. 2009, Kern, Stanwood et al. 2010, Kern and Smith 2011);Tran et al., 2006).

Une étude a évalué les effets du Mn sur le neurodéveloppement au moyen d’une batterie de tests neurologiques réalisés chez des rats mâles (Sprague Dawley) âgés de 23 jours (espace ouvert, labyrinthe en croix surélevé) ou de 33 à 46 jours (labyrinthe radial à huit branches) (Kern et al., 2010). Les rats ont été exposés à des doses de 25 ou 50 mg Mn.kg^-1.j^-1 sous forme de chlorure de Mn administrées par voie orale à l’aide d’une micropipette, pendant 21 jours après leur naissance. Chez les rats de 23 jours, seules des différences significatives aux tests d’espace ouvert (baisse de 20 % de l’activité locomotrice et une désinhibition des comportements) ont été rapportées uniquement dans le lot exposé à la plus forte dose. En revanche, des déficits d’apprentissage et de mémorisation, mesurés à l’aide d’un labyrinthe radial à huit branches, ont été décrits chez les mâles exposés à 25 et 50 mg Mn.kg^-1.j^-1 et testés de 33 à 46 jours après leur naissance. Les auteurs ont également observé une baisse significative des récepteurs dopaminergiques de type D1 aux 2 doses de 25 et 50 mg. kg^-1.j^-1 (soit respectivement 71 ± 7 % (p<0,05) et 54 ± 9 % (p<0,01 versus 100 ± 5 % dans le lot témoin) dans le striatum, ainsi que des récepteurs de type D2 et transporteurs de la dopamine (DAT) chez les animaux exposés à la plus forte dose (p<0,01) dans le cortex préfrontal et le noyau accumbens). Un LOAEL de 25 mg.kg^-1.j^-1 a été retenu pour cette étude.

Dans les mêmes conditions expérimentales que l’étude précédente (exposition de 25 et 50 mg Mn.kg^-1.j^-1 entre les 1^er et 21^e jours après la naissance), l’équipe de Kern n’a pas mis en évidence d’effets sur les résultats aux tests neurocomportementaux (espace ouvert) chez les rats adultes (107 jours) et exposés au Mn en début de vie (Kern et Smith, 2011). En revanche, l’analyse des récepteurs dopaminergiques dans le cortex préfrontal, le striatum, et le noyau accumbens ont permis d’observer une augmentation significative des récepteurs D1 dans le noyau accumbens chez les adultes (107 jours) du lot exposé à 25 mg.kg^-1.j^-1 (LOAEL), de même que celle des récepteurs D2 (à environ 800 % de la valeur des témoins) aussi bien après sevrage (24^e jour) que chez l’adulte (107^e jour) dans le cortex préfrontal des animaux ayant reçu la dose la plus forte. Aucun changement du nombre de DAT n’a été observé chez les adultes témoins ou traités avant sevrage au Mn. Les auteurs indiquent qu’il est intéressant de noter que les concentrations de Mn relevées dans le sang et le cerveau chez l’adulte n’étaient pas statistiquement différentes de celles des témoins (malgré l’augmentation observée au 24^e jour) (Kern et Smith, 2011), ce qui laisse à penser qu’une exposition au Mn en début de vie entraînerait des effets sur le système dopaminergique, qui persisteraient même après que les concentrations de Mn soient revenues à ce qu’elles étaient avant l’exposition (Santé Canada, 2016).

Les mêmes auteurs ont montré que la fonction sensori-motrice fine testée chez des rats (Long-Evans) mâles adultes exposés pendant la vie entière (1 an dès la naissance) était plus largement déficitaire (test de l’escalier, capacité à saisir et manger les granules) que chez les animaux exposés pendant une courte période de 21 jours après leur naissance aux 2 doses testées de 25 ou 50 mg Mn.kg^-1.j^-1(Beaudin et al., 2013). Toujours avec le même protocole, ces auteurs ont montré une altération des taux de dopamine et de norépinéphrine dans le striatum et le cortex préfrontal (Beaudin et al. 2015) et une altération dose-dépendante de l’attention ciblée et de l’attention sélective ainsi que des troubles dans la régulation de l’éveil ont été rapportés (Beaudin et al. 2017).

Une gliose[1] est observée chez des jeunes exposés au Mn via leurs mères traitées avant, pendant la gestation et au cours du mois suivant la parturition aux doses de 0 – 4,4 – 20 mg Mn.kg^-1.j^-1 (Lazrishvili, Shukakidze et al. 2009).